ВВЕДЕНИЕ
Маастрихтский консенсус с момента его первого принятия в 1996 г. и последующих пересмотров каждые 5 лет признается в Европе в качестве основополагающего руководства по лечению инфекции Helicobacter pylori и сопутствующих клинических проявлений [2]. Обсуждению, принятию и публикации Маастрихтского консенсуса пятого пересмотра [1] предшествовало всестороннее осмысление проблемы хеликобактерной инфекции международными экспертами, резюмированное в Киотском консенсусе, положившем начало смене парадигмы H. pylori-ассоциированных заболеваний [3]. Ключевым положением Киотского консенсуса является не только признание H. pylori-ассоцированного гастрита инфекционным заболеванием, но и рекомендации по лечению всех лиц, инфицированных данным микроорганизмом.
В данной публикации рассматриваются положения нового Маастрихтского консенсуса.
В рамках выработки соглашений пятого Маастрихтского консенсуса (8–9 октября 2015 г.; Флоренция, Италия) было проведено очное заседание с участием 43 специалистов из 24 стран для обсуждения результатов экспертной оценки по методу Делфи пяти рабочих групп по основным направлениям консенсуса. Консенсус считался достигнутым, если 80% экспертов полностью или с оговорками были согласны с его положениями, уровень и класс рекомендаций оценивались по общепринятой методике.
РАБОЧАЯ ГРУППА 1: Показания/взаимосвязь
Утверждение 1: H. pylori-ассоции-рованный гастрит является инфекционным заболеванием независимо от наличия симптомов и осложнений.
Уровень доказательности: 1В. Класс рекомендаций: А.
На сегодняшний день доказан факт этиологической роли H. pylori в развитии хронического активного гастрита у всех инфицированных людей. Эрадикация H. pylori излечивает гастрит и может изменить прогноз других, ассоциированных с данной инфекцией заболеваний и осложнений [3].
Утверждение 2: Стратегия, основанная на принципе «тестируй-и-лечи» применима в случаях неуточненной диспепсии. Такой подход учитывает региональную распространенность H. pylori и принимает во внимание экономическую сторону вопроса. Стратегия «тестируй-и-лечи» не применима к пациентам с симптомами тревоги или пожилым пациентам.
Уровень доказательности: высокий. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
Эксперты предложили использовать дифференцированный подход к выбору стратегий «тестируй-и-лечи» и «выполни эндоскопию-и-лечи». Для стран, где уровень инфицированности в популяции превышает 20%, к числу которых можно отнести и Россию, стратегия «тестируй-и-лечи» оправданна с позиции экономической целесообразности [4]. Подчеркнуто значение использования для диагностики инфекции 13,14С-уреазного дыхательного теста (13,14С-УДТ) как метода, минимизирующего ложноположительные результаты (по сравнению с серологическими тестами). Эзофагогастродуоденоскопия обязательно должна быть выполнена при наличии симптомов тревоги (потеря массы тела, дисфагия, явное желудочно-кишечное кровотечение, новообразование в брюшной полости или железодефицитная анемия). При высоком риске развития рака желудка применение подхода «тестируй-и-лечи» не рекомендовано, особенно для лиц пожилого возраста [5].
Утверждение 3: Стратегия «выполни эндоскопию-и-лечи», основанная на проведении эндоскопического исследования, должна применяться пациентами с диспепсическими симптомами, в особенности в популяциях с низкой распространенностью H. pylori.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Обращается внимание на необходимость проведения эндоскопического исследования и биопсии в соответствии со стандартными протоколами.
Утверждение 4: H. рylori-ассоции-рованный гастрит может увеличивать или уменьшать секрецию кислоты в желудке. Лечение может способствовать устранению или частичному устранению этих эффектов.
Уровень доказательности: высокий. Класс рекомендаций: высокий.
Изменения кислотопродукции не происходит после эрадикации при распространенных атрофических изменениях слизистой оболочки желудка [6]. Повышение желудочной секреции после лечения было описано в ряде случаев как фактор, ухудшающий течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [7]. Тем не менее в большинстве случаев изменения желудочной секреции после эрадикации H. pylori не имеют доказанной клинической значимости и не должны служить аргументом при решении вопроса: лечить или не лечить инфекцию H. pylori [8]?
Утверждение 5: H. рylori-ассоции-рованный гастрит представляет собой самостоятельную нозологию и вызывает диспепсические симптомы у некоторых пациентов. Эрадикация H. pylori приводит к долговременному облегчению симптомов диспепсии примерно у 10% пациентов по сравнению с плацебо или антисекреторной терапией.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
H. pylori-ассоциированный гастрит является самостоятельной причиной диспепсии и поэтому рассматривается как органическое заболевание [3]. Это положение отражено в Киотском глобальном консенсусе, учтено в разрабатываемой Всемирной организацией здравоохранения последней версии Международной классификации болезней 11-го пересмотра и входит в противоречие с концепцией функциональной диспепсии Римского консенсуса [9].
