Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии, что связано с высокими показателями заболеваемости данной патологией во всем мире. Ежегодно в мире регистрируют более 900 тыс. новых случаев РПЖ. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ сохраняются в США, Канаде и ряде стран Европы [1].
В Российской Федерации (РФ) заболеваемость РПЖ также неуклонно возрастает, в 2012 г. в РФ зарегистрировано 27 046 новых случаев РПЖ. По темпам прироста заболеваемости РПЖ занимает первое место, среднегодовой прирост в 2012 г. составил 9,83 %. Локализованный РПЖ диагностировали у 44,8 % больных, местнораспространенный – у 34,9 % пациентов, а лимфогенно-диссеминированный и метастатический РПЖ, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицировали у 18,5 % больных [2].
Гормональная терапия (ГТ) является основным методом лечения большинства больных местно-распространенным и/или метастатическим РПЖ. Имеющиеся в настоящее время методы андрогенной депривации, включающие медикаментозную (аналоги и антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона – ЛГРГ) или хирургическую (двусторонняя орхэктомия) кастрацию, обеспечивают ответ примерно 90 % больных в 1-й линии терапии РПЖ [3]. Однако с течением времени у большинства пациентов развивается резистентность к ГТ 1-й линии, проявляющаяся увеличением числа и размеров опухолевых очагов с нарастанием уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) [4], что может быть обусловлено интратуморальным синтезом дигидротестостерона из стероидов предшественников [5, 6]. Среднее время до прогрессирования заболевания после проведенной ГТ больным метастатическим РПЖ составляет около 2 лет [7]. Последующее применение кетоконазола (препарат, ингибирующий синтез андрогенов) или антагонистов андрогеновых рецепторов (АР) 1-го поколения (флутамид, бикалутамид, нилутамид) в ряде случаев приводит к снижению уровня сывороточного ПСА, но ответ на данную терапию, как правило, непродолжителен. Ранее на этом этапе развития РПЖ называли гормонорефрактерным или андрогеннезависимым, и несмотря на низкую эффективность, лечение ограничивалось цитотоксической химиотерапией – ХТ [8]. Только в 2004 г. было доказано, что ХТ с применением таксанов достоверно улучшает показатели выживаемости данной когорты больных [9–11].
В настоящее время стало очевидным, что прогрессирование заболевания – процесс, зависимый от андрогенов и, следовательно, чувствительный к гормональным воздействиям. Согласно данным исследований, даже при кастрационном уровне тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл) сигнальный путь АР остается активным в опухолевых клетках и продолжает играть роль в их пролиферации [12].
Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию т.н. кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Распространенный КРРПЖ является не только прогностически неблагоприятным заболеванием, но и существенно ухудшает качество жизни больных [13].
Критерии КРРПЖ, огласно современной концепции [14]:
Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (тестостерон < 50 нг/дл либо < 1,7 нмоль/л).
Три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом > 1 недели, при росте маркера > 50 % от минимального значения, достигнутого в процессе терапии (надира ПСА) и уровне ПСА > 2 нг/мл.
Рост ПСА, клиническое или радиологическое прогрессирование заболевания, несмотря на проводимую ГТ.
Отсутствует эффект отмены антиандрогенов на протяжении ≥ 4 недель при терапии флутамидом и ≥ 6 недель при терапии бикалутамидом в случае проведения ГТ в режиме максимальной андрогеновой блокады.
В настоящее время в рекомендациях Европейской ассоциации урологов 2014 г. последний пункт более не является обязательным для регистрации кастрационной рефрактерности [14].
Радиологическую оценку производят с использованием критериев RECIST и PCWG2, согласно которым прогрессированием заболевания считают появление ≥ 2 новых неизмеряемых очагов в костях, по данным сканирования костей, или увеличение размеров суммы диаметров измеряемых опухолевых очагов ≥ 20 % от исходных размеров, либо появление новых очагов [15].
