ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Новые возможности лечения пациентов с поясничной болью

П.Р. Камчатнов (1), Х.Я. Умарова (2), А.В. Чугунов (1)

(1) ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»Минздрава Росcии, Москва; (2) ГБОУ ВПО «Чеченский государственный университет», Грозный
Поясничная боль (ПБ) – распространенный клинический синдром, характеризующийся частым рецидивированием, ассоциированный с риском утраты трудоспособности и значительными материальными затратами. Серьезными проблемами лечения пациентов с ПБ является формирование хронического болевого синдрома и высокая вероятность развития осложнений проводимой терапии. Значительный интерес представляет возможность применения больными ПД препарата диацереин (Диафлекс), клинические эффекты которого реализуются в первую очередь за счет угнетения активности интерлейкина-1. Рассматриваются результаты экспериментальных и клинических исследований, посвященных эффективности применения препарата пациентами с суставной патологией и его переносимости.

Ключевые слова

поясничная боль
остеоартроз
диацереин
диафлекс

Как свидетельствуют результаты многочисленных масштабных эпидемиологических исследований, поясничная боль (ПБ; син. – боль в нижней части спины) представляет собой одну из основных или даже основную причину ограничения или утраты трудоспособности [1, 2]. ПБ служит также одной из ведущих причин болевого синдрома, распространенность которой в популяции достигает 40% при достаточно длительном периоде наблюдения [3]. Показатели заболеваемости и распространенности ПБ варьируются в различных популяциях, что может быть связано с рядом факторов (условия жизни, характер трудовой деятельности, культуральные особенности и пр.), однако тенденция к увеличению числа таких пациентов, рост расходов, связанных с их лечением, возрастают практически повсеместно.

Так, исследования, проведенные в США, продемонстрировали, что ПБ – одна из наиболее частых причин невыхода на работу, ведет к значительному снижению качества жизни пациентов, а для общества в целом представляет собой колоссальный источник как прямых медицинских расходов, так и непрямых. Показано, что прямые медицинские расходы на одного пациента с ПБ в течение года в США составляют 8000 долл. (в 2 раза больше, чем на пациентов без ПБ) [4]. При этом непрямые материальные затраты, связанные с ПБ, составляют от 7000 до 25 тыс. долл. в год на одного работающего в зависимости от длительности и интенсивности болевого синдрома [5].

В целом сопоставимые итоги получены в результате эпидемиологических исследований, проведенных и в других странах. Так, например, в Японии распространенность ПБ во взрослой популяции достигает 20–25%, при этом болевые ощущения именно в области поясницы по своей интенсивности доминируют у половины пациентов [6].

С учетом распространенности мышечно-скелетных синдромов в популяции, тенденции к увеличению заболеваемости, значительных расходов, связанных с ПБ, вполне очевидны причины интереса к данной проблеме. Изучению различных аспектов патогенеза, диагностики, лечения и профилактики ПБ посвящено колоссальное число исследований. Необходимо отметить, что взгляды на причины развития ПБ за последние десятилетия были в значительной степени пересмотрены и в настоящее время в качестве одной из ведущих причин ее возникновения рассматривается остео-артроз (ОА) суставов позвоночника [7]. Особое внимание исследователей привлекает проблема ОА фасеточных суставов, который представляет собой важнейшую причину ПБ, роль которой в качестве фактора риска реализуется вне зависимости от демографических характеристик пациентов, наличия грыжи межпозвонкового диска, других факторов риска [8].

Своеобразной особенностью ПБ является то, что, несмотря на создание и внедрение в клиническую практику продуманных рекомендаций и стандартов лечения таких пациентов, число их не уменьшается. Важно также, что для купирования болевого синдрома пациенты принимают очень много лекарственных препаратов, причем зачастую рекомендации по их использованию поступают к пациенту не от представителей официальной медицины, а от знакомых и близких, из средств массовой информации, что, несомненно, повышает риск такой терапии.