Доказательством причинно-следственной связи между симптомами диспепсии и хеликобактерным гастритом должно служить исчезновение симптоматики в течение 6 месяцев после уничтожения микроорганизма [3]. Расчетное число пролеченных больных на одного излеченного (NNT – Number Need to Treat) составило 14, что оказалось статистически значимым различием.
Утверждение 6: Для постановки диагноза «функциональная диспепсия» необходимо прежде всего исключить Н. рylori-ассоциированный гастрит.
Уровень доказательности: высокий. Класс рекомендаций: высокий.
Существенным изменением в понимании данного положения можно считать признание истинной «функциональной диспепсии» в качестве диагноза исключения. Функциональная диспепсия может быть поставлена только в отсутствие H. pylori.
Утверждение 7: Применение аспирина и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) повышает риск развития язвенной болезни у лиц, инфицированных H. pylori. Антикоагулянты (аспирин, кумарины, новые пероральные антикоагулянты) повышают риск кровотечений у пациентов с язвенной болезнью.
Уровень доказательности: высокий. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
НПВС, аспирин и инфекция H. pylori представляют собой независимые факторы риска развития язвенной болезни и ее осложнений [10]. Однако НПВС повышают риск развития язвенной болезни у пациентов, инфицированных H. pylori. Кроме того, инфекция H. pylori и применение НПВС оказывают аддитивный эффект в отношении риска кровотечений у пациентов с язвенной болезнью [11]. Эрадикация H. pylori ассоциируется со снижением частоты развития язвы у пациентов, недавно начавших принимать эти препараты, в отличие от тех, кто принимает их длительное время [12]. Сведения о влиянии эрадикации H. pylori на лица, принимающие коксибы или низкие дозы аспирина, носят противоречивый характер [13].
Утверждение 8: Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, принимающим аспирин и НПВС, должно проводиться тестирование на H. pylori.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: высокий.
Пациенты, имеющие в анамнезе язвенную болезнь или язвенное кровотечение, имеют наивысший риск кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при приеме НПВС, коксибов или аспирина [14]. В рекомендациях эксперты не сочли необходимым указать возраст пациента как ограничивающий фактор для назначения эрадикации.
Утверждение 9: Длительный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) изменяет топографию гастрита, вызываемого H. pylori. Эрадикация H. pylori приводит к излечению гастрита у лиц, длительно принимающих ИПП.
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
Характер колонизации H. pylori и распространенности этой инфекции в желудке зависит от уровня желудочной секреции. При нормальной или повышенной секреции колонизация и локализация гастрита ограничены преимущественно антральным отделом желудка. При снижении секреции происходит колонизация и воспаление в теле желудка с развитием пангастрита. Переход от гастрита с преимущественным поражением антрального отдела в форму пангастрита с преимущественным поражением тела желудка происходит за относительно короткий срок (от нескольких дней до нескольких недель) после начала терапии ИПП [15, 16]. ИПП длительно назначают при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Эрадикация H. pylori не способствует ни возникновению, ни ухудшению течения ГЭРБ [17]. Кроме того, статус по H. pylori не влияет на долгосрочную эффективность поддерживающей терапии ГЭРБ ИПП [18].
Утверждение 10: Имеются доказательства связи между H. pylori и железодефицитной анемией (ЖДА) неясной этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) и дефицитом витамина B12. При наличии этих заболеваний следует проводить диагностику и эрадикацию H. pylori.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Связь между H. pylori и ЖДА неясной этиологии у взрослых и детей убедительно доказана [2]. Более того, консенсус по лечению ЖДА содержит рекомендацию об эрадикации H. pylori (при ее наличии) у пациентов с рецидивирующей ЖДА в отсутствие патологии при фиброгастродуоденоскопии и колоноскопии [19].
Достигнут консенсус о необходимости проведения эрадикационной терапии взрослым с ИТП, инфицированных H. pylori. Однако на текущий момент консенсус не рекомендует рутинное тестирование на H. pylori всех детей с хронической ИТП в связи с противоречивыми литературными данными об эффективности эрадикации H. pylori у детей с ИТП [20].
Исследования показали связь между хронической инфекцией H. pylori и нарушением усвоения витаминов, включая снижение абсорбции витамина В12, что приводит к накоплению гомоцистеина в сыворотке крови [2].
Утверждение 11: Имеются данные о положительной и отрицательной взаимосвязи H. pylori с рядом других внегастродуоденальных заболеваний. Причинно-следственный характер этих взаимосвязей не доказан.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: умеренный.