Установлено, что при развитии КРРПЖ сохраняется синтез андрогенов в надпочечниках, а также непосредственно в опухолевой ткани [12, 16]. Вследствие этого даже в условиях кастрационной резистентности интрапростатические концентрации тестостерона и дигидротестостерона сохраняются на уровне, достаточном для активации АР. Основные механизмы, благодаря которым при развитии КРРПЖ преодолевается низкий уровень циркулирующих андрогенов, – это интрапростатическая конверсия андрогенов, синтезируемых надпочечниками (например, андростендион) [17], в тестостерон, а также интратуморальный синтез андрогенов за счет повышенной экспрессии стероидогенных ферментов, таких как цитохром P450С17 (CYP17). В связи со своей ключевой ролью в биосинтезе андрогенов CYP17 вызвал интерес как биологическая мишень в лечении КРРПЖ, что стимулировало исследования эффективности его ингибиторов [18].
В настоящее время к новым методам терапии больных КРРПЖ относят химитерапию 2-й линии препаратами таксанов (кабазитаксел), терапию селективными ингибиторами CYP17 (абиратерон), терапию суперселективными антиандрогенами (энзалутамид), вакцинотерапию (сипулецел-T, PROSTVAC), таргетную терапию (афлиберцепт, тасквинимод, кабозантиниб), терапию радиоактивными препаратами (альфарадин) и терапию аналогами соматостатина (октреотид, соматулин, ланреотид).
ХТ доцетакселом в комбинации с преднизолоном – один из первых методов лекарственного лечения, позволяющий увеличивать продолжительность жизни больных КРРПЖ [19]. У больных КРРПЖ в качестве 2-й линии лекарственного воздействия в подгруппе пациентов с прогрессированием заболевания после терапии доцетакселом в настоящее время разработали и внедрили в клиническую практику таксан нового поколения – кабазитаксел. На основании результатов крупного рандомизированного исследования TROPIC, продемонстрировавшего эффективность ХТ 2-й линии с применением препарата кабазитаксел, FDA (Food and Drug Administration) одобрили данный препарат для терапии больных КРРПЖ. В настоящее время данный препарат также зарегистрирован и одобрен в РФ. В исследование TROPIC были включены 755 больных метастатическим КРРПЖ, у которых зарегистрировали прогрессирование заболевания на фоне ХТ доцетакселом и преднизолоном. Анализ результатов исследования продемонстрировал достоверное улучшение показателей выживаемости в подгруппе больных, получавших терапию кабазитакселом. Общая выживаемость больных, получавших терапию кабазитакселом и преднизолоном, составила 15,1 месяца, а в группе митоксантрона и преднизолона – 12,7 (p < 0,0001). Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 2,8 и 1,4 месяца соответственно (p < 0,0001), а риск смерти от РПЖ в группе кабазитаксела был на 30 % ниже, чем при терапии митоксантроном (p < 0,0001). Основными побочными эффектами проводимого лечения ста-ла нейтропения, которая несколько чаще наблюдалась в группе больных, получавших терапию кабазитакселом [20].
С учетом риска развития нейтропении у больных при проведении ХТ кабазитакселом EORTC и ASCO разработали рекомендации, согласно которым риск развития нейтропенических осложнений следует оценивать у каждого больного, которому планируется проведение цитотоксической ХТ. Кроме того, рекомендовано проводить профилактическое применение колониестимулирующих факторов роста всем больным с наличием высокого риска развития нейтропенических осложнений. Среди наиболее важных факторов риска развития данных осложнений выделяют возраст больных > 65 лет, наличие эпизодов нейтропении в анамнезе, предшествующую лучевую терапию, а также статус по шкале ECOG > 2. Таким образом, больным с наличием ≥ 1 фактора риска рекомендуется профилактическая стимуляция костного мозга лейкоцитарными колониестимулирующими факторами [21, 22].
Применение препаратов, направленных на ингибирование фермента CYP17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома P450, служит одним из перспективных направлений лечения КРРПЖ. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из внегонадных андрогенов и холестерина в надпочечниках, яичках и других органах и тканях. Препарат абиратерона ацетат относится к новому классу лекарственных препаратов, в основе механизма действия которых лежит подавление синтеза тестостерона в организме больного РПЖ путем селективного ингибирования активности фермента CYP17А1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в предстательной железе и опухолевой ткани. Максимально возможное подавление продукции тестостерона остается патогенетически оправданной лечебной тактикой, т.к. в основе развития КРРПЖ, по современным представлениям, лежит существенное увеличение чувствительности АР в клетках опухоли предстательной железы, что приводит к их активации даже в условиях низких концентраций тестостерона [23–28].