Хорошо известно, что прием как анальгетиков, так и нестероидных противовоспалительных средств (НВПС) ассоциирован со значительным повышением риска поражения различных органов и систем организма вследствие присущих этим классам препаратов специфического спектра побочных эффектов [9, 10]. Вероятность такого поражения нарастает с увеличением сроков приема препаратов, проведения комбинированного лечения у пациентов с коморбидными заболеваниями, лиц пожилого возраста.

С учетом доступности значительного числа противоболевых препаратов для населения маловероятно ожидать снижения числа осложнений терапии, что и подтверждается данными эпидемиологических исследований. В связи с этим приобретает особый интерес появление препаратов, обладающих достаточной эффективностью, хорошей переносимостью, приемлемых для долгосрочной терапии.

Одним из них является диацереин, который относится к классу антрахиноновых производных и относится к группе препаратов – медленнодействующих симптоматических средств (англ.: symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis – SYSADOA), широко применяемым при остеоартрите [11]. После перорального приема диацереин очень быстро разрушается и деацетилируется до своего активного метаболита реина [12]. Фармакологические эффекты препарата обусловлены его способностью ингибировать образование провоспалительных цитокинов, помимо своих разнообразных эффектов связанных с катаболизмом хрящевой ткани и апоптозом хондроцитов [13, 14]. Считается, что именно с этими эффектами диацереина связано его положительное действие на пациентов с артритом.

Эффективность диацереина в отношении снижения риска развития артрита и темпов прогрессирования изучалась на трансгенных мышах, склонных к развитию артрита [15]. Оказалось, что введение препарата оказывало дозозависимый эффект, при этом максимальная тестировавшаяся доза препарата предотвращала развитие артрита у 28% животных, а у 35% значительно замедляла его прогрессирование. Диацереин продемонстрировал эффективность, превышающую таковую у метотрексата в отношении лечения животных с экспериментальным артритом, обусловленным избытком фактора некроза опухоли, и оказался несколько менее эффективным, чем дексаметазон. По мнению исследователей, терапевтический эффект препарата реализовывался вследствие угнетения избыточной продукции факторов воспаления. Полученные в ходе указанного исследования результаты дали основание авторам рассматривать препарат в качестве эффективного средства для лечения пациентов с воспалительными артритами.

В результате многочисленных экспериментальных исследований были установлены основные фармакологические эффекты диацереина. Так, оказалось, что вследствие способности угнетать активность интерлейкина-1 (ИЛ-1), продемонстрированной в условиях in vitro [16, 17] и in vivo [18], реализуется терапевтическое действие препарата на пациентов с остеоартритом. Эффекты препарата в отношении данного контингента больных обусловлены замедлением прогрессирования деструкции хрящевой ткани и уменьшением скорости эрозирования поверхности хряща.

К исключительно важным свойствам диацереина относится отсутствие негативного (разрушающего) действия препарата на хрящевую ткань. Экспериментальные исследования, проведенные на животных, у которых моделировалось развитие ОА [19–21], а также на мышах линии NZB/KN, которым присуще спонтанное развитие ОА [22], показали, что применение препарата не вызывает разрушения хрящевой ткани, более того, препятствует его повреждению. Помимо антикатаболического эффекта имеются данные, согласно которым диацереин обладает и собственно анаболическим эффектом в отношении хрящевой ткани [23, 24]. Как непосредственно сам диацереин, так и реин стимулируют выработку ростовых факторов хрящевой ткани, в частности трансформирующего фактора роста β. Данный фактор стимулирует пролиферацию хондроцитов, а также повышает синтез таких компонентов хрящевой ткани, как коллаген и протеогликан.

В связи с этим несомненный практический интерес представляют результаты исследования, посвященного возможности применения диацереина с целью восстановления хрящевой ткани [25]. В ходе данного исследования оперативным путем разрушали хрящевую ткань коленного сустава животных (кролики). Оказалось, что одновременное внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты и диацереина оказывало достоверно более выраженный эффект, заключенный в восстановлении ткани, по сравнению с введением только гиалуроновой кислоты.