Взаимосвязь H. pylori с другими заболеваниями активно обсуждается. Изучается соотношение между CagA-позитивностью H. pylori и атеросклерозом. Описана связь между H. pylori и рядом неврологических заболеваний, включая инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Описана обратная связь между снижением уровня инфицированности H. pylori и ростом распространенности ожирения и астмы в некоторых странах [21].
Утверждение 12: Эрадикация H. pylori является терапией первой линии в лечении локализованной стадии MALT-лимфомы желудка.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
Применение современных эндоскопических технологий позволяет своевременно диагностировать предопухолевые изменения и выявлять опухоли на ранних стадиях. Локализованная стадия MALT-лимфомы желудка в высокой степени ассоциирована с инфекцией H. pylori. На ранних стадиях (I–II по классификации Лугано) MALT-лимфома низкой степени злокачественности может быть излечена эрадикацией H. pylori в 60–80% случаев [90]. Однако при наличии транслокации эрадикация H. pylori обычно неэффективна [11, 18, 22].
РАБОЧАЯ ГРУППА 2: Диагностика
Утверждение 1: 13,14С-УДТ является наиболее изученным и рекомендуемым неинвазивным методом диагностики в рамках стратегии «тестируй-и-лечи». Моноклональные антитела (SAT) на наличие антигена в стуле также могут использоваться для диагностики. Необходимо использовать только валидированные серологические тесты. Следует избегать применения быстрых («амбулаторных») серологических тестов с использованием цельной крови.
Уровень доказательности: 2a. Класс рекомендаций: B.
Во всех странах мира наибольшее распространение для неинвазивной диагностики получил уреазный дыхательный тест с 13С-мочевиной (13С-УДТ), обладающий высокой чувствительностью и специфичностью [2]. В России зарегистрирована меченая 13С-мочевина (33 и 99% обогащения), однако из-за отсутствия оборудования для регистрации содержания 13С в выдыхаемом воздухе в ряде регионов исследование недоступно [3].
В некоторых странах используют 14С-УДТ с 14С-мочевиной в связи с его низкой стоимостью, однако, поскольку этот тест связан с воздействием радиации на пациента, его нельзя применять детям и беременным женщинам [24]. Стул-тест на антигены (SAT) также характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью при условии использования иммуноферментного теста (ИФА) на основе моноклональных антител [24].
Чувствительность и специфичность серологических методов зависят от антигенного состава циркулирующих штаммов в регионе. Таким образом, следует использовать только те тесты, которые прошли валидизацию на региональном уровне. Быстрые («амбулаторные» или «внелабораторные») серологические тесты с использованием цельной капиллярной крови пока не одобрены, т.к. полученные на сегодняшний день данные об их чувствительности и специфичности, как правило, оставляют желать лучшего [25].
Утверждение 2: Прием ИПП должен быть прекращен как минимум за 2 недели до тестирования на H. pylori. Антимикробные препараты и препараты висмута отменяют как минимум за 4 недели до проведения исследования.
Уровень доказательности: 2b. Класс рекомендаций: B.
Применение ИПП может приводить к ложноотрицательным результатам при проведении уреазных тестов с биоптатами, 13,14С-УДТ и SAT. «Безопасным интервалом» считается отмена ИПП на 14 дней, хотя показано, что 7-дневного прекращения приема ИПП достаточно [26].
Установлено, что Н2-блокаторы минимально влияют на чувствительность 13,14С-УДТ, а антацидные средства не снижают чувствительность ни 13,14С-УДТ, ни SAT. В то же время антибактериальная активность антибиотиков и препаратов висмута снижает бактериальную нагрузку (инокулюм эффект), что приводит к ложноотрицательным результатам. Препараты необходимо отменять за 4 недели [1, 26].
Утверждение 3: В клинической практике при наличии показаний к эндоскопии и отсутствии противопоказаний к проведению биопсии рекомендуется использовать быстрый уреазный тест (БУТ) в качестве диагностического метода первой линии. Положительный результат служит основанием для назначения лечения. Для проведения теста берут по одному гастробиоптату из тела и антрального отдела желудка. Не рекомендуется использовать БУТ для оценки эффективности эрадикации H. pylori после лечения.
Уровень доказательности: 2b. Класс рекомендаций: B.
При использовании качественных тестов и нескольких гастробиоптатов, хорошей обработке биопсийных щипцов чувствительность уреазных тестов составляет приблизительно 90%, специфичность – 95–100% [27]. Ложноположительные результаты редки и могут быть связаны с присутствием других уреазопродуцирующих микроорганизмов, таких как Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae или Staphylococcus aureus [28].
Ложноотрицательные результаты могут быть получены от пациентов, недавно перенесших желудочно-кишечное кровотечение на фоне приема ИПП, антибиотиков или препаратов висмута, а также при выраженной атрофии или метаплазии слизистой оболочки ЖКТ [26].
