Трудности диагностики и фармакотерапия ревматоидного артрита: клинический случай

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [1–3, 5, 6]. РА – одно из наиболее тяжелых заболеваний человека с многолетним персистированием активноcти воспаления и поcтепенным разрушением структур суставов и периартикулярных тканей [3].

РА относится к числу наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов, и на его долю приходится около 10% от общего числа всех ревматических заболеваний [4]. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции колеблется в пределах 0,5–2%, при этом среди родственников больных она составляет 3–5%. Чаще РА начинается в возрасте от 20 до 60 лет. Пик заболеваемости приходится на 30–55 лет, причем женщины страдают этим заболеванием в 2–3 раза чаще мужчин [5].

К кардинальным признакам РА относится неуклонно прогрессирующее поражение суставов, приводящее к инвалидности и снижению продолжительности жизни. В течение трех лет у большинства пациентов в той или иной степени ухудшается функциональный статус, половина больных прогрессирующим РА утрачивают работоспособность в течение 10 лет после начала заболевания. Болезнь может сократить среднюю ожидаемую продолжительность жизни на 7 лет у мужчин и на 3–5 лет у женщин. Увеличение смертности во многом обусловлено нарастанием частоты сопутствующих заболеваний (инфекции, поражение сердечно-сосудистой системы и почек, остеопоротические переломы), которые развиваются вследствие иммунологических нарушений при РА [1, 3]. Выживаемость неадекватно леченных пациентов с РА сопоставима с таковой при сахарном диабете, инсульте, ишемической болезни сердца с трехсосудистым поражением коронарных артерий [7].

Согласно статистическим данным, в мире данной патологией страдает более 20 млн человек. Ежегодно число больных РА возрастает на 3–4% [6]. Относительно благоприятный прогноз с развитием стойкой ремиссии и сохранением трудоспособности отмечается не более чем в 5–6% случаев. Но даже на фоне продолжительной ремиссии может развиться обострение заболевания с прогрессирующей деструкцией суставов и инвалидизацией пациентов. Ведущим патологическим процессом, определяющим развитие РА, является прогрессирующее неконтролируемое иммунное воспаление синовиальной оболочки суставов [8].

В 1956 г. были подготовлены критерии American College of Rheumatology (ACR), которые длительно использовались во всем мире (известны как Римские критерии). Пересмотр от 1966 г., Нью-Йоркские критерии никогда не использовались широко. Следующий общепринятый вариант критериев РА был разработан ACR в 1987 г. Эти критерии были названы классификационными [9].

Диагностические критерии РА (ACR, 1987):

1. Утренняя скованность в области суставов или околосуставных тканей, сохраняющаяся не менее часа, существующая в течение 6 недель.
2. Артрит ≥3 суставов – припухание периартикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, установленные врачом.
3. Артрит суставов кистей – припухлость по крайней мере одной из следующих групп суставов: лучезапястных (ЛЗС), плюснефаланговых и проксимальных межфаланговых (МФС).
4. Симметричный артрит – двустороннее поражение суставов (пястнофаланговых, проксимальных МФС, плюснефаланговых).
5. Ревматоидные узелки – подкожные узелки (установленные врачом), локализующиеся преимущественно на выступающих участках тела, разгибательных поверхностях или в околосуставных областях (на разгибательной поверхности предплечья, вблизи локтевого сустава, в области других суставов).
6. Ревматоидный фактор (РФ) – обнаружение повышенных титров в сыворотке крови любым стандартизованным методом.
7. Рентгенологические изменения, типичные для РА: эрозии или околосуставной остеопороз, декальцификация кости (кисты), локализующиеся в ЛЗС, суставах кистей и наиболее выраженные в клинически пораженных суставах.

Диагноз РА ставится при наличии не менее 4 из 7 критериев, при этом критерии с первого по четвертый должны сохраняться по крайней мере в течение 6 недель.

К сожалению, диагностические критерии РА, предложенные ACR (1987), оказались недостаточно эффективными для диагностики РА в первые месяцы после появления симптоматики. В 2010 г. в результате тесного сотрудничества двух крупнейших ревматологических ассоциаций мира –

ACR и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (Europian League Against Rheumatism – EULAR) – были созданы новые критерии РА. Для новых диагностических критериев были выбраны четыре группы параметров, причем каждый параметр на основании многомерного статического анализа получил соответствующую балльную выраженность; при сумме ≥6 устанавливается определенный диагноз РА.

