Согласно определению Международного общества по удержанию мочи (ICS – International Continent Society), гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – это клинический синдром, включающий ургентное, учащенное мочеиспускание в сочетании или без ургентного недержания мочи [1]. По данным эпидемиологического исследования, распространенность ГМП среди женщин составляет 12,9 %, при этом ургентное недержание мочи отмечают 28 % из них [2]. Иными словами, миллионы женщин по всему миру страдают от внезапных, сильных позывов на мочеиспускание, за которыми может последовать непроизвольное вытекание мочи. Эти позывы крайне трудно отложить, что требует частого посещения туалета. Такие пациентки вынуждены пользоваться прокладками и планировать свою повседневную активность в зависимости от расположения туалетов. Симптомы ГМП оказывают выраженное негативное влияние на качество жизни больных, вызывая у многих женщин снижение самооценки, сексуальные расстройства и депрессию. При этом многие больные ГМП считают свои симптомы проявлением старения, многие стесняются обсуждать с врачом указанные проблемы. К сожалению, сами специалисты не всегда активно расспрашивают пациенток об их проблемах с мочеиспусканием, и в итоге большинство женщин не получают адекватного лечения указанных
нарушений.
Предполагают, что в основе ГМП лежит детрузорная гиперактивность (непроизвольное сокращение детрузора во время фазы накопления мочи), которую выявляют 50–75 % больных [3]. Современные исследования показывают, что детрузорная гиперактивность может быть не только результатом нарушения функции двигательных нервных волокон, но и следствием патологической активности сенсорных компонентов нервной системы. Определенную роль отводят модулирующей активности уротелия и клеткам подслизистого пространства, которые посредством холинергических, пуринергических и других механизмов могут провоцировать сокращение детрузора и активировать сенсорные нервные волокна [4].
Основным лечением ГМП является консервативная терапия, состоящая из поведенческих приемов, тренировки мышц тазового дна и фармакотерапии. Для больных с рефрактерными к медикаментозной терапии формами ГМП используют внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина,тибиальную или сакральную нейромодуляцию. В крайних случаях, когда нет эффекта от вышеперечисленных методов лечения, возможно оперативное увеличение емкости мочевого пузыря путем кишечной пластики или формирования искусственных дивертикулов мочевого пузыря (миэктомия). Однако лечения достигают лишь половина пациенток, при этом существует высокий риск развития ряда необратимых осложнений, включая необходимость периодической катетеризации мочевого пузыря [5].
Поведенческие приемы, которые рекомендуют больным ГМП, включают питьевой режим, ограничение
употребления кофеинсодержащих напитков и чая, мочеиспускание по часам и отложенное мочеиспускание. Отмечено, что снижение избыточной массы тела также способствует уменьшению симптомов недержания мочи [6]. Тренировка мышц тазового дна эффективна для женщин как с ургентным недержанием мочи, так и с его смешанной формой. С этой целью возможно использование электростимуляции или методики обратной биологической связи. Положительного эффекта в виде уменьшения эпизодов недержания мочи и ноктурии достигают две трети пациенток [7]. Для
достижения максимального эффекта от консервативной терапии необходимо сочетание поведенческих приемов, тренировки мышц тазового дна и медикаментозной терапии.
Наиболее распространенными фармакологическими средствами лечения больных ГМП являются антимускариновые, или антихолинергические, препараты. Их эффект основан на блокаде мускариновых рецепторов в мочевом пузыре во время фазы накопления мочи. Мускариновые рецепторы расположены как на гладких миоцитах детрузора, так и в уротелии, при этом в уротелии их плотность в 2 раза превышает таковую на гладких миоцитах детрузора [8]. И в настоящее время принято считать, что основной точкой приложения антимускариновых препаратов являются уротелиальные мускариновые рецепторы [4], чем объясняют их эффективность вне зависимости от наличия детрузорной гиперактивности [9].
В России основными представителями антимускариновых препаратов являются оксибутинин, троспия
хлорид, толтеродин и солифенацин. Эффективность антимускариновых препаратов приблизительно равная, что продемонстрировано в нескольких мета-анализах [10, 11]. Тем не менее существуют различия среди антимускариновых препаратов по химической структуре, фармакокинетике и фармакодинамике, что определенным образом отражается на развитии побочных эффектов и возможности подбора индивидуальной дозировки. Несмотря на высокую эффективность антимускариновых препаратов, около 2/3 пациентов с ГМП вынуждены отказываться от лечения из-за развития нежелательных явлений [12]. Наиболее частыми побочными эффектами являются сухость во рту, желудочно-кишечные нарушения (диспепсия, запоры), тахикардия и нежелательные вления, связанные с действием на центральную нервную систему (ЦНС).
Все антимускариновые препараты, за исключением троспия хлорида, являются третичными аминами, троспия хлорид принадлежит к группе четвертичных аминов. Четвертичная структура молекулы троспия определяет ее положительный заряд и высокую гидрофильность. Чем выше гидрофильность молекулы, тем хуже ее проникновение через липидные клеточные мембраны. В результате троспия
хлорид в отличие от других антимускариновых препаратов практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает низкую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС при его применении. Помимо физико-химических свойств отсутствию троспия хлорида в ЦНС
способствует его активное выведение специальным переносчиком –Р-гликопротеином [13].