Утверждение 4: Для оценки H. pylori-ассоциированного гастрита минимальный стандарт биопсийного материала – два биоптата из антрального отдела (большая и малая кривизна на 3 см проксимальнее привратника) и еще два из средней трети тела желудка. Для выявления предраковых изменений возможно взятие дополнительного биоптата из угла желудка.
Уровень доказательности: 2b. Класс рекомендаций: B.
Показано, что наилучшим местом для взятия биопсии при выявлении H. pylori и оценке степени атрофии является малая и большая кривизна средней трети антрального отдела и средняя треть тела желудка в области малой и большой кривизны. Опти-мальным местом взятия биопсии для БУТ является тело желудка и область угла желудка [29].
При обнаружении полипов желудка помимо биоптатов для диагностики гастрита выполнения нескольких прицельных биопсий из таких полипов достаточно для постановки точного гистологического диагноза.
При выявлении изъязвлений или подозрительных очаговых изменений необходимо взятие дополнительных биоптатов. Разработка новых эндоскопических методов (например, узкоспектральной эндоскопии – УСЭ и эндоскопии под синим светом – BLI, blue light imaging) с использованием магнификационной эндоскопии позволяет проводить прицельную биопсию с более высокой точностью и может приводить к изменению стандартных рекомендаций [30].
Утверждение 5: В большинстве случаев инфекция H. pylori может быть выявлена при биопсии слизистой оболочки желудка с использованием только гистохимического окрашивания. В случаях хронического (активного) гастрита, при котором H. pylori не определяется гистохимически, в качестве вспомогательного метода может использоваться иммуногистохимическое выявление H. pylori. При нормальной гистологической картине иммуногистохимическое окрашивание не проводят.
Уровень доказательности: 2b. Класс рекомендаций: A.
Стандартным методом для оценки стадии H. pylori-ассоциированного гастрита является гистохимическое стадирование. Аргументом в пользу иммуногистохимического исследования (ИГХ) является то, что оно может сокращать время обнаружения бактерий, особенно при низком содержании микроорганизмов. Однако процедура ИГХ-окрашивания более дорогостоящая, чем гистохимический метод, и доступна не во всех лабораториях.
С другой стороны, ИГХ-окрашивание при исследовании H. pylori дает менее вариабельные результаты у разных исследователей по сравнению с гистохимическим окрашиванием [31].
Утверждение 6: При назначении стандартной схемы с кларитромицином в качестве терапии первой линии рекомендуется проводить тест на чувствительность к кларитромицину, за исключением популяций или регионов с хорошо документированной низкой резистентностью к кларитромицину (<15%). Данный тест может проводиться либо стандартным методом (антибиотикограмма) после посева, либо молекулярным методом непосредственно с гастробиоптатом.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
В российских реалиях выполнить данную рекомендацию крайне затруднительно из-за объективных сложностей работы с культурой H. pylori и отсутствия возможности в большинстве регионов рутинно проводить ПЦР (полимеразная цепная реакция)-диагностику множественных мутаций, обеспечивающих фенотипическую резистентность микроорганизма [32]. Корреляция между данными о чувствительности к антибиотикам, полученными на основе посева и антибиотикограммы, и результатами молекулярного тестирования (в основном ПЦР в реальном времени) не абсолютна. Молекулярные тесты позволяют выявлять больше случаев гетерорезистентности (наличия смешанной популяции чувствительных и устойчивых микроорганизмов). В настоящий момент нет данных о том, какая доля резистентных микроорганизмов может быть эрадицирована в различных комбинациях [34].
Утверждение 7: После первой неудачи эрадикационной терапии в ситуациях, когда показано проведение эндоскопии, рекомендуется выполнить посев и стандартный тест на чувствительность к антимикробным препаратам для подбора оптимального лечения (кроме случаев, когда рассматривается назначение четырехкомпонентной терапии с препаратами висмута).
Уровень доказательности: слабый. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
Экспертами рекомендовано после первой неудачной эрадикации в случае проведения эндоскопии до назначения препаратов второй линии выполнить бактериологическое исследование (посев и стандартный тест на чувствительность) в связи с высокой вероятностью присутствия резистентного штамма после неудачи лечения (для кларитромицина – 60–70 %) [35].
В этих случаях тест на чувствительность должен проводиться по стандартной методике (антибиотикограмма), т.к. это единственный способ проверить чувствительность ко всем антибиотикам, а не только к кларитромицину.
Утверждение 8: Для неинвазивной диагностики H. pylori могут использоваться высокоточные серологические тесты, валидированные для данной местности.
Уровень доказательности: 2a. Класс рекомендаций: B.
Серологическое исследование – неинвазивный метод диагностики для обнаружения инфекции H. pylori. В целом диагностические методы на основе ИФА (ELISA) предпочтительнее быстрых «внелабораторных» тестов, эффективность которых в настоящее время неудовлетворительна.
