Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) является весьма распространенным заболеванием, которое затрагивает приблизительно 1 из 7 мужчин.
К счастью, для большинства пациентов РПЖ – это локализованное и вялотекущее заболевание, которым можно эффективно управлять путем лучевой терапии или хирургического вмешательства. Гораздо труднее РПЖ поддается лечению пациентов с агрессивными или метастатическими формами заболевания. Настоящий стандарт медицинской помощи для таких больных, которые не были прооперированы и не получали лучевую терапию, – это антиандрогенная терапия или хирургическая кастрация. В опухолевых клетках ПЖ лишение андрогена индуцирует клеточный апоптоз и приводит к уменьшению опухолевой ткани [1]. Будучи изначально эффективной, антиандрогенная терапия носит временный характер. Через 18–24 месяца, несмотря на кастрационный уровень тестостерона, РПЖ почти всегда прогрессирует: развивается кастрационнорезистентный РПЖ (КРРПЖ). Для пациентов с КРРПЖ традиционно было очень мало вариантов лечения, и в первую очередь все они являются паллиативной помощью.
В 2004 г. в классическом исследовании I.F. Tannock и соавт. было доказано, что доцетаксел может замедлить прогрессирование заболевания и продлить жизнь пациентов на 2–3 месяца [2].
В связи с неудовлетворительными клиническими данными были приложены огромные усилия к научным и промышленным исследованиям и разработке новых терапевтических средств, которые смогли бы замедлять прогрессирование КРРПЖ. Это оказалось очень сложной задачей, были проведены многочисленные исследования, которые не продемонстрировали никаких улучшений по сравнению с доцетакселом [3–5]. За последние несколько лет появилось много новых терапевтических подходов к лечению КРРПЖ перед или после химиотерапии доцетакселом. Хотя ни один из этих методов лечения не является исцеляющим, но они имеют огромный потенциал, позволяющий значительно замедлять прогрессирование болезни и продлить жизнь пациентов.
В этой статье мы рассмотрим клинические результаты применения нескольких новых препаратов, повышающих выживаемость пациентов с КРРПЖ, таких как кабазитаксел, энзалутамид, абиратерон и др.
Кабазитаксел
Тесно связанный с доцетакселом, этот полусинтетический таксан был специально разработан таким образом, чтобы максимально не взаимодействовать с Р-гликопротеином 1, транспортером множества лекарственных средств [11]. Это соединение связывается и стабилизируется с тубулином, тем самым вызывая ингибирование микротрубочек деполимеризации, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевых клеток. Кабазитаксел, как было установлено, обладает высокой активностью в клеточных линиях, устойчивых к доксорубицину, винкристину, винбластину, паклитакселу или доцетакселу [12]. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал in vivo эффективность на большинстве доцетаксел-чувствительных, -рефрактерных, -устойчивых моделях, таких как B16/TXT меланома [13].
В I фазе клинических испытаний кабазитаксела был установлен приемлемый профиль безопасности с нейтропенией в качестве основного показателя, определяющей дозу токсичности [14]. Другие виды токсичности, как правило от легкой до умеренной, включали тошноту, рвоту, диарею, нейротоксичность и усталость. Важно отметить, что в этом исследовании частичный ответ наблюдался у двух пациентов с поздней стадией метастатического РПЖ, в т.ч. у одного ранее получавшего доцетаксел. Следует отметить, что до конца не известно, является ли низкое сродство кабазитаксела для Р-гликопротеина причиной эффективности у доцетаксел-резистентных пациентов [15]. Основываясь на результатах I фазы испытаний, а также дополнительного исследования II фазы для метастатического рака молочной железы [16], разработка кабазитаксела была ускорена.
В TROPIC (NCT417079), III фаза испытаний, 755 пациентов с КРРПЖ, у которых наблюдался прогресс в лечении после или во время химиотерапии доцетакселом, были рандомизированы для получения кабазитаксела или митоксантрона вместе с преднизоном [6]. На первом месте стояли показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Кабазитаксел обеспечил увеличение медианы общей выживаемости (15,1 месяца) по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон (12,7 месяца; р < 0,0001). Лечение кабазитакселом также значительно улучшило ВБП (2,8 против 1,4 месяца; p < 0,0001). Статистически достоверная разница была выявлена и по частоте объективного ответа в соответствии с критериями RECIST (14,4 против 4,4 %; p < 0,005), уровню простат-специфического антигена (ПСА; 39,2 против 17,8 %; p < 0,0002). Наиболее распространенными нежелательными явлениями ≥ 3 степени были: нейтропения (кабазитаксел 82 % по сравнению с митоксантроном 58 %) и диарея (кабазитаксел 82 % по сравнению с митоксантроном 58%). В связи с профилем безопасности кабазитаксела введение препарата требует тщательного контроля, изменения дозы и профилактического лечения гранулоцит-стимулирующим фактором пациентов с высокой степенью риска.