Побочные эффекты антимускариновых средств, связанные с ЦНС, описаны во всех возрастных группах.
Низкая частота центральных побочных эффектов троспия хлорида играет существенную роль при назначении препарата пациентам пожилого возраста, которые преобладают в популяции больных ГМП и которым требуется длительное лечение. Основными побочными эффектами антихолинергических препаратов, связанными с блокадой мускариновых рецепторов ЦНС, являются нарушения сна и когнитивные расстройства. Последние проявляются в снижении внимания, отсроченной памяти, замедлении времени реакции. Подобные нарушения у пожилых пациентов могут быть следствием уже имеющихся заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, цереброваскулярные нарушения, рассеянный склероз, шизофрения, поэтому крайне важно, чтобы средства, применяемые в качестве лечения ГМП, не усугубляли эти симптомы. В этом аспекте фармакокинетика троспия хлорида является наиболее оптимальной.
Другой отличительной чертой троспия хлорида является отсутствие метаболизма в печени. В результате препарат не конкурирует с другими лекарственными средствами в отношении печеночных ферментов и, соответственно, не влияет на их фармакодинамику. Этот факт крайне важен
для пациентов с различными сопутствующими заболеваниями, которые вынуждены одновременно принимать несколько лекарственных средств. Троспия хлорид сохраняет свою эффективность вне зависимости от сопутствующей терапии, а риск побочных эффектов увеличивается только при одновременном использовании более 7 препаратов [14].
Основная часть троспия хлорида (более 80 %) в неизмененном виде выделяется с мочой. Это позволяет
препарату оказывать локальный антимускариновый эффект на уротелий и чувствительные волокна мочевого пузыря во время фазы накопления. Эта особенность крайне важна в свете современных данных о механизме действия антимускариновых препаратов. Дополнительным фактором, отмеченным в исследованиях, является отсутствие зависимости действия троспия хлорида от индекса массы тела пациентки [15].
Эффективность и высокая безопасность троспия хлорида подтверждены во многих отечественных и зарубежных клинических исследованиях женщин с симптомами ГМП [16–18]. Препарат способствует улучшению не только клинических симптомов, таких как частота мочеиспускания, число эпизодов ургентности и случаев ургентного недержания мочи, но и уродинамических показателей, включающих максимальную емкость мочевого пузыря, объем первого позыва на мочеиспускание и т. д. В итоге лечение троспия хлоридом приводит к статистически достоверному улучшению качества жизни пациенток с ГМП.
Троспия хлорид эффективно использовали в комплексном лечении женщин в сочетании с генитальным пролапсом и симптомами ГМП [19]. Препарат применяли 28 больных ГМП, у которых симптомы заболевания сохранились после хирургической коррекции пролапса гениталий. Больные были разделены на группы в зависимости от наличия детрузорной гиперактивности. Суммарная эффективность троспия хлорида в дозе 45 мг/сут достигла 82 %. В группе с детрузорной гиперактивностью были получены статистически значимые изменения: частота мочеиспускания снизилась на 31 %, число императивных позывов уменьшилось на 26 %, а средний объем мочеиспускания увеличился на 28 %. В группе больных без детрузорной гиперактивности частота мочеиспускания снизилась на 24 %, число императивных позывов уменьшилось на 8 %, а средний объем мочеиспускания увеличился на 19 %, однако изменения не достигли статистической достовер-
ности. При этом у больных не было отмечено увеличения объема остаточной мочи и других значимых побочных эффектов.
В подавляющем большинстве работ по определению эффективности троспия хлорида среди женщин авторы использовали стандартные опросники качества жизни или визуальные аналоговые шкалы [16, 20], оценивающие общий показатель. В этом отношении любопытно недавно опубликованное исследование, в котором авторы оценивали такой немаловажный аспект качества жизни, как сексуальная функция у женщин с симптомами ГМП в ходе лечения троспия хлоридом [21]. Сексуальная дисфункция была отмечена у 81 % из 57 включенных в исследование женщин. Выраженность влияния сексуальной дисфункции на качество жизни прямым образом связана с тяжестью симптомов ГМП. В результате применения троспия хлорида в дозе 45 мг/сут через 16 недель было отмечено уменьшение симптомов ГМП, что привело к снижению балла по стандартной шкале качества жизни с 4,3 до
1,7. Одновременно отмечено уменьшение сексуальной дисфункции на 78 %. Балл по шкале влияния симптомов тазовых нарушений на половую активность женщины снизился с 3,6 до 0,8. Таким образом, устранение дисфункции нижних мочевых путей позволяет оказывать влияние на сексуальную дисфункцию. По мнению авторов, это наблюдение позволяет расширить область применения антимускариновых препаратов, в частности, для улучшения качества половой жизни.