Эффективность, безопасность и хорошая переносимость препарата абиратерон продемонстрированы в нескольких крупных рандомизированных исследованиях с участием больных КРРПЖ как до, так и после проведения цитотоксической ХТ. В одном из первых крупных рандомизированных исследований III фазы участвовали 1195 больных КРРПЖ, ранее получавших ХТ доцетакселом. Пациентов рандомизировали в соотношении 2 : 1 на терапию абиратероном в комбинации с преднизолоном или плацебо с преднизолоном. Медиана периода наблюдения составила 12,8 месяца. Результаты исследования продемонстрировали, что терапия абиратероном приводила к достоверному увеличению показателей общей выживаемости больных. Так, общая выживаемость в группе абиратерона составила 14,8 месяца, в группе плацебо – только 10,9 (относительный риск [ОР] – 0,65; 95 % доверительный интервал [ДИ[ – 0,54–0,77; p < 0,001). Кроме того, исследование показало, что время до ПСА-прогрессирования (10,2 против 6,6 месяца; p < 0,001), безрецидивная выживаемость (5,6 против 3,6 месяца; p < 0,001), частота ответов по ПСА (29 против 6 %; p < 0,001) были также достоверно выше в группе больных, получавших терапию абиратероном [28]. Среди побочных эффектов терапии превалировали связанные с минералокортикоидной активностью препарата задержка жидкости, гипертензия и гипокалиемия, которые были легкой или средней степени выраженности и наиболее часто наблюдались в группе больных, получавших терапию абиратероном [28, 29]. Результаты данного исследования позволили FDA рекомендовать терапию препаратом абиратерон ацетат в качестве стандарта лечения больных КРПЖ, ранее получавших лечение доцетакселом.
Недавно были опубликованы результаты еще одного рандомизированного исследования III фазы, включившего 1088 больных КРРПЖ, ранее не получавших химиотерапевтического лечения. Результаты исследования также убедительно продемонстрировали, что при медиане периода наблюдения 22,2 месяца терапия абиратероном приводила к достоверному снижению выраженности болевого синдрома и улучшению качества жизни больных по сравнению с терапией плацебо [30].
В настоящее время продолжается исследование III фазы по изучению эффективности абиратерона в отношении больных КРРПЖ, ранее не получавших цитотоксического лечения, основной целью которого служит оценка показателей общей и безрецидивной выживаемости. Предварительный анализ результатов исследования продемонстрировал достоверные преимущества терапии абиратероном данного контингента больных КРРПЖ. Так, безрецидивная выживаемость в подгруппе абиратерона и преднизолона составила 16,5 месяца, а в подгруппе плацебо и преднизолона – только 8,3 (p < 0,0001). Общая выживаемость больных составила 35,3 и 30,1 месяца соответственно (p = 0,0151) [29, 30].
Исследования препаратов, способных максимально подавлять продукцию тестостерона, продолжается. В настоящее время препарат энзалутамид зарегистрирован и одобрен к применению больными метастатическим КРРПЖ после прогрессирования заболевания на фоне ХТ доцетакселом. Эффективность и безопасность нового суперселективного антиандрогена энзалутамида, обладающего максимальной аффинностью к андрогеновым рецепторам, подтверждены в крупном рандомизированном исследовании III фазы, включившем 1199 больных метастатическим КРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания после ХТ доцетакселом. Результаты исследования продемонстрировали достоверно лучшие показатели выживаемости в группе пациентов, принимавших энзалутамид; медиана общей выживаемости в группе энзалутамида составила 18,4 месяца, а в группе плацебо – 13,6 (p < 0,001). Такие показатели, как частота ответа по ПСА (у 54 больных против 2 %), частота радиологического ответа (29 против 4 %), улучшение качества жизни (43 против 18 %), время до ПСА-прогрессирования (8,3 против 3 месяцев), выживаемость без признаков радиологического прогрессирования (8,3 против 2,9 месяца), а также время до развития костных осложнений (16,7 против 13,3 месяца) были достоверно (p < 0,001) лучшими в группе больных, получавших терапию энзалутамидом [31].
