Эндометриоз – хроническое гинекологическое заболевание неизвестного происхождения, поражающее 10% женщин репродуктивного возраста и 40–50% бесплодных женщин [1]. Болевой синдром – одна из основных проблем, связанных с эндометриозом. Несмотря на то, что хирургическое лечение облегчает боль у порядка 80% пациентов, рецидив болевого синдрома через год после операции отмечен в 40% наблюдений. При этом 20% женщин рефрактерны к хирургическому лечению. Возникающий же после цистэктомии риск снижения овариального резерва значительно ограничивает показания к оперативному вмешательству по поводу эндометриом. После хирургического лечения отмечен рецидив заболевания у 5% больных через год, у 5–14% – через 2 года и у 20–50% – через 5 лет [2]. Согласно другому мнению, симптомы рецидива возникают через год после оперативного лечения при отсутствии медикаментозного лечения после операции [3].
Ключом к пониманию склонности к рецидивированию эндометриоза могло быть знание патогенетических аспектов его формирования. В настоящее время большое значение в этиологии и патогенезе эндометриоза приобретает теория стволовых клеток. При этом вышеуказанная теория не конфликтует, а скорее унифицирует остальные теории, предполагая тот факт, что стволовые клетки костного мозга могут способствовать возникновению эндометриодных очагов путем лимфогенного распространения и эктопической имплантации у плодов и мужчин. Поскольку мезенхимальные клетки не экспрессируют эстрогеновые рецепторы, они не чувствительны к гормональному лечению эндометриоза с созданием гипоэстрогении. Такая терапия поражает только эстроген-позитивные дифференцированные эндометриальные клетки, представленные в большинстве очагов поражений. Это может объяснить, почему лечение, подразумевающее пролонгированный статус гипоэстрогении, способно снижать симптомы эндометриоза, но редко эффективно для эрадикации заболевания [4].
С другой стороны, мезотелиальный барьер, защищающий нижележащую строму от эндометриальных трансплантатов, присутствующих в ретроградной менструальной жидкости, может быть скомпрометирован активацией механизма восстановления эпителия в мезенхимальный переход (ЭМП), что приводит к временной потере целостности барьера. При нарушении мезотелиального барьера клетки эндометрия могут легче прикрепляться к брюшине и создавать очаги эндометриоза. Эта гипотеза основана на клинических и экспериментальных наблюдениях, которые коррелируют локализацию эндометриальных поражений с областями мезотелиального повреждения, а также генетическим доказательством того, что 4 гена (WNT4, CDC42, VEZT и ID4), связанных с эндометриозом, являются прямыми регуляторами актин-цитоскелета, координирующего целостность мезотелиального барьера. Это поддерживает ранее несопоставимые теории, что эндометриоз может быть вызван инфекцией, механическим повреждением и воспалением, так как каждый из этих механизмов может вызвать ЭМП в мезотелии. Если гипотеза верна, то ингибирование ЭМП в мезотелиальном барьере может обеспечить новую парадигму для профилактики и лечения эндометриоза [5].
Тем не менее, все современные научные исследования, посвященные изучению патогенеза эндометриоза, пока не изменили того положения, что гормональная терапия остается в настоящее время основным методом консервативного лечения. Поэтому эффективность различных видов терапии – до сих пор предмет изучения и обсуждения. По мнению P. Vercellini, доступные гормональные препараты для эндометриоза являются симптоматическими, имеют разные профили безопасности и переносимости, а также затраты, но не отличаются по степени воздействия на боль и не являются целебными [6]. У всех препаратов, используемых для лечения эндометриоза, есть свои pros&cons.
Ранее считалось, что подавление овуляции, которую обеспечивают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), является необходимым в терапии эндометриоза. Исследование, проведенное Р. Santulli с соавторами, показало, что олиго-ановуляция встречается с равной частотой у пациенток с эндометриозом и без него [1]. Следовательно, данные результаты отклоняют интуитивную веру, что олиго-ановуляция может обеспечивать некоторую защиту от эндометриоза [7].