Основываясь на этих результатах, кабазитаксел был одобрен FDA в 2010 г. для лечения доцетаксел-резистентных пациентов с КРРПЖ. Многочисленные клинические исследования ведутся в настоящее время для изучения различных аспектов полезности кабазитаксела. Они включают работы по сравнению эффективности доцетаксела и преднизолона против кабазитаксела и преднизолона (NCT1308567), применению более низких доз кабазитаксела (PROSELICA, NCT1308580) и т.д.
Существует достаточно доказательств того, что большинству больных КРРПЖ для роста опухоли все еще требуется сигнализация от рецепторов андрогена (РА). Во время прогрессирования КРРПЖ наблюдается увеличение экспрессии белка ПСА, зависимого от РА. Действительно, высокий уровень ядерных РА был обнаружен более чем у 80 % пациентов с КРРПЖ [17, 18]. Результаты доклинических экспериментов, нацеленных на антиандрогенную терапию, наглядно продемонстрировали, что развитие КРРПЖ связано с усиленной транскрипцией РА [19, 20]. У пациентов, которым не помогла антиандрогенная терапия, развивается устойчивость, одним из механизмов которой является повышение экспрессии РА [21] или коактиваторов [22–24]. Данный факт имеет решающее значение для роста опухоли и лежит в основе создания новых препаратов для лечения КРРПЖ.
Энзалутамид
Энзалутамид является пероральным антагонистом, который действует непосредственно на РА. Обладает более высоким сродством к РА, чем к другим ядерным рецепторам [19]. Исследования in vitro показали, что энзалутамид эффективно подавляет активацию транскрипции РА в бикалютамид-устойчивых клетках [19]. Являясь более мощным по сравнению с предыдущими антиандрогенами, энзалутамид также продемонстрировал сокращение как транслокации, так и взаимодействия с коактиваторами РА [19]. Стоит отметить, что по результатам предварительных исследований энзалутамид также продемонстрировал свою активность как агонист в устойчивых клеточных линиях [19].
В исследовании I–II фаз, в которое были включены 140 пациентов с КРРПЖ, лечение энзалутамидом продемонстрировало обнадеживающие показатели противоопухолевой активности: у 56 % больных на поздней стадии наблюдалось снижение уровня ПСА на ≥ 50 % [25]. Наиболее распространенным нежелательным явлением 3–4-й степеней была усталость (11 % пациентов), которая уменьшалась при снижении дозировки. Эти результаты потребовали проведения III фазы испытаний (AFFIRM), чтобы проверить влияние энзалутамида на показатели выживаемости у доцетаксел-резистентных пациентов (NCT974311). В это исследование были включены 1199 мужчин, рандомизированных в группы энзалутамида и плацебо. Энзалутамид продемонстрировал преимущество в показателях общей выживаемости (18,4 против 13,6 месяца; р < 0,001) [8, 26]. Препарат был эффективнее плацебо и по другим показателям: снижение уровня ПСА в сыворотке крови > 50 % (54 против 2 %; р < 0,001), время до прогрессирования ПСА (8,3 против 3,0 месяцев; p < 0,001), Наблюдались легкие неблагоприятные явления, включая усталость, диарею, скелетно-мышечную боль и отеки. Интересно, что побочные эффекты 3–4-й степеней были менее выражены в группе больных, получавших энзалутамид. Предположительно большинство из этих побочных явлений на самом деле были связаны с болезнью.
Основываясь на этих перспективных клинических результатах, FDA одобрила энзалутамид в 2012 г. для лечения пациентов с КРРПЖ. Учитывая эффект энзалутамида на больных КРРПЖ на поздних стадиях, очень интересными будут результаты исследования PREVAIL (фаза III), в котором изучается эффективность энзалутамида в качестве первой линии лечения КРРПЖ. Результаты исследования ожидаются в 2014 г.
В дополнение к энзалутамиду в настоящее время в стадии клинических испытаний также находится антиандроген ARN-509. Это соединение имеет аналогичный энзалутамиду потенциал in vitro в экспериментах на мышах [28]. С учетом схожести химического строения интересно было бы оценить активность ARN-509 в отношении энзалутамид-резистентных пациентов.
Абиратерон
Все половые стероиды, в т.ч. тестостерон и дигидротестостерон, образуются путем превращения холестерина в прегненолон, который впоследствии превращается в андрогены. В этом метаболическом пути фермент цитохром Р450 17 (CYP17) катализирует две основные реакции: гидроксилирование прегненолона и прогестерона в положении С17, чтобы генерировать 17α-гидроксипрегненолон и 17α-гидроксипрогестерон, а также расщепление C17–C20 связи 17α-гидроксипрегненолона и 17α-гидроксипрогестерона, чтобы сформировать дегидроэпиандростерон и андростендион. Поскольку эти ферментативные механизмы имеют решающее значение, ингибирование CYP17 может помешать синтезу андрогенов, а также привести к накоплению метаболических предшественников минералокортикоидов [29]. Поскольку CYP17 представляет собой критически важный каталитический этап в биосинтезе андрогенов, этот жизненно важный фермент является особенно привлекательной мишенью в лечении пациентов с РПЖ. Не случайно CYP17 ранее был целевым ферментом во второй линии терапии кетоконазолом.