С учетом эффективности и безопасности диацереина, продемонстрированных в лабораторных условиях, были предприняты исследования его применения пациентами с заболеваниями опорно-двигательного аппарата. В клинических условиях была продемонстрирована способность диацереина уменьшать интенсивность болевого синдрома у пациентов с остеоартритом коленных и тазобедренных суставов [26]. Значимое уменьшение боли наблюдается после 4 недель терапии и продолжается на протяжении 1–2 месяцев после прекращения лечения [27]. Опубликованные результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что по своим противоболевым свойствам препарат не уступает большинству НВПС при несомненно лучшей переносимости [28].

Помимо результатов опубликованных исследований, посвященных изучению эффективности диацереина при поражении крупных суставов, имеются сведения об эффективности его применения и при поражении мелких суставов [29]. В исследование были включены пациенты в возрасте не моложе 40 лет с остеоартритом суставов пальцев и кисти и интенсивностью болевого синдрома не менее 30 мм по визуально-аналоговой шкале. На протяжении 12 недель больные основной группы получали диацереин по 50 мг 2 раза в сутки, пациенты группы сравнения получали плацебо. Авторы отметили, что препарат оказывает положительный эффект при оценке по шкале общего впечатления, хотя не оказывает в конкретной ситуации существенного воздействия на интенсивность боли и функциональные возможности больного. Необходимо отметить, что в исследование были включены пациенты – этнические корейцы, что в принципе способно оказать влияние на эффективность лечения вследствие особенностей метаболизма препарата и образования реина.

Так, при назначении диацереина пациентам с артрозом тазобедренного сустава (255 больных основной группы принимали диацереин и 252 – плацебо на протяжении 3 лет; исследование ECHODIAH) было установлено, что процесс сужения суставной щели значительно замедлялся у пациентов основной группы [30]. Сужение составило 0,18+0,25 мм/год в основной группе и 0,23+0,23 – в группе, получавшей плацебо (р=0,042). Число пациентов, у которых имела место стабилизация патологического процесса (отсутствие выраженного сужения суставной щели), оказалось достоверно меньшим среди больных основной группы. Важным следствием применения диацереина стало снижение потребности пациентов в приеме анальгетиков и НВПС. Кроме того, авторы исследования отметили хорошую переносимость препарата даже при длительном курсе терапии; наиболее частым из нежелательных побочных эффектов оказалось ощущение переполнения кишечника.

Проведенный в последующем мета-анализ исследований, посвященных изучению эффективности терапии пациентов с поражением хрящевой ткани, позволил авторам констатировать, что число исследований, обладавших достаточной мощностью и проведенных согласно требованиям доказательной медицины, относительно невелико [31]. Тем более ценно, что авторы отметают корректно выполненные исследования диацереина, продемонстрировавшие его определенную эффективность для пациентов с остеоартритом [32, 33]. Исключительно важной задачей, по мнению исследователей, служит снижение потребности в проведении оперативного лечения с протезированием пораженных суставов.

В Российской Федерации на сегодняшний день накоплен значительный опыт применения диацереина для лечения пациентов с заболеваниями суставов. Так, применение препарата пациентами с интенсивным болевым синдромом, обусловленным гонартрозом (100 мг/сут), привело к выраженному положительному эффекту [34]. Через 4 недели терапии выраженность болевого синдрома уменьшилась практически в 3 раза, что сопровождалось уменьшением суммарного индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster) более чем на 50%. Также регистрировалось уменьшение окружности коленных суставов, свидетельствовавшее о снижении интенсивности воспалительного процесса; у 2/3 наблюдавшихся больных были купированы явления вторичного синовита. Достигнутый от лечения эффект расценили как «хороший» 62,5% больных и 58,4% наблюдавших их врачей, при том что серьезные побочные эффекты отсутствовали (отдельные пациенты отмечали тошноту и изжогу). Важным итогом проводимого лечения оказалось уменьшение потребности в приеме противоболевых препаратов (полностью от приема НВПС отказались половина наблюдавшихся больных).