Поиск инновационных лекарственных препаратов для больных КРРПЖ в настоящее время продолжается.
К подходам, отличающимся от привычных вариантов терапии, относят вакцинотерапию. Противоопухолевые вакцины запускают специфическую активацию собственной иммунной системы больного, что обусловливает специфическое воздействие на опухоль. Несмотря на то что разработка противоопухолевых вакцин представляет определенные проблемы, их будущее многообещающе.
Не так давно в США FDA для лечения КРРПЖ одобрило вакцину сипулеуцел-Т, представляющую собой аутологичный препарат, который содержит антиген-презентирующие клетки, связанные с РА2024, рекомбинантным белком, состоящим из простатической кислой фосфатазы, связанной с колониестимулирующим фактором. Сипулеуцел-Т – один из первых активных клеточных иммунотерапевтических препаратов, продемонстрировавших статистически и клинически значимое улучшение показателей общей выживаемости в ходе большого рандомизированного исследования III фазы. В ходе данного исследования 512 пациентов метастатическим КРРПЖ с отсутствием клинических симптомов заболевания рандомизировали в соотношении 2 : 1 для внутривенного введения сипулеуцела-Т (n = 341) или плацебо (n = 171). Основной целью исследования была общая выживаемость, вторичной – время до объективного прогрессирования заболевания. У пациентов, получавших лечение препаратом сипулеуцел-Т, зарегистрировали снижение риска смерти на 22 % (ОР – 0,78, 95 % ДИ – от 0,61 до 0,98; р = 0,03). Медиана общей выживаемости в группе, получавшей сипулеуцел-Т, составила 25,8 месяца, в то время как в группе плацебо – 21,7, что на 4,1 месяца меньше. Значительных различий в отношении времени до установления объективного прогрессирования заболевания не выявили (ОР – 0,95; 95% ДИ – от 0,77 до 1,17; р = 0,63). Безрецидивная выживаемости составила 4,0 и 3,3 месяца соответственно (p = 0,052).
К побочным эффектам, которые наиболее часто встречались у пациентов, получавших сипулеуцел-Т, относились ознобы (54,1 %), пирексия (29,3 %) и головная боль (16,0 %). Только 12 % пациентов не получили всех трех инфузий из-за развившихся побочных эффектов, связанных с проводимой терапией [32].
Оценка безопасности и эффективности еще одной вакцины для лечения КРРПЖ, PROSTVAC-VF была проведена в ходе рандомизированного исследования II фазы, в котором приняли участие 125 больных метастатическим КРРПЖ с минимальными симптоматическими проявлениями. Препарат PROSTVAC-VF состоит из двух рекомбинантных вирусных векторов, каждый из которых кодирует трансгены ПСА, и трех иммуностимулирующих молекул (В7,1, ICAM-1 и LFA-3). Пациентов рандомизировали в соотношении 2 : 1 в группу, получавшую PROSTVAC-VF в комбинации с колониестимулирующими факторами, или в группу, получавшую контрольные пустые векторы и инъекции физиологического раствора. PROSTVAC-VF получили 82 пациента, а контрольные векторы – 40. Характеристики пациентов в обеих группах были схожими. Основной целью исследования стала выживаемость без прогрессирования, которая оказалась одинаковой в обеих группах (р = 0,6). Тем не менее при дальнейшем наблюдении в течение трех лет было установлено, что у пациентов, получавших PROSTVAC-VF, показатели общей выживаемости были достоверно более продолжительными: медиана общей выживаемости составила 25,1 и 16,6 месяца соответственно (ОР – 0,56, 95 % ДИ – 0,37 до 0,85; р = 0,0061) [33].
Таким образом, возможности терапии больных КРРПЖ в настоящее время существенно расширились за счет более глубокого понимания механизмов, лежащих в основе развития кастрационной рефрактерности и внедрения в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов (см. таблицу).
Тем не менее всегда следует принимать во внимание гетерогенность популяции больных с наличием кастрационно-рефрактерного заболевания и индивидуализировать терапевтический подход к каждому пациенту.