Как и некоторые другие антимускариновые препараты, троспия хлорид выпускают в виде быстро- и
медленновысвобождающихся форм. Преимуществами медленновысвобождающейся формы считают удобство приема, лучшую приверженность пациентов лечению и лучшую переносимость [22]. С другой стороны, фиксированная дозировка и невозможность ее индивидуального подбора снижают достоинства данной лекарственной формы. В современных исследованиях четко продемонстрированы преимущества регулируемой дозы препарата для ее индивидуального подбора и баланса между клинической эффективностью и выраженностью побочных эффектов [22, 23]. Такой подход учитывает индивидуальную переносимость препарата и желание пациента переносить некоторые
нежелательные явления для получения максимальной эффективности. В этом отношении троспия хлорид является уникальным препаратом, т. к. по сравнению с другими антимускариновыми средствами он обладает максимально широким спектром применяемой суточной дозировки – от 15 до 90 мг
и более. Такой широкий спектр дозировки позволяет плавно увеличивать суточную дозу препарата для достижения максимального терапевтического эффекта. Доказано, что выраженность побочных эффектов антихолинергических препаратов носит дозозависимый характер [24], а при узком диапазоне терапевтических доз практически невозможно постепенно увеличивать суточную дозировку антимускаринового препарата. Удвоение дозировки может приводить к резкому усилению
нежелательных явлений и отказу от дальнейшего лечения.
Необходимость и эффективность подбора суточной дозы троспия хлорида продемонстрированы в
ряде исследований. В исследовании R.H. Bцdeker и соавт. показано, что увеличение суточной дозы троспия хлорида и оксибутинина способствует более выраженному уменьшению числа эпизодов ургентного недержания мочи [25]. Увеличение дозы до 60–90 мг/сут потребовалось 29,2 %
включенных в исследование пациентов, принимавших троспия хлорид. При этом в завершение исследования общая эффективность лечения в группах с увеличением дозировки и без увеличения оказались одинаковыми. Это подтверждает тот факт, что увеличение суточной дозы приводит к более выраженному, чем при приеме стандартной дозировки (45 мг/сут), снижению числа эпизодов ургентного недержания мочи. Увеличение суточной дозытакже способствовало росту частоты и
выраженности сухости во рту, однако в группе троспия хлорида эти побочные эффекты были менее выражены, чем в группе оксибутинина.
В другом исследовании, построенном по принципу невмешательства в практику врача, проанализированы данные 4092 пациентов с симптомами ГМП [23]. Стандартную суточную дозировку в 45 мг/сут использовали лишь 20 % пациентов. Увеличенную стартовую дозировку 60–90 мг/сут
получали 30 % больных, и к завершению исследования число таких пациентов выросло до 37 %. К финалу исследования через 32 дня получено статистически достоверное уменьшение частоты актов мочеиспускания, ноктурии, ургентности и числа эпизодов ургентного недержания мочи. При этом 61 % пациентов с ургентным недержанием полностью избавились от него. В целом 84 % больных оцени-ли результаты лечения как хорошие и очень хорошие. Возможно, еще более хороших результатов можно было бы достичь при длительном периоде наблюдения.
Таким образом, несмотря на интенсивные исследования в области разработки новых фармакологических средств для лечения больных ГМП и появление новых классов препаратов, таких как агонисты
β-адренорецепторов и блокаторы нейрокининовых рецепторов, антимускариновые препараты остаются базовым лечением таких больных. Результаты исследований показывают, что около трети больных ГМП нуждаются в увеличении стандартной дозы антимускариновых средств и подбор
индивидуальной дозы позволяет получать лучшие результаты лечения при удовлетворительной переносимости препаратов. Широкий спектр дозировок троспия хлорида (от 30 до 90 мг/сут и более) позволяет находить оптимальную дозу значительно большему числу пациентов с ГМП. В некоторых странах Европы уже имеется официальное разрешение на увеличение дозы троспия хлорида до 90 мг/сут при индивидуальной оценке эффективности и переносимости препарата [23]. Для удобства применения, в т. ч. и в России, в настоящее время существуют разные формы выпуска троспия
хлорида в таблетках – по 5 (детская форма), 15 и 30 мг. Кроме подбора индивидуальной суточной дозы разные формы выпуска троспия хлорида позволяют находить индивидуальный режим приема препарата в зависимости от времени суток, когда симптомы проявляются максимально. Согласно
данным немецкого исследования, специалисты далеко не всегда используют рекомендованный производителем режим дозирования троспия хлорида 3 раза в сутки. Такой режим дозирования использовали лишь в 20,9 % случаев, чаще предпочитали двух- или однократный прием препарата (в 44,1 и 33 % случаев соответственно) [26].
С целью обобщения российской практики применения троспия хлорида секция нейроурологии Российского общества урологов проводит программу РЕСУРС (Программа изучения эффективности и безопасности различных суточных доз и режимов дозирования препарата Спазмекс – троспия хлорид – для больных ГМП). В программе могут принять участие все специалисты, использующие троспия хлорид в своей практике с пациентами, имеющими симптомы ГМП. Программа РЕСУРС позволит объединить усилия многих российских специалистов, занимающихся проблемой лечения лиц с симптомами ГМП, и
улучшить результаты помощи таким больным.