Возможность отказаться от приема НВПС вследствие приема диацереина была продемонстрирована и в другом исследовании, в которое также были включены пациенты с артрозом коленных суставов [35]. Оказалось, что каждый пятый пациент, принимавший диацереин (основная группа), через 3 месяца терапии смог отказаться от приема НВПС, тогда как все больные группы сравнения (принимали НВПС) были вынуждены продолжить лечение, за исключением тех, у которых развилась НВПС-ассоциированная гастропатия. Соответственно, у пациентов основной группы имело место уменьшение выраженности болевого синдрома и связанное с ним улучшение показателей качества жизни (оценивалось по опроснику SF-36 – Short Form-36).

Результаты проведенных в России исследований, посвященных изучению эффективности и переносимости диацереина пациентами с суставной патологией, сопоставление полученных результатов с данными зарубежных исследователей были проанализированы в последующем [36]. Отмечена достаточная эффективность препарата, повышение качества терапии при хорошей переносимости терапии.

Диацереин лишен ряда серьезных побочных эффектов, присущих многим обезболивающим препаратам и НВПС, в первую очередь это касается отсутствия ульцерогенного и протромботического действий. Благодаря этим свойствам препарата возможно его длительное (на протяжении ряда месяцев) применение пациентами с ОА различной локализации. Вместе с тем сам по себе диацереин не лишен нежелательных побочных эффектов, о наличии которых пациент должен быть информирован перед началом курса лечения. Указанный эффект обусловлен свойствами реина, химические предшественники которого присутствуют в листьях и корнях ревеня и сенне александрийской (син.: кассия остролистная), на протяжении длительного времени использующихся в традиционной и официальной медицине. Указанный эффект реина обусловлен его способностью замедлять всасывание жидкости в толстом кишечнике и усиливать его моторику. По результатам мета-анализа ряда исследований, посвященных изучению применения диацереина, частота диареи может достигать 24%, причем именно это осложнение способно послужить причиной для отказа от дальнейшего лечения [37]. Необходимо отметить, что частота диареи, зарегистрированная в различных исследованиях, отличается, что может быть обусловлено различиями включенных пациентов, сроками и суточными дозами препарата. Следует, однако, подчеркнуть, что тяжелая диарея (приводящая к тяжелым нарушениям водно-электролитного баланса и их осложнениям, требующая медикаментозной коррекции) встречается относительно нечасто [38].

Высказана вполне аргументированная точка зрения, согласно которой у пациентов пожилого возраста с ограниченной подвижностью, не всегда сбалансированной диетой, некоторыми другими факторами облегчение дефекации не всегда может рассматриваться в качестве нежелательного побочного эффекта терапии [39]. С другой стороны, несомненно, что возможность развития диареи обязательно должна приниматься во внимание при планировании тактики лечения. Лечение следует начинать с низких доз препарата (50 мг/сут), контроля рациона питания (избегать приема большого количества грубой клетчатки).

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день сведения о положительном эффекте диацереина на больных ОА свидетельствуют о достаточной эффективности препарата и его хорошей переносимости даже при применении на протяжении длительного периода времени. С учетом роли ОА в развитии ПБ следует рассматривать возможность применения диацереина такими пациентами.