Диагностические критерии РА (EULAR/ACR, 2010) [9, 10]:

А. Вовлечение суставов:

• 1 средний или крупный сустав – 0 баллов;
• 2–10 средних или крупных суставов – 1 балл;
• 1–3 малых сустава – 2 балла;
• 4–10 малых суставов – 3 балла;
• 10 суставов (хотя бы один малый) – 5 баллов.

B. Серологические тесты:

• РФ и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) негативны – 0 баллов;
• РФ и/или АЦЦП в низких титрах – 2 балла;
• РФ и/или АЦЦП в высоких титрах – 3 балла.

С. Маркеры острой фазы воспаления:

• нормальные показатели скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ) – 0 баллов;
• повышенные показатели СОЭ и СРБ – 1 балл.

D. Длительность синовита:

• меньше 6 недель – 0 баллов;
• больше или равно 6 неделям – 1 балл.

Примечания к критериям:

1. Критерии используются в отношении пациентов с синовитом (припуханием) хотя бы одного сустава, который нельзя объяснить другими болезнями, такими как подагра или псориаз.
2. Большие суставы – плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные. Малые суставы – пястнофаланговые (ПФС), проксимальные МФС, 2–5-плюснефаланговые, МФС большого пальца, запястные.
3. Серологические тесты в низких титрах – 3-кратное повышение нормального уровня и ниже; в высоких титрах – более чем в 3 раза выше нормального уровня

Преморбидный период (предболезнь) для РА часто характеризуется признаками интоксикационно-воспалительного синдрома: немотивированным субфебрилитетом, слабостью, недомоганием, повышенной утомляемостью, похуданием [11], а также нередко наличием генетической предрасположенности к развитию заболевания, определяемой как наличие специфических HLA-антигенов [12], фенотипически чаще проявляющейся признаками дисплазии соединительной ткани [12–14]. Медленное и постепенное начало заболевания наблюдается у 55–70% больных и характеризуется появлением болей в суставах и ощущением утренней скованности в них. Затем в течение нескольких дней или недель постепенно развиваются симметричные артриты, артралгии нарастают, усиливается утренняя скованность, общее недомогание [15, 16]. Дебют заболевания может быть острым, подострым и хроническим [17]. У 8–15% больных РА начинается остро в течение нескольких дней. Острое начало чаще отмечается у лиц молодого возраста и характеризуется быстрым (в течение нескольких дней, а иногда и часов) развитием артритов с присоединением лихорадки (до 38°С и выше), миалгий, артралгий, длительной утренней скованности и тяжелым состоянием больного [17]. В 15–20% случаев РА начинается подостро. При этом признаки воспаления нарастают в течение 1–2 недель. Артралгии могут быть умеренными, без нарушения функции суставов. Возможен субфебрилитет. Этот вариант начала болезни чаще возникает у лиц среднего возра-ста, особенно у женщин [17]. В пожилом возрасте начало РА часто характеризуется низкой степенью активности воспалительного процесса, что классифицируется как «хроническое течение заболевания». В таких случаях признаки суставного синдрома развиваются постепенно в течение нескольких месяцев. Внесуставные проявления болезни отмечаются не чаще чем в 20% случаев [17]. По данным других авторов [18], начало РА у пожилых лиц бывает более острым, практически без продромального периода. Отмечается преимущественное поражение крупных суставов [17, 18]. Соотношение мужчин и женщин при данном типе начала заболевания равно 1:1, в то время как в более молодом возрасте преобладают лица женского пола (мужчины/женщины=1:3) [17]. Заболевание может дебютировать после травм, переохлаждения, стрессов, перенесенного вирусного заболевания, в период гормональной перестройки [1, 2].