Поскольку серологические тесты длительное время после эрадикации остаются положительными, их не следует использовать для оценки эффективности терапии [35, 36].
Утверждение 9: Имеющиеся данные убедительно подтверждают, что серологические тесты на определение уровня пепсиногена (ПГ) представляют собой наиболее эффективный неинвазивный метод для оценки состояния слизистой оболочки желудка (атрофия или отсутствие атрофии). Отношение ПГ1/ПГ2 не может рассматриваться как биомаркер неоплазии желудка.
Уровень доказательности: 2a. Класс рекомендаций: A.
Прогностическая ценность тестирования на ПГ ограничена для пациентов с атрофией только в антральном отделе желудка.
В России, как и в других странах, широко используется «гастропанель», включающая определение ПГ в сыворотке крови (ПГ1 и ПГ2), гастрина 17 (G-17) и антител к H. pylori в качестве «серологической биопсии» у пациентов с диспепсией, что нашло отражение в Консенсусе Киото [3, 36]. В популяциях с низкой распространенностью атрофического гастрита отрицательная диагностическая ценность «гастропанели» при обследовании на атрофический гастрит достигает 97% (95% доверительный интервал [ ДИ] – от 95 до 99%) [37].
Утверждение 10: Оптимальным методом оценки эффективности эрадикации H. pylori является 14,13С-УДТ, (возможная альтернатива – стул-тест с применением моноклональных антител). Исследование проводится не раньше чем через 4 недели после завершения терапии.
Уровень доказательности: высокий. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
14,13С-УДТ – достоверный и надежный метод оценки эрадикации H. pylori в рамках контрольного обследования после эрадикационной терапии [38].
В качестве альтернативы может использоваться стул-тест на антигены [39].
Утверждение 11: Эрадикация H. pylori приводит к значительному уменьшению выраженности гастрита и атрофии слизистой оболочки желудка, но не кишечной метаплазии.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
Инфекция H. pylori является решающим фактором в многоступенчатом процессе канцерогенеза при развитии рака желудка. В ходе этого процесса изменения слизистой оболочки желудка проходят стадии острого гастрита, хронического гастрита, атрофии, кишечной метаплазии и дисплазии (т.н. каскад Корреа) перед развитием аденокарциномы [36, 40].
В мета-анализах были получены убедительные результаты, показавшие значительное улучшение состояния слизистой оболочки желудка при атрофии, но не в случаях развития кишечной метаплазии [41].
РАБОЧАЯ ГРУППА 3: Лечение
Утверждение 1: В большинстве регионов мира уровень резистентности H. pylori к антибиотикам растет.
Уровень доказательности: 2С. Класс рекомендаций: B.
В России публикуются противоречивые данные об уровне резистентности, которые зависят от региона и метода детекции резистентности [32, 42].
Резистентность к кларитромицину на сегодня достигает ~30% в Италии и Японии, ~40% в Турции и ~50% в Китае, хотя в Швеции и на Тайване эти показатели составляют ~15% [43].
Утверждение 2: Не следует назначать трехкомпонентную терапию, включающую ИПП и кларитромицин, без предварительного определения чувствительности к антибиотикам в тех регионах, где уровень резистентности к кларитромицину превышает 15%.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
В новых рекомендациях более строго подошли к разделению регионов на таковые с высокой и низкой резистентностью к кларитромицину. Ранее использовали показатель 20%, в то время как сейчас предложили опираться в выборе на 15% [1, 2].
Утверждение 3: Можно предсказать частоту достижения эрадикации для любой схемы, если известны показатели эффективности лечения для чувствительных и устойчивых штаммов и уровень распространенности резистентных штаммов в популяции.
Для конкретного пациента прием в прошлом одного из основных назначаемых антибиотиков повышает вероятность устойчивости даже при низком уровне резистентности в популяции.
Уровень доказательности: 5. Класс рекомендаций: D.
Результаты, полученные для конкретной популяции, не применимы к другим географическим районам с иными характеристиками резистентности. Это актуально для кларитромицина, метронидазола и левофлоксацина, но не для амоксициллина или тетрациклина [44, 45].
Утверждение 4: В регионах с высоким (>15%) уровнем резистентности к кларитромицину рекомендуется назначать четырехкомпонентную схему с препаратом висмута или безвисмутовую четырехкомпонентную схему – одновременную терапию (ИПП, амоксициллин, кларитромицин и нитроимидазол). В регионах с высоким уровнем двойной резистентности (и к кларитромицину, и к метронидазолу) рекомендованной терапией первой линии является четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута (квадротерапия с препаратом висмута).