Список литературы

  1. Buchbinder R., Blyth F., March L., Brooks P., Woolf A.D., Hoy D.G. Placing the global burden of low back pain in context. Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2013;27(5):575–89.
  2. Vos T., Flaxman A., Naghavi M. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2163–96.
  3. Hoy D., Bain C., Williams G. A systematic review of the global prevalence of low back pain. Arthritis Rheum. 2012;64(6):2028–37.
  4. Gore M., Sadosky A., Stacey B., Tai K.S, Leslie D. The burden of chronic low back pain: clinical comorbidities, treatment patterns, and health care costs in usual care settings. Spine (Phila Pa 1976). 2012;37(11):E668–E677.
  5. Sadosky A., Taylor-Stokes G., Lobosco S., Pike J., Ross E. Relationship between self-reported low-back pain severity and other patient-reported outcomes: results from an observational study. J. Spinal. Disord. Tech. 2013;26(1):8–14.
  6. Suka M., Yoshida K. Musculoskeletal pain in Japan: prevalence and interference with daily activities. Mod. Rheumatol. 2005;15(1):41–7.
  7. Maataoui A., Vogl J., Middendorp M., Kafchitsas K., Khan M.F. Association between facet joint osteoarthritis and the Oswestry Disability Index. World. J. Radiol. 2014;6(11):881–85.
  8. Suri P., Hunter D., Rainville J., Guermazi A., Katz J.N. Presence and Extent of Severe Facet Joint Osteoarthritis Are Associated with Back Pain in Older Adults. Osteoarthritis Cartilage. 2013;21(9):1199–206.
  9. Lanas A., Boers М., Nuevo J. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of European routine practice. Ann. Rheum. Dis. 2015;74:675–81.
  10. Rianon N., Knell M., Agbor-Bawa W., Thelen J. Persistent nonmalignant pain management using nonsteroidal anti-inflammatory drugs in older patients and use of inappropriate adjuvant medications. Drug, Healthcare and Patient Safety 2015;7:43–50.
  11. Bruy'ere O., Burlet N., Delmas P.D., Rizzoli R., Cooper C., Reginster J.Y. Evaluation of symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis using the GRADE system. BMC Musculoskeletal Disorders. 2008;9:165.
  12. Spencer C.M., Wilde M.I. Diacerein. Drugs. 1997;53(1):98–108.
  13. de Isla N.G., Mainard D., Muller S., Stoltz J.F. In vitro effects of diacerein on NO production by chondrocytes in response to proinflammatory mediators. Bio-Medical Materials and Engineering. 2008;18(1):99–104.
  14. Tamura T., Kosaka N., Ishiwa J., Sato T., Nagase H., Ito A. Rhein, an active metabolite of diacerein, down-regulates the production of pro-matrix metalloproteinases-1, -3, -9 and -13 and up-regulates the production of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in cultured rabbit articular chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage. 2001;9(3):257–63.
  15. Douni E., Sfikakis P., Haralambous S., Fernandes P. Attenuation of inflammatory polyarthritis in TNF transgenic mice by diacerein: comparative analysis with dexamethasone, methotrexate and anti-TNF protocols. Arthritis Res. Ther. 2004;6(1):65–72.
  16. Moldovan F., Pelletier J., Jolicoeur F., Cloutier J.M., Martel-Pelletier J. Diacerhein and rhein reduce the ICE-induced IL-1beta and IL-18 activation in human osteoarthritic cartilage. Osteoarthritis Cartilage. 2000;8:186–96.
  17. Martel-Pelletier J., Mineau F., Jolicoeur F., Cloutier J.M., Pelletier J.P. In vitro effects of diacerhein and rhein on interleukin 1 and tumor necrosis factor-alpha systems in human osteoarthritic synovium and chondrocytes. J Rheumatol. 1998;25:753–62.
  18. Moore A., Greenslade K., Alam C., Willoughby D. Effects of diacerhein on granuloma induced cartilage breakdown in the mouse. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6:19–23.
  19. Smith G., Myers S., Brandt K., Mickler E.A., Albrecht M.E. Diacerhein treatment reduces the severity of osteoarthritis in the canine cruciate-deficiency model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1999;42:545–54.
  20. Carney S. Effect of diacetyl rhein on the development of experimental osteoarthritis. A biochemical investigation. Osteoarthritis Cartilage. 1996;4:251–61.