Поверхностные эндометриодные импланты рассматриваются как поражения «низкого риска». Они встречаются чаще у молодых женщин, которым часто в реальной практике назначаются КОК [6–11]. Учитывая, что эндометриома может исходить из желтого тела с кровоизлиянием [10], а подавление овуляции значимо редуцирует частоту рецидива эндометриом после операции, это на протяжении многих лет выглядело как обоснованный подход [11].
В 2018 году опубликован результат анализа использования КОК различными авторами для лечения боли, ассоциированной с эндометриозом [8]. Было отмечено, что есть некоторый эффект КОКов для уменьшения выраженности тазовых болей, однако нет данных, свидетельствующих о том, что один КОК лучше, чем другой. Снижение боли отмечено у женщин, использующих контрацептивы, по сравнению с плацебо, и этот эффект сопоставим с гестагенами [6, 9]. Основным действующим компонентом КОК является гестагенный компонент, а эффективность различных гестагенов с точки зрения подавления боли примерно одинакова. Более того, примерно у трети пациенток содержание прогестероновых рецепторов в эктопическом эндометрии низкое, что сопровождается недостаточным ответом на терапию любыми гестагенами [12]. Важно помнить, что как первичная дисменорея, так и боль, связанная с эндометриозом, могут реагировать на все методы лечения, и что симптоматическое улучшение не исключает эндометриоза [3].
Следовательно, при назначении КОК необходимо принимать во внимание, что эстрогенный компонент не оказывает лечебного эффекта при эндометриозе, но может служить источником дополнительных рисков для здоровья в целом и для прогрессирования эндометриоза в частности. Так, нужно учитывать повышенный риск венозного и артериального тромбоза у пациенток старше 35 лет, которые курят и имеют избыточный вес [13]. Не так все бесспорно и в отношении купирования болевого синдрома с помощью КОК у подростков. Подростки с эндометриозом чаще страдают от мигреней по сравнению со сверстниками без эндометриоза [14]. При этом эстрогенный компонент КОК может приводить к головной боли, усугубляя уже имеющуюся мигрень [13].
В исследованиях 2011 и 2017 годов было отмече- но, что риск развития глубокого инфильтративного эндометриоза у женщин, ранее принимавших КОК по поводу первичной дисменореи, увеличивается [15], а большие дозы эстрогенов в КОК могут способствовать прогрессированию заболевания в более инвазивный тип [16, 17]. Поэтому при глубоком инфильтративном эндометриозе лучше избегать назначения КОК в связи с эстрогеновым компонентом и отдавать предпочтение гестагенам как первой линии терапии. Важно помнить, что, несмотря на известную антигонадотропиновую активность прогестагенов и обычно ановуляторный статус при их использовании, формально обязательно рекомендовать женщинам барьерную контрацепцию [6].
Необходимо отметить, что в отечественных рекомендациях КОК не являются препаратами для лечения эндометриоза, так как у них нет показаний для лечения этого заболевания [18]. Эта позиция полностью соответствует текущим мировым трендам по целесообразности ограничения использования КОКов при эндометриозе [16]. Согласно российским клиническим рекомендациям гормональной терапией первой линии являются гестагены, назначение которых при эндометриозе регламентировано Порядком оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология» МЗ РФ [18, 19].
Наиболее изученными гестагенами у женщин с эндометриозом являются норэтистерон, диеногест и дидрогестерон: все они имеют большое количество различных исследований и хорошо зарекомендовали себя в клинической практике [16–19]. Справедливости ради следует заметить, что при отсутствии различий по эффективности, они обладают различным профилем безопасности. Норэтистерон и диеногест имеют больше потенциальных опасных побочных эффектов, например, нарушение уровня липопротеинов и холестерина, снижение плотности костной ткани и др. [20–23]. Приведет ли это в будущем к кардиоваскулярным нарушениям, в настоящий момент неизвестно, но данная информация будет доступна в ближайшем будущем при продолжении использования диеногеста у молодых женщин [6]. Норэтистерон представляет наиболее многочисленную группу синтетических прогестагенов – производных тестостерона [22]. Кроме прогестагенной и антигонадотропной активности он обладает дополнительными андрогенными свойствами, что приводит к появлению таких неблагоприятных эффектов, как акне, гирсутизм, задержка жидкости в организме. Применение высоких доз данного прогестина может приводить к повышению индекса атерогенности и повлечь за собой риск развития сердечно-сосудистых осложнений [23].
В 52-недельном многоцентровом исследовании пациентов подросткового возраста диеногест в дозе 2 мг один раз в день был эффективен для облегчения симптомов (тазовая боль, дисменорея и диспареуния) и признаков (болезненность при бимануальном исследовании и индурация) эндометриоза, но ассоциировался со средним снижением минеральной плотности кости (МПК) на 1,2% в конце лечения. Последующая оценка у 60 из 73 пациентов с уменьшением МПК в поясничном отделе позвоночника показала частичное восстановление спустя 6 месяцев [24].
Помимо нарушения липидного спектра и снижения минеральной плотности кости на фоне приема диеногеста отмечаются частые неблагоприятные эффекты, включающие в себя метроррагии, головную боль, запоры, тошноту, горячие приливы, прибавку в весе [25], дискомфорт в молочных железах, раздражительность [26], усталость [27]. Аменорея, прибавка в весе (57%), выпадение волос (22%), акне (18%) и боли в спине характерны для пациенток, использующих диеногест более 52 недель [28]. Такие симптомы, как прибавка в весе, потеря волос и акне, в основном, связаны с андрогенным эффектом. Антагонистическая активность диеногеста в отношении рецепторов андрогенов приводит к лимитированным андроген-подобным неблагоприятным эффектам [29]. В дополнение, диеногест вызывает значимые побочные эффекты гипоэстрогении [30]. У 28% пациенток развиваются депрессивные состояния [28]. Все перечисленные осложнения приводят к прекращению приема диеногеста с переходом на другую терапию (11%) [28].
Отдельного внимания заслуживает вопрос необходимости и возможности перехода с одного препарата на другой при лечении болевого синдрома.
Для пациентов с неадекватно купированной болью или развитием резистентности к прогестинам показано назначение антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) [8]. Агонисты и антагонисты гонадотропин рилизинг гормона могут быть использованы в течение нескольких месяцев до прогестагенов [31, 32] или чередоваться с приемом гестагенов при недостаточном купировании болевого синдрома или пролонгировании кровотечения в комбинации с add-back терапией у пациентов, не отвечающих на прогестагены и избегающих хирургического лечения в связи с высоким хирургическим риском.
Побочные эффекты терапии аГнРГ включают субъективные вазомоторные симптомы и объективные результаты обследования, такие как потеря минеральной плотности костной ткани. Потеря костной массы, вызванная аГнРГ, выше, чем после естественной менопаузы, и составляет в среднем 1% в месяц в течение 6 месяцев лечения. Использование add-back терапии может помочь уменьшить побочные эффекты аГнРГ без снижения его эффективности при условии, что в режиме дополнительной терапии не используются высокие дозы эстрогена. В основном, адекватные дозы половых стероидов (эстрогены плюс прогестины) достаточны для предотвращения значительной деминерализации кости, но недостаточны для стимуляции роста ткани эндометрия. Этот подход основан на «гипотезе порога эстрогена», то есть низкие уровни циркулирующих уровней эстрадиола связаны с регрессией чувствительных к эстрогену тканей (например, эндометриоидных имплантатов). Добавление небольшого количества эстрогена увеличивает концентрацию в циркулирующей крови, достаточную для поддержания целостности некоторых тканей, таких как костная, с облегчением вазомоторных симптомов, в то время как другие ткани (например, эндометриоидные очаги) остаются в состоянии регрессии [33].
Итогом анализа опубликованных сравнительных данных по использованию различных вариантов лечения, явилось убеждение, что циклический [34] и постоянный [35] прием КОК, антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона [36] и прогестины [35] купируют боль при эндометриозе. Поскольку рецидив симптомов возникает при прекращении приема лекарств, длительные периоды лечения должны планироваться у женщин, не желающих беременеть. Все виды лечения приводят к клинически значимому снижению боли по сравнению с плацебо. Величина этого лечебного эффекта одинакова для всех видов лечения, что указывает на то, что между ними небольшая разница в способности уменьшать боль. Существует группа чрезвычайно дешевых гормональных препаратов и группа чрезвычайно дорогостоящих методов лечения, включая диеногест и аГнРГ [12]. Недорогие препараты следует считать первыми линиями лекарства, а дорогостоящая терапия должна быть использована только у женщин, толерантных к первой линии терапии [6].
В 2018 году были опубликованы данные исследования, в ходе которого проведено сравнение лечебных и побочных эффектов, а также молекулярных механизмов действия дидрогестерона и диеногеста при эндометриозе [37]. После оценки размеров очагов, их объема и гистологических показателей, а также биохимических маркеров пролиферации и апоптоза на фоне лечения и после отмены препаратов, был сделан вывод, что дидрогестерон и диеногест эффективны для лечения эндометриоза за счет селективного воздействия на пролиферацию, апоптоз и молекулярные механизмы развития эндометриоза [37]. И дидрогестерон, и диеногест значительно уменьшают размер поражений и препятствуют развитию клеток в очагах эндометриоза. Их основные терапевтические эффекты связаны с прогестероновыми рецепторами: подавление пролиферации клеток и активация апоптоза в очагах эндометриоза. Однако, антипролиферативный эффект и индуцирование апоптоза при применении диеногеста выражены меньше, чем при лечении дидрогестероном [37].
Неоспоримую роль в росте и развитии эндометриодиных гетеротопий играет неоангиогенез, который обеспечивается воздействием на соединительнотканный матрикс металлопротеиназ (ММР). В ходе исследования, целью которого стало сравнение уровня ММР-1 и MMP-9 в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с эндометриоидными кистами и нормальном эндометрии женщин без эндометриоза путем иммуногистохимического анализа [38], были получены данные о повышении содержания ММР-1 и 9 как в железе, так и в строме эктопического и эутопического эндометрия у женщин с эндометриодиными кистами яичниками в сравнении с нормальным эндометрием. Выявленные изменения свидетельствуют о большей пролиферативной активности не только эктопического, но и эутопического эндометрия по сравнению с нормальным, что патогенетически обосновывает применение в терапии препаратов, являющихся ингибиторами пролиферации.
При исследовании воздействия гестагенов, в частности прогестерона и дидрогестерона, на экспрессию матриксных металлопротеиназ и факторов ангиогенеза в модели эктопических гетеротопий человека [39] выявлено их ингибирующее влияние на возникновение и поддержание эктопических эндометриоидных поражений путем подавления пролиферативной активности стромальных клеток.
Несмотря на то, что гестагены могут ингибировать овуляцию и индуцировать аменорею, их применение не приводит к истончению эндометрия. Длительное же использование КОК, напротив, ведет к снижению концентрации эстрогеновых рецепторов в нормальном эндометрии и уменьшению толщины его функционального слоя, что является неблагоприятным моментом при планировании беременности. Кроме того, согласно исследованиям 2010 года [40], некоторые имплантаты эндометриоза устойчивы к прогестерону и сохраняют чувствительность к эстрогенам, вследствие чего эстрогены в составе комбинированных оральных контрацептивов могут играть неожиданную роль и способствовать прогрессии эндометриодиных гетеротопий.
По мнению P. Vercellini, для лечения эндометриоза необходимы методы лечения, которые могут эффективно лечить эндометриоз или контролировать заболевание без ингибирования овуляции, тем самым позволяя желающим беременность во время лечения [41].
Среди преимуществ дидрогестерона важно указать на его благоприятное воздействие на менструальный цикл. Длительный опыт применения препарата при аномальных маточных кровотечениях и дисменореи свидетельствует о его эффективности в 97–99% случаев, при этом достигнутый результат сохраняется у большинства женщин и после окончания курса лечения [42].
При применении дидрогестерона существует возможность выбора режима терапии. В настоящее время в России проводится наблюдательная открытая многоцентровая программа по описанию эффектов терапии дидрогестероном у женщин с подтвержденным диагнозом эндометриоза, утвержденная на Экспертном совещании под руководством академиков Г.Т. Сухих, Л.В. Адамян и В.Н. Серова (ОРХИДЕЯ), основным предметом изучения которой стала эффективность уменьшения болевого синдрома при различных схемах применения препарата [43]. Наиболее эффективным режимом для уменьшения боли в малом тазу является длительное назначение дидрогестерона по 10 мг 2–3 раза в сутки с 5 по 25 дни менструального цикла. В случае применения данной схемы в течение 6 месяцев и более у пациенток не только снижаются болевые ощущения, но и значительно уменьшаются очаги эндометриоза при повторных лапароскопических исследованиях. При этом допустимо назначение с целью купирования тазовых болей дидрогестерона в дозе 20 мг в сутки с 5 по 25 дни менструального цикла и с 16 по 25 дни, что так же приводит к значительному улучшению качества жизни пациентки. Для женщин, не планирующих беременность в ближайшее время, целесообразно применение дидрогестерона до 30 мг в сутки ежедневно без перерывов в течение 3–6 месяцев и более [44].
Кроме того, дидрогестерон не подавляет овуляцию в терапевтических дозах и не влияет на уровень эстрогенов, вследствие чего показан для подготовки к беременности (нет необходимости отменять терапию), и его прием можно продолжить при наступлении беременности [27, 42–44]. В прегравидарной подготовке препарат эффективен в дозе 10 мг 3 раза в день с 5 по 25 дни менструального цикла до наступления беременности с последующим продолжением у беременных по 20 мг в день до 20-й недели беременности и постепенной отменой. Стоит отметить, что частота наступления беременности на фоне применения дидрогестерона составляет не менее 50%, а риск потери беременности при угрожающем и спорадическом выкидыше снижается в 2 и более раза [17, 45].
В случае применения после оперативного лечения антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона длительность их назначения не должна превышать 6 месяцев с последующим переходом на терапию дидрогестероном. А учитывая антипролиферативный эффект дидрогестерона, максимально раннее назначение его в послеоперационном периоде будет способствовать восстановлению репродуктивной функции.
Таким образом, дидрогестерон полностью соответствует современным требованиям к лечению эндометриоза и подходит для персонализации терапии в подавляющем большинстве случаев как женщинам, не планирующим беременность, так и тем, кто еще не реализовал свои репродуктивные планы и не исключает наступление беременности во время лечения.
Заключение
Эндометриоз – типичное хроническое заболе- вание, цель лечения которого состоит в том, чтобы добиться длительной ремиссии. Зачастую больным необходима длительная медикаментозная терапия с персонализацией в зависимости от возраста, репродуктивных мотиваций и клинических проявлений. В настоящее время нет возможности использовать препараты, способные избирательно воздействовать на эктопический эндометрий. Только такой тип препарата мог бы обеспечить лечение тазового эндометриоза в течение продолжительного времени в то же время без развития маточного бесплодия в связи с подавлением эутопического эндометрия. Сегодня мы не имеем подобных препаратов, а наилучшими из доступных средств являются гормональные препараты. Первой линией терапии эндометриоза в зарубежных и российских рекомендациях являются гестагены, а при недостаточной их эффективности подключают терапию второй линии – аГнРГ.