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
Одновременная резистентность к кларитромицину и метронидазолу >15% снижает эффективность всех схем квадротерапии без препарата висмута. Классическая квадротерапия с препаратом висмута показала высокую эффективность, несмотря на резистентность к метронидазолу в Европе [45]. Согласно российским данным, можно ожидать в большинстве регионов низкую двойную резистентность, не превышающую 15% [32]. В таком случае эффективной альтернативой может быть 14-дневная четырехкомпонентная сочетанная терапия без препарата висмута (одновременная терапия). Так как препараты висмута доступны в России, появляется все больше доказательств эффективности 10–14-дневной классической трехкомпонентной схемы эрадикации (ИПП+амоксициллин+кларитромицин) в сочетании с висмутом в течение всего курса терапии [46].
Утверждение 5: Применение четырехкомпонентной терапии с препаратом висмута должно быть продлено до 14 дней, если на региональном уровне не доказана эффективность 10-дневной терапии.
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: умеренная.
В России наибольшую популярность приобрел висмута трикалия дицитрат, который в терапевтической рекомендованной дозе хорошо переносится, доказал безопасность [46]. В настоящее время квадротерапия с препаратом висмута считается эффективной при условии достаточности дозировки и длительности лечения не менее 10 дней (в регионах с высоким уровнем резистентности к метронидазолу предпочтительная длительность курса – 14 дней) [45, 47].
Утверждение 6: Резистентность к кларитромицину снижает эффективность трехкомпонентной и последовательной терапии; резистентность к метронидазолу снижает эффективность последовательной терапии, а двойная резистентность к кларитромицину и метронидазолу снижает эффективность последовательной, гибридной и одновременной терапии.
Уровень доказательности: 2с. Класс рекомендаций: B.
Все варианты квадротерапии без препарата висмута (одновременная схема) считаются более эффективными, чем трехкомпонентная терапия, а также высокоэффективными в преодолении резистентности к кларитромицину. Последовательная терапия менее эффективна, чем одновременная, в ситуации высокой кларитромицин-резистентности. В отличие от резистентности к кларитромицину резистентность к метронидазолу может быть частично преодолена путем повышения дозы, частоты и продолжительности приема антибиотика. В рамках последовательной терапии метронидазол принимается в течение 5–7 дней, гибридной – 7 дней, а одновременной – 10–14 дней. Однако последовательная терапия эффективнее 14-дневной трехкомпонентной схемы лишь в том случае, если уровень резистентности к метронидазолу меньше 40% [45, 47, 48]. Двойная резистентность (к кларитромицину и метронидазолу) – основной фактор, влияющий на эффективность всех схем квадротерапии без препарата висмута. Успех эрадикации при последовательной, гибридной и одновременной терапии всегда будет ниже 90% при частоте встречаемости штаммов с двойной резистентностью > 5%, >9 и >15% соответственно [49].
Утверждение 7: В настоящее время одновременная терапия (ИПП, амоксициллин, кларитромицин и нитроимидазол) должна рассматриваться в качестве предпочтительного варианта безвисмутовой квадротерапии как наиболее эффективная схема в преодолении устойчивости к антибиотикам.
Уровень доказательности: 1a. Класс рекомендаций: A.
Все варианты квадротерапии без препарата висмута (одновременная, гибридная, трехкомпонентная и последовательная) дают хорошие результаты при эрадикации чувствительных штаммов H. pylori, однако результаты могут варьироваться в популяциях с различными характеристиками резистентности. При сравнении сходных по длительности курсов лечения в условиях резистентности эффективность одновременной терапии была достоверно выше, чем последовательной. Данные о гибридной терапии немногочисленны и противоречивы [49, 50].
Утверждение 8: Рекомендуемая длительность применения безвисмутовой квадротерапии (одновременной) составляет 14 дней, если на региональном уровне не доказана эффективность 10-дневной терапии.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
В мета-анализе, включившем 55 исследований (n=6906), Gisbert и McNicholl показали бóльшую эффективность эрадикации при удлинении сроков лечении. Тем не менее существуют исследования, демонстрирующие отсутствие повышения эффективности при увеличении длительности приема препаратов с 7 и 10 до14 дней [49, 51].
Утверждение 9: В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину рекомендованной эмпирической терапией первой линии является трехкомпонентная терапия. В качестве альтернативы может использоваться квадротерапия с препаратом висмута.
Уровень доказательности: высокий. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
В таких регионах в качестве терапии первой линии по-прежнему рекомендуется стандартная схема с ИПП и кларитромицином. Четырехкомпонентные схемы с препаратом висмута одобрены в качестве альтернативной терапии первой линии при непереносимости кларитромицина [1]. В России зарегистрирован тетрациклин в дозе 100 мг, следовательно, пациент должен принимать 20 таблеток тетрациклина в сутки для достижения суточной дозы 2000 мг. Это существенно затрудняет применение классической квадротерапии с препаратом висмута.