Абиратерон был разработан для борьбы с побочными эффектами кетоконазола. Этот стероидный ингибитор CYP17 более селективен в отношении указанного фермента и в 10 раз более мощный, чем кетоконазол [30]. В доклинических исследованиях абиратерон эффективно уменьшал содержание тестостерона ниже уровня обнаружения [31, 32].
В I фазе клинических испытаний абиратеронт хорошо переносился пациентами и обеспечивал снижение опухолевой массы как в группе больных, предварительно получавших кетоконазол, так и у пациентов с КРРПЖ, не получавших ранее лечения [33]. Наиболее частыми побочными явлениями были утомляемость, артериальная гипертензия, головная боль, тошнота и диарея. Многие из этих побочных эффектов были связаны с чрезмерным поступлением в кровь минералокортикоидов, поэтому в последующих исследованиях вместе с абиратероном применялись экзогенные глюкокортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизолон. Несмотря на медикаментозную гипокалиемию абиратерона, ацетат не оказывал влияния на QT-интервал [34]. В исследовании II фазы 47 пациентов с КРРПЖ, предварительно получавших доцетаксел, принимали абиратерон + преднизон. Снижение уровня ПСА в сыворотке крови > 50 % было отмечено у 51 % пациентов. Добавление преднизона снижало частоту гиперальдостеронизма и связанных с ним симптомов, включая гипокалиемию, гипертензию и отеки. Основываясь на этих многообещающих результатах, эффективность абиратерона оценивали в большом многоцентровом испытании III фазы у доцетаксел-резистентных пациентов с КРРПЖ [7]. В исследование COU-AA-301 (NCT638690) были включены 1195 пациентов, рандомизированных в соотношении 2 : 1, получая либо абиратерон + преднизон, либо плацебо + преднизон. Абиратерон обеспечил значительное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо (14,8 против 10,9 месяца; p < 0,001). Это преимущество наблюдалось у всех пациентов независимо от статуса, наличия метастазов и количества предшествующих курсов химиотерапии, которые они получали. Кроме того, у всех пациентов абиратерон превосходил плацебо по времени без прогрессирования по ПСА (10,2 против 6,6 месяца; p < 0,001), доле ответивших на лечение по ПСА (29 против 6 %; р < 0,001). Препарат хорошо переносился, не наблюдалось отеков и гипокалиемии, которые являются наиболее распространенными побочными явлениями. На основе этих убедительных клинических результатов абиратерона ацетат и преднизолон были одобрены FDA в 2011 г. для лечения доцетаксел-резистентных пациентов с КРРПЖ.
Эффективность абиратерона в качестве первой линии лечения КРРПЖ в настоящее время изучается в исследовании COU-AA-302 III фазы (NCT887198). Предварительные данные этого исследования, включившего 1088 пациентов с КРРПЖ, показали, что абиратерон демонстрирует тенденцию к повышению показателя общей выживаемости, а также ВБП [35].
В дополнение к абиратерону появился нестероидный ингибитор CYP17 – TAK-700, который в настоящее время исследуется в рамках III фазы клинических испытаний больных КРРПЖ. Абиратерон и ТАК-700 имеют аналогичный механизм действия, но есть одно заметное различие: TAK-700 – обратимый ингибитор CYP17 [36, 37]. В исследовании I–II фаз, в котором пациенты получали TAK-700 и преднизолон, у 41–63 % больных наблюдалось снижение уровня ПСА ≥ 50 % через 12 недель [38]. Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость (72 %), тошнота (44 %), запоры (31 %). Будет интересным оценить эффект лечения ТАК-700 после абиратерона, и наоборот.
Помимо рассмотренных новых утвержденных препаратов существует множество перспективных разработок, которые также обнаруживают эффективность при лечении КРРПЖ. Это сипулеуцил-Т (иммунотерапевтический препарат, одобренный FDA), альфарадин (показан при костных метастазах, состоит из альфа-излучающего изотопа радия-223), деносумаб. Некоторые препараты в настоящее время проходят клинические испытания: OGX-011, кабозатиниб и т.д.
Выводы
С появлением новых препаратов представления о лечении КРРПЖ постепенно меняются. Тем не менее многие проблемы все еще остаются нерешенными. В частности, остается открытым вопрос: к каким пациентам, в какое время и в какой последовательности должны применяться эти новые методы лечения? То есть существует большая потребность в формировании новых принципов оптимального лечения пациентов с КРРПЖ. Как следует из представленного обзора, все новые препараты одобрены для лечения КРРПЖ только после терапии доцетакселом, хотя использование этих лекарственных средств до химиотерапии представляется весьма перспективным. Чтобы выработать четкие алгоритмы лечения КРРПЖ с использованием этих новых препаратов, необходимо продолжить проведение клинических исследований в указанной области. В настоящее же время схема лечения КРРПЖ во многом определяется опытом врача и финансовыми возможностями пациента.