Начало РА в пожилом возрасте требует проведения дифференциального диагноза с остеоартрозом, при котором могут иметь место синовит и ограничение подвижности суставов с кристаллическими артропатиями, в т.ч. с подагрой. Серонегативные варианты РА необходимо дифференцировать с ремиттирующим серонегативным симметричным синовитом с выраженным отеком [17]. Наибольшее значение в лабораторной диагностике РА имеют серологические тесты. Положительные результаты тестирования РФ и АЦЦП в сыворотках больных входят в число новых классификационных критериев диагностики РА ACR/EULAR [19].

Лечение РА включает медикаментозную и немедикаментозную терапию, ортопедическое лечение, реабилитацию. Медикаментозная иммуносупрессия представляет собой основу лечения РА. К иммуносупрессорам, применяющимся для лечения данного заболевания, относятся базисные противовоспалительные препараты (БПВП), биологические препараты и глюкокортикостероиды (ГКС). Также при РА используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [20].

В целом иммуносупрессивная терапия характеризуется более медленным развитием клинического эффекта (в широких рамках — от нескольких дней в случае биологической терапии до нескольких месяцев в случае применения некоторых БПВП), который в то же время бывает очень выраженным (вплоть до развития клинической ремиссии) и стойким, а также проявляется торможением деструкции суставов.

Применение НПВП может обеспечивать клинический эффект (обезболивание, уменьшение скованности) очень быстро – в течение 1–2 часов, но при помощи такого лечения практически невозможно полностью купировать симптоматику при активном РА и оно практически не влияет на развитие деструктивных процессов в тканях.

ГКС обладают как иммуносупрессивным, так и непосредственным противовоспалительным эффектом, поэтому клиническое улучшение может развиваться быстро (в течение нескольких часов при внутривенном или внутрисуставном введении). Имеются данные о подавлении прогрессирования эрозивного процесса в суставах при длительной терапии низкими дозами ГКС и о их положительном влиянии на функциональный статус больного. В то же время из практики хорошо известно, что назначение только ГКС без других иммуносупрессивных средств (БПВП) редко позволяет достаточно эффективно контролировать течение болезни.

Немедикаментозные способы терапии ревматоидного артрита (физиотерапия, бальнеотерапия, диетотерапия, акупунктура) представляют собой дополнительные методики, с помощью которых можно несколько улучшить самочувствие и функциональный статус пациента, но не купировать симптоматику и достоверно влиять на деструкцию суставов [20–22].

Основные цели лечения при РА: купирование симптомов заболевания, достижение клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни; торможение прогрессирования структурных изменений в суставах и соответствующих функциональных нарушений; улучшение качества жизни больных, сохранение трудоспособности [21, 23].

При длительно текущем РА, особенно при недостаточно активной терапии в первые годы заболевания, достижение полной ремиссии теоретически возможно, однако вероятность этого значительно ниже. То же можно сказать и о возможности остановить прогрессирование деструкции в суставах, уже существенно разрушенных за несколько лет болезни. Поэтому при далеко зашедшем РА возрастает роль реабилитационных мероприятий, ортопедической хирургии.

Кроме того, на поздних стадиях заболевания длительная поддерживающая базисная терапия может использоваться для вторичной профилактики осложнений РА, таких как системные проявления (васкулит) и вторичный амилоидоз [20, 24].

Клинический случай

Пациентка А. 67 лет. Жалобы при поступлении на постоянные ноющие боли в МФС, ПФС кистей, коленных, тазобедренных суставах смешанного характера, усиливающиеся при движении, нагрузке; умеренные боли во всех отделах позвоночника; скованность по утрам до 30 минут; слабость, снижение активности; ограничение движений в суставах.

Из анамнеза известно, что заболела 5 лет назад, когда стала отмечать боли в тазобедренных и коленных суставах нагрузочного характера. В течение последнего года присоединились боли в мелких суставах кистей, скованность по утрам. Лечилась самостоятельно, амбулаторно НПВП, миорелаксантами с временным неполным улучшением. В июне 2016 г. первая госпитализация по суставному синдрому, было проведено обследование, в т.ч. анализ крови на АЦЦП, исключен диагноз РА. После лечения улучшение неполное, нестойкое, продолжала лечиться амбулаторно без заметного эффекта. Повторно направлена на госпитализацию в терапевтическое отделение 03.10.2016.