Утверждение 10: Применение высоких доз ИПП дважды в сутки повышает эффективность трехкомпонентной терапии. Эзомепразол и рабепразол могут быть предпочтительными в Европе и Северной Америке, где высока доля «быстрых метаболизаторов» ИПП.
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Ответ на ИПП в значительной мере определяется генетическим полиморфизмом генов цитохрома 2 C19 и MDR. Успех эрадикационной терапии у быстрых метаболизаторов ИПП определяется применением более высоких доз ИПП, адекватно контролирующих рН желудочного сока даже в условиях высокой резистентности к кларитромицину [52, 53]. По данным ряда мета-анализов, наличие полиморфизма CYP2C19 влияет на частоту успешной эрадикации при использовании трехкомпонентной терапии с омепразолом и лансопразолом, но не для схем с рабепразолом и эзомепразолом. В качестве ИПП, наименее подверженного влиянию генотипа CYP2C19, был предложен рабепразол, т.к. он преимущественно метаболизируется в результате неферментативного процесса. Эзомепразол и рабепразол обеспечивают лучшую частоту эрадикации H. pylori, в особенности эзомепразол в дозе 40 мг при приеме дважды в сутки, по сравнению с двукратным приемом рабепразола 10/20 мг и эзомепразола 20 мг [54, 55].
Утверждение 11: Применение трехкомпонентной терапии с ИПП и кларитромицином должно быть продлено до 14 дней, если на региональном уровне не доказана эффективность 10-дневной терапии.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
На сегодняшний день опубликованы результаты ряда мета-анализов, показавшие, что применение 10- и 14-дневной трехкомпонентной терапии повышает частоту эрадикации по сравнению с 7-дневной. Увеличение частоты эрадикации при 14-дневной терапии было более значительным, чем при 10-дневной, во всех мета-анализах, при этом ни в одном из обзоров не отмечено каких-либо различий в частоте возникновения побочных эффектов. В конечном счете выбор терапии должен зависеть от врача, назначающего ее с учетом эффективности, переносимости, побочных эффектов и затрат в конкретном регионе. В целом более краткие курсы лечения могут быть рекомендованы только для регионов, где подтверждена высокая эффективность коротких курсов лечения [56].
Утверждение 12: При неэффективности висмутовой квадротерапии может быть рекомендовано назначение трех- или четырехкомпонентной терапии с фторхинолонами. В случае высокой резистентности к хинолонам вариантом выбора может быть сочетание висмута с другими антибиотиками или применение рифабутина.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Теоретически после неудачной эрадикации с помощью квадротерапии с препаратом висмута может применяться любая схема лечения, включая повторное назначение той же квадротерапии с препаратом висмута с большей длительностью приема и высокой дозой метронидазола. Тем не менее представляется нецелесообразным повторять лечение, которое уже однажды не привело к успеху. Назначение трехкомпонентной терапии с левофлоксацином может рассматриваться после неудачного применения четырехкомпонентной схемы с препаратом висмута [52, 56, 57].
Утверждение 13: При неэффективности трехкомпонентной терапии ИПП–кларитромицин–амоксицил-лин в качестве терапии второй линии рекомендуется назначение висмутовой квадротерапии или трех- или четырехкомпонентной схемы с фторхинолонами.
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Показана сопоставимая эффективность трехкомпонентной терапии ИПП–левофлоксацин–амоксициллин и квадротерапии с препаратом висмута после неудачного применения схемы ИПП–амоксициллин–кларитромицин в качестве терапии первой линии (частота излечения – 76 и 78% соответственно). В то же время частота развития побочных эффектов при применении трехкомпонентной терапии с левофлоксацином была ниже, чем при квадротерапии с препаратом висмута [58]. Анализ данных в подгруппах показал сходную частоту эрадикации при применении левофлоксацина в дозе 500 мг (1 или 2 раза в сутки по 250 мг) и 1000 мг (дважды в сутки по 500 мг), что ведет к предположению о предпочтительности схем с низкой дозировкой [58]. Рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации включили левофлоксацин в высокой дозе в случае неэффективности стартовых режимов эрадикации [52]. Растущая первичная резистентность к левофлоксацину в силу его широкого применения для лечения различных нозологий может негативно сказываться на эффективности схем с левофлоксацином. Таким образом, квадротерапия с препаратом висмута по-прежнему остается рекомендуемым методом второй линии для эрадикации H. pylori, особенно в регионах с высоким уровнем резистентности к фторхинолонам [52].
Утверждение 14: После неудачного применения квадротерапии без препарата висмута рекомендовано назначение квадротерапии с препаратом висмута либо трех- или четырехкомпонентной схемы с фторхинолоном.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Трехкомпонентная терапия (ИПП– левофлоксацин–амоксициллин) была одинаково эффективной после неудачи как последовательной (81%), так и одновременной терапии (78%). Эффективность схем с левофлоксацином снижается при первичной резистентности к хинолонам. Висмут действует синергидно с антибиотиками, способствуя преодолению резистентности к кларитромицину и левофлоксацину. Обнадеживающие результаты получены при использовании четырехкомпонентной схемы с добавлением препарата висмута (ИПП–амоксициллин–левофлоксацин–висмут) [59]. Классическая квадротерапия с препаратом висмута (ИПП–висмут–тетрациклин–метронидазол) также эффективна после неудачи квадротерапии без препарата висмута. Опыт с другими вариантами терапии на сегодняшний день недостаточен [47].
Утверждение 15: При неэффективности терапии второй линии рекомендуется выполнить посев и тест на чувствительность или молекулярный тест для выявления генотипической резистентности для определения дальнейшей тактики лечения.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
После неудачи терапии второй линии тактика лечения должна по возможности основываться на результатах теста на чувствительность. Трехкомпонентные схемы, подобранные с учетом чувствительности к антибиотикам, показали бóльшую эффективность, чем выбранные эмпирически трехкомпонентные схемы, использовавшиеся в качестве терапии первой линии [33].
Утверждение 16: При неэффективности терапии первой (на основе кларитромицина) и второй (квадротерапии с препаратом висмута) линий рекомендовано назначение схемы с фторхинолоном. В регионах с достоверно высоким уровнем резистентности к фторхинолонам следует рассматривать назначение комбинации висмута с другими антибиотиками или резервной терапии «отчаяния» с рифабутином.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
В регионах с достоверно высокой резистентностью к фторхинолонам лучшим терапевтическим выбором, по-видимому, будет резервная терапия «отчаяния» с рифабутином [60]. В России использование этого препарата группы противотуберкулезных средств не предпочтительна для эрадикации.
Утверждение 17: При неэффективности терапии первой (трехкомпонентная или квадротерапия без препарата висмута) и второй (схема с фторхинолоном) линий рекомендовано назначение квадротерапии с препаратом висмута.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Высокую частоту эрадикации у пациентов, не ответивших на ранее назначенные схемы эрадикации H. pylori, обеспечивает классическая четырехкомпонентная схема с висмутом: висмут–метронидазол–тетрациклин плюс ИПП. Эта висмутсодержащая схема обеспечивает эффективный вариант резервной терапии [44]. Кроме того, на эффективность квадротерапии с препаратом висмута не влияет резистентность к кларитромицину и фторхинолонам [62].
Утверждение 18: После неудачи терапии первой и второй линий (первая линия – квадротерапия с препаратом висмута; вторая линия – схема с фторхинолоном) рекомендовано назначение трех- или четырехкомпонентной схемы с кларитромицином. Комбинация висмута с другими антибиотиками может быть вариантом лечения.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Данный сценарий предполагает, что кларитромицин не использовался ни в одной из ранее применявшихся схем лечения. В этом случае эффективными вариантами будут трехкомпонентная терапия с кларитромицином (в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину) или квадротерапия без препарата висмута (в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину). Другим возможным вариантом является повторное назначение схемы висмут+комбинация двух ранее не использованных антибиотиков [44].
Утверждение 19: Пациентам с аллергией на пенициллин в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину в качестве терапии первой линии может назначаться комбинация ИПП–кларитромицин–метронидазол. В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину предпочтение должно отдаваться квадротерапии с препаратом висмута.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Лишь у небольшой части пациентов, имеющих в анамнезе аллергию на пенициллины, имеется подтвержденная иммуноопосредованная гиперчувствительность. Отрицательный результат аллергопроб позволяет при необходимости использовать антибиотик пенициллинового ряда в качестве терапии первой линии [62]. Замена амоксициллина метронидазолом не является эффективным вариантом лечения. Лечение 10-дневной схемой ИПП–тетрациклин–метронидазол было эффективным для пациентов с документированной аллергией на пенициллины. Эта трехкомпонентная комбинация работала лучше при добавлении к ней висмута (что делает ее четырехкомпонентной) и может быть лучшим выбором в качестве терапии первой линии при аллергии на пенициллиновый ряд (особенно в регионах с высоким уровнем резистентности к метронидазолу и/или кларитромицину). Хороший эффект для пациентов с аллергией на пенициллин, не ответивших на ранее проведенное лечение (ИПП–кларитромицин–метронидазол), дает 10–14-дневный курс классической квадротерапии с препаратом висмута (ИПП–висмут–тетрациклин– метронидазол) или модифицированной квадротерапии с висмутом (ИПП–висмут–тетрациклин–фуразолидон) [63].
Утверждение 20: Резервная схема с антибиотиком фторхинолонового ряда может использоваться как эмпирическая терапия отчаяния второй линии при аллергии на пенициллиