Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) занимают лидирующие позиции в структуре заболеваний шейки матки и амбулаторной гинекологии в целом [1]. При этом в 1–12% случаев имеется неблагоприятный исход неопластической трансформации шейки матки, наиболее выраженный и растущий среди пациенток молодого репродуктивного возраста [2].
Известна роль папилломавирусной инфекции в онкотрансформации при CIN [3, 4]. Однако наряду с папилломавирусной инфекцией наличие гетерогенности молекулярно-биологических предикторов CIN позволяет рассматривать цервикальный предраковый процесс как мультифакторное заболевание и диктует необходимость оптимизации лечебных мероприятий [5]. По данным отечественных и зарубежных исследователей в 83% случаев патология шейки матки сопровождается развитием дисбиоза влагалища и иммунными дисфункциями [6–8]. Персистирующая папилломавирусная инфекция приводит к изменению молекулярно-биологических параметров во влагалище и в шейке матки, поскольку экспрессирующийся высокоонкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) онкобелок Е7, считающийся общепризнанным специфическим опухолевым маркером в тканях шейки матки, вызывает иммуносупрессию на местном уровне при переходе вируса в стадию интегративной инфекции [9].
При этом возникающие на фоне деструкции дисбиотические нарушения состава микрофлоры и иммунные дисфункции в виде повышения количества провоспалительных цитокинов поддерживают патологические процессы и создают реальную угрозу рецидивированию патологического процесса в шейке матки, а также более длительному процессу заживления [10]. Проведенный на Европейских территориях мета-анализ свидетельствует о четкой корреляции между персистенцией ВПЧ и бактериальным вагинозом (анаэробным дисбиозом), что подтверждается данными отечественных исследователей [11, 12].
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме медикаментозного сопровождения при комплексном лечении CIN, частота рецидивирования предраковых заболеваний шейки матки остается достаточно высокой и составляет по данным разных авторов от 15 до 35%, процесс заживления составляет от 20 до 30 дней [13, 14], поэтому актуален поиск дополнительных экономичных методов терапии на консервативном этапе для снижения частоты рецидивирования процесса и улучшения репаративных процессов. В настоящее время существует много клинически значимых антибактериальных препаратов; однако развитие устойчивости к ним у бактерий снизило их реальную эффективность [15].
Уникальность инновационного отечественного комбинированного препарата эльжина, в состав которого входят такие компоненты, как орнидазол (500 мг), воздействующий как на анаэробную, так и аэробную микрофлору, эконазол (100 мг) – противогрибковый компонент, действующий на синтез эргостерола гриба, и преднизолон (3 мг), купирующий клинические симптомы, создала предпосылки его применения в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных CIN.
Цель исследования: изучение клинической эффективности препарата эльжина на консервативном этапе при ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазиях.
Материал и методы исследования
Проведено обследование и лечение 80 пациенток с гистологически подтвержденными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Всем пациенткам выполнен необходимый диагностический стандарт: сбор анамнеза, цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, кольпоскопия, гистологическое исследование биоптатов шейки матки, ПЦР на вирус простого герпеса (ВПГ), ПЦР на вирус папилломы человека (ВПЧ), ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени (ПЦР-РВ) вагинального содержимого с использованием реагентов фемофлор-16 (ООО НПО ДНК-Технология) перед и после назначения терапии. Оценка микробиоценоза проводилась согласно технологии по применению теста фемофлор: нормоценоз (абсолютный нормоценоз) – вариант биоценоза, при котором доля нормофлоры в его составе была более 90%, количество Ureaplasma spp., Mycoplasma spp., Candida spp. менее 104 гэ/мл.; условный нормоценоз – вариант биоценоза, при котором доля нормофлоры в его составе была более 90%, количество Ureaplasma spp., Mycoplasma spp., Candida spp. более 104 гэ/мл.; умеренный (аэробный или анаэробный) дисбиоз – вариант биоценоза, при котором доля лактобактерий в его составе определялась в пределах 20–80% и была увеличена доля аэробов или анаэробов; выраженный (аэробный, анаэробный или смешанный) дисбиоз –вариант биоценоза, в составе которого доля аэробов или анаэробов составляла более 20%, а доля лактобактерий снижалась менее 20% [16, 17].
В соответствии с результатами гистологического исследования и тестирования на ВПЧ все обследованные пациентки были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли 40 пациенток с ВПЧ-позитивным LSIL, 2-ю группу составили 40 пациенток с гистологически подтвержденным диагнозом HSIL, все пациентки данной группы были ВПЧ-позитивными. Группу контроля составили 20 женщин с визуально неизмененной шейкой матки и отсутствием ВПЧ по данным ПЦР-РВ, обратившиеся в женскую консультацию для профилактического обследования. Включенные в исследование пациентки основных и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, паритету. Средний возраст всех обследованных женщин составил 32±3,2 года.
После обследования пациентки разделены на 2 группы. В 1А группу вошли 11 пациенток с LSIL и 16 женщин с HSIL с умеренным и выраженным дисбиозом, во 2А – 11 пациенток с LSIL и 16 женщин с HSIL с умеренным и выраженным дисбиозом. Распределение пациенток по группам (1А и 2А) проводилось рандомизированно – методом случайной выборки.
В первой группе перед проведением деструктивного и оперативного лечения во влагалище назначался комбинированный препарат эльжина в вагинальных таблетках по 1 таб. 2 раза в сутки № 6 (схема 1). Выбор препарата был основан на его характеристиках, включающих антибактериальное, антисептическое, фунгицидное действие.
Во второй группе перед проведением деструктивного и оперативного лечения во влагалище назначался комбинированный препарат тержинан в вагинальных таблетках по 1 суппозиторию 2 раза в сутки № 6 (схема 2). Использовался метод параллельных групп.
На протяжении всего исследования не разрешался прием других антибактериальных и противовирусных препаратов.
Эффективность использования препарата эльжина до деструктивных методов лечения ВПЧ-ассоциированных CIN оценивалась по следующим критериям: молекулярно-биологическое исследование содержимого влагалища, сроки заживления, частота рецидивов.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 20.0. В качестве меры центральной тенденции количественных признаков была выбрана медиана, а в качестве интервальной оценки – 25-й и 75-й квартили, так как исследуемые выборки не подчинялись закону нормального распределения. Достоверность различий проверяли с помощью двустороннего критерия Фишера (при сравнении данных по частоте выявления) и критерия Манна–Уитни (для сравнения средних значений) при уровне значимости (α)0,05.
Результаты и обсуждение
По возрасту пациентки были идентичны. При анализе структуры микробиоценоза влагалища были выявлены существенные различия между группами обследованных женщин в зависимости от состояния эпителия шейки матки и инфицированности ВПЧ.
В группе клинически здоровых женщин в 90% случаев состояние вагинальной микробиоты по данным ПЦР-РВ соответствовало критериям нормоценоза; у большинства пациенток был выявлен абсолютный нормоценоз, у каждой 3-й – условный нормоценоз, обусловленный присутствием Ureaplasma spp. и Candida spp. в количестве более 104 гэ/мл. Дисбиоз по данным ПЦР-РВ был определен только у двух женщин.
Структура микробиоценоза влагалища у пациенток 1-й группы (LSIL, ВПЧ+) значимо отличалась от показателей группы контроля, нормоценоз выявляли статистически значимо реже, чем в контрольной группе. У каждой четвертой пациентки состояние микробиоценоза соответствовало критериям дисбиоза.
У пациенток 2-й группы (HSIL) нормоценоз выявили только у каждой четвертой женщины. У большинства женщин с HSIL состояние вагинальной микробиоты соответствовало критериям дисбиоза, в том числе выраженный дисбиоз выявили более чем у половины обследованных. Частота выявления дисбиоза у пациенток 2-й группы была статистически значимо выше, чем у женщин 1-й группы и группы контроля, что может свидетельствовать в пользу теории о роли вирусно-бактериальных ассоциаций в прогрессировании диспластического процесса в шейке матки [18].
В структуре выраженных дисбиозов у пациенток 1-й и 2-й групп преобладал анаэробный дисбиоз – у 52,9 и 75,0% женщин соответственно, аэробный дисбиоз выявляли значительно реже – 11,7 и 13,3% женщин соответственно. У 35,3 и 11,7% пациенток диагностировали смешанный аэробно-анаэробный дисбиоз. Таким образом, полученные данные согласуются с результатами исследований, свидетельствующими о наличии корреляции между CIN и бактериальным вагинозом [5]. После обследования пациенткам, имеющим умеренный и выраженный дисбиоз, назначалась местная антибактериальная терапия (схема 1 и схема 2). После проведенной местной антибактериальной терапии зарегистрирована нормализация микрофлоры. Однако выявлено, что применение схемы 1 привело к значительно лучшим результатам у пациенток 2-й группы.
Для деструктивного лечения пациенток с LSIL использовалась аргоноплазменная аблация шейки матки (АПАШМ), для лечения HSIL – петлевая эксцизия шейки матки. Процедуры выполнялись аппаратом «ФОТЕК ЕА140».
После деструкции все пациентки получали рекомендации по гигиене послеоперационного периода, им была назначена следующая явка через 5 дней. При контрольном осмотре у всех пациенток диагностировали сформировавшийся струп без кровоточивости, фибринозных или гнойных налетов.
Завершающий визит был рекомендован через 60 дней, когда проводили расширенную кольпоскопию с целью оценки эффективности проведенного лечения и реабилитации. Оригинальный сквамозный эпителий был выявлен у 66,6±0,4% пациенток 1-й группы через неделю, во 2-й группе данные показатели составили 55,5±0,8% (р<0,05). Нормальная зона трансформации на уровне внутреннего зева обнаружена в 26,6±0,3% случаев у пациенток 1-й группы через неделю, у 22,5±0,7% пациенток во 2-й группе. При контрольном обследовании через 1 месяц установлено полное выздоровление у всех пациенток.
Рецидивирования процесса в течение 6 месяцев после лечения в обеих группах не было.
Выводы
- ВПЧ-ассоциированные цервикальные неоплазии сопровождаются развитием выраженных дисбиотических процессов во влагалище с преимущественным участием облигатных анаэробов.
- Разнообразие лидирующих возбудителей диктует необходимость комплексного исследования микробиоценоза влагалища у пациенток с предраковой патологией шейки матки с последующим назначением препаратов комплексного действия.
- Учитывая свойства комбинированного препарата эльжина, оказывающего нормализующее действие на параметры биоценоза, для ускорения заживления, профилактики рецидивирования процесса целесообразно назначать данный препарат перед деструктивными методами лечения.