При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, температура тела – 36,5°С. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые физиологической окраски. Индекс массы тела – 28 кг/м2. Периферические лимфатические узлы не увеличены, безболезненные при пальпации. Частота дыхательных движений – 16 в минуту. Дыхание в легких везикулярное, без хрипов. Пульс – 68 ударов в минуту, симметричный, ритмичный. Артериальное давление – 140/90 мм рт.ст. на правой руке, 130/85 мм рт.ст. на левой руке. Тоны сердца ритмичные, умеренно приглушены. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет.

Локальный статус: дефигурация МФС и ЛЗС кистей, деформация коленных суставов. Узелки Гебердена. Поперечное плоскостопие. Болезненность при пальпации в области трохантеров, периартикулярных точек плечевых суставов, ЛЗС, коленных суставов, МФС, ПФС кистей. Ограничение движений в этих суставах до 1-й степени, крепитация в коленных суставах. Напряжение в грудном и поясничном отделе позвоночника.

В общем анализе крови: лейкоцитоз 9,4×109/л; биохимический анализ крови (трансаминазы, креатинин, мочевая кислота, СОЭ, СРБ, РФ) без особенностей. На рентгенографии коленных и тазобедренных суставов – признаки деформирующего остеоартроза I стадии, кистей – признаки артроза МФС II стадии, ПФС I–II стадий, при ультразвуковом исследовании ПФС – признаки артроза I стадии.

Лечение включало применение НПВП (диклофенак 3,0 мл внутримышечно, нимесулид 100 мг), анальгетики (баралгин 5,0 мл внутривенно капельно), миорелаксанты (сирдалуд 4 мг на ночь), ингибиторы протонной помпы (омепразол 20 мг), препараты кальция. Пациентка отмечала умеренный положительный эффект от лечения.

На 11-й день госпитализации (ночь 12/13.10.2016) самочувствие резко ухудшилось, с вечера усилились боли в плечевых суставах, ЛЗС, ПФС, МФС кистей, в шейном и грудном отделах позвоночника, скованность в этих суставах возросла. Больной трудно передвигаться, не может поднять руки. Объективно: состояние средней степени тяжести, из-за выраженных болей в суставах и позвоночнике с трудом передвигается, плачет. Температура тела – 37,2°С. Припухлость, гиперемия, повышение местной температуры над ЛЗС, на тыльной поверхности кистей. Активных движений в суставах верхних конечностей нет, резкая боль при пассивном движении и пальпации плечевых суставов, ЛЗС, МФС, ПФС кистей, выраженный корешковый синдром шейного и грудного отделов позвоночника.

В срочном порядке введены Дексалгин 2,0 мл внутривенно капельно, Эглонил 2,0 мл внутримышечно. Через час больная стала спокойнее, болевой синдром уменьшился.

В общем анализе крови от 14.10.2016. лейкоцитоз – 17,7×109/л; биохимический анализ крови: СОЭ – 37 мм/ч, СРБ – 75 мг/л, РФ, мочевая кислота, креатинин, трансаминазы – без особенностей.

Консультирована ревматологом, на основании диагностических критериев EULAR/ACR (2010) сформулирован диагноз «ревматоидный артрит, полиартрит, серонегативный, ранняя стадия, активность-2, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП негативный». В сочетании с полиостеоартрозом узелковая форма. Остеоартроз МФС кистей II стадии, узелки Гебердена. Остеоартроз ПФС кистей II стадии. Двусторонний коксартроз I стадии, трохантериты. Двусторонний гонартроз I стадии, периартриты. Остеоартроз плечевых суставов, I стадия. ФК III.

К лечению добавлены ГКС и базисная терапия метотрексатом. За время госпитализации получено 2 разовые дозы метотрексата по 10 мг внутривенно капельно и проведена кратковременная терапия преднизолоном 90–60–60–30 мг внутривенно капельно, затем 30 мг внутримышечно со снижением дозы до 5 мг перорально.

На фоне лечения состояние заметно улучшилось, температура нормализовалась, боли в МФС и ПФС кистей, коленных и тазобедренных суставах, шейном и грудном отделах позвоночника стихли, в плечевых суставах и ЛЗС – незначительные ноющие боли при нагрузке. Объем движения в суставах полный. Дефигурации ЛЗС, тыльной поверхности кистей нет. Пальпация суставов, остистых отростков позвонков безболезненная. В анализе крови от 20.10.2016: лейкоцитоз – 9,4×109/л, СОЭ – 12 мм/ч, СРБ <5 мг/л.