  21. Brandt K., Smith G., Kang S., Myers S., O’Connor B., Albrecht M. Effects of diacerhein in an accelerated canine model of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 1997;5:438–49.
  22. Tamura T., Ohmori K., Nakamura K. Effect of diacerein on spontaneous polyarthritis in male New Zealand black/KN mice. Osteoarthritis Cartilage. 1999;7:533–38.
  23. Felisaz N., Boumediene K., Ghayor C. Stimulating effect of diacerein on TGF-β1 and β2 expression in articular chondrocytes cultured with and without interleukin-1. Osteoarthritis and Cartilage. 1999;7;3:255–67.
  24. Pujol J.P., Felisaz N., Boumediene K. Effects of diacerein on biosynthesis activities of chondrocytes in culture. Biorheology. 2000;37(1–2):177–84.
  25. Suwannaloet W., Laupattarakasem W., Sukon P., Ong-Chai S., Laupattarakasem P. Combined Effect of Subchondral Drilling and Hyaluronic Acid with/without Diacerein in Full-Thickness Articular Cartilage Lesion in Rabbits. Scientific World J. 2012;310745. doi: 10.1100/2012/310745.
  26. Brahmachari B., Chatterjee S., Ghosh A. Efficacy and safety of diacerein in early knee osteoarthritis: a randomized placebo-controlled trial. Clinical Rheumatology. 2009;28(10):1193–98.
  27. Louthrenoo W., Nilganuwong S., Aksaranugraha S., Asavatanabodee P., Saengnipanthkul S.; Thai Study Group. The efficacy, safety and carry-over effect of diacerein in the treatment of painful knee osteoarthritis: a randomised, double-blind, NSAID-controlled study. Osteoarthritis and Cartilage 2007;15(6):605–14.
  28. Rintelen B., Neumann K., Leeb B.F. A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis. Archives of Internal Medicine. 2006;166(17):1899–906.
  29. Shin K., Kim J., Moon K., et al. The efficacy of diacerein in hand osteoarthritis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Clin. Ther. 2013;35(4):431–39.
  30. Dougados M., Nguyen M., Berdah L., Vignon E., Lequesne M., et al. ECHODIAH Investigators Study Group. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum. 2001;44(11):2539–47.
  31. Madry H., Grün U., Knutsen G. Cartilage repair and joint preservation: medical and surgical treatment options. Dtsch. Arztebl. Int. 2011;108(40):669–77.
  32. Steinmeyer J., Konttinen Y. Oral treatment options for degenerative joint disease-presence and future. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2006;58:168–211.
  33. Bartels E., Bliddal H., Schöndorff P., Altman R.D., Zhang W., Christensen R. Symptomatic efficacy and safety of diacerein in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18:289–96.
  34. Лапшина С.А., Мясоутова Л.И., Салихов И.Г., Васильев А.Г. Оценка эффективности и безопасности препарата артрокер (диацерени) у пациентов с остеоартрозом коленного сустава. Современное искуcство медицины. http://artmedicine. ru/articles/klinicheskij_razdel/41/.
  35. Заигрова Н.К. Оценка эффективности препарата Артрокер при остеоартрозе коленных суставов. Современная ревматология. 2013;(4):23–5.
  36. Балабанова Р.М. Роль интерлейкина-1 при остеоартрозе и возможности его блокирования. Современная ревматология. 2011;1:58–63.
  37. Fidelix T., Macedo C., Maxwell L., Fernandes Moсa Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;2:CD005117. doi: http://dx.doi.org/10. 1002/14651858.CD005117.pub3
  38. Assessment report for diacerein containing medicinal products. 28 August 2014 EMA/527347/2014. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Dia cerein/European_Commission_final_decision/WC500173144.pdf
  39. Каратеев А.Е. Достоинства и недостатки диацереина. Современная ревматология. 2014;4:90–5.

Об авторах / Для корреспонденции

П.Р. Камчатнов – д.м.н., проф., кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава Росcии, Москва; e-mail: pavkam7@gmail.com
Х.Я. Умарова – д.м.н., проф. кафедры пропедевтики нервных болезней медицинского факультета ГБОУ ВПО «Чеченский государственный университет», Грозный
А.В. Чугунов – к.м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава Росcии, Москва

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.