В связи с улучшением самочувствия выписана домой.

Рекомендации пациентке:

1. Наблюдение ревматолога.
2. Контроль общего анализа крови, уровня креатинина и трансаминаз каждые 2 недели в первый месяц, затем 1 раз в 3 месяца.
3. БПВП: метотрексат 10 мг внутримышечно 1 раз в неделю № 3, затем по таблетке метотрексата 2,5 мг 2 раза в день 2 раза в неделю. На фоне лечения метотрексатом обязателен прием не менее 5 мг фолиевой кислоты в неделю.
4. ГКС: преднизолон 5 мг в день 1 месяц, затем снижать дозу на ¼ каждые 2 недели (при стабильном состоянии и отсутствии выраженного суставного синдрома). Препараты кальция на период приема преднизолона.
5. НПВП: Аркоксиа (эторикоксиб) 90 мг 1 раз в сутки – при выраженных болях в суставах по потребности. Ингибиторы протонной помпы (омепразол 20 мг) утром за 30 минут до еды, на период приема НПВП.
6. Локальная противовоспалительная и анальгетическая терапия суставов и периартикулярных тканей (гели, содержащие НПВП).

Обсуждение

Данный клинический случай заслуживает внимания в связи с трудностью диагностики РА у больного с клиникой остеоартроза. От начала заболевания до правильной постановки диагноза часто проходит длительный срок – до полугода, года и более. Причем дело не в недостаточной квалификации врачей или высокой стоимости обследований, а в том, что при хроническом течении РА его клиническая картина может совпадать с симптомами других заболеваний с суставным синдромом, в результате чего больной длительное время остается без адекватного лечения. В нашем случае достоверный диагноз РА был сформулирован лишь при повышении активности процесса и переходе заболевания в развернутую стадию. Такая запоздалая диагностика РА приводит к разрушению сустава и внесуставным проявлениям.

Поддается данный вариант заболевания лечению только сильнодействующими медикаментами, которые мы вправе назначать лишь при достоверном диагнозе, т.к. использование метотрексата при первых подозрительных симптомах может вызывать неоправданные серьезные побочные явления. В плане дифференциальной диагностики не стоит забывать и о подагрическом артрите, который может давать схожую с РА симптоматику. Необходимо детально собирать анамнез, широко использовать лабораторные методы диагностики и, зная, что у больного есть одно заболевание с суставным синдромом, не исключать другое.

Выводы

Больной РА должен быть информирован о характере своего заболевания, его течении, прогнозе, необходимости длительного сложного лечения, а также о возможных нежелательных явлениях и схеме контроля за лечением, неблагоприятных лекарственных взаимодействиях, возможной активации очагов хронической инфекции на фоне лечения, целесообразности временной отмены иммуносупрессивных препаратов при возникновении острых инфекционных заболеваний.

Терапия РА должна назначаться врачом-ревматологом и проводиться под его наблюдением. Мониторинг активности болезни и ответа на терапию включает оценку показателей суставного статуса (число болезненных и припухших суставов и др.), острофазовых показателей крови (СОЭ, СРБ), оценку боли и активности болезни по визуальной аналоговой шкале, оценку функциональной активности больного в повседневной деятельности с помощью русского варианта опросника состояния здоровья (Health Assessment Questionnaire). Существуют признанные международным сообществом ревматологов методики количественной оценки ответа на лечение с помощью рекомендованного Европейской лигой по борьбе с ревматизмом индекса DAS (Disease Activity Score) и критериев Американской коллегии ревматологов. Кроме того, должен осуществляться мониторинг безопасности проводимой пациенту терапии (в соответствии с формуляром и существующими клиническими рекомендациями). Прогрессирование деструктивных изменений в суставах оценивают путем стандартной рентгенографии с использованием классификации стадий РА, количественных методик по индексам Sharp и Larsen. С целью мониторинга состояния больного обследование рекомендуется проводить с определенной периодичностью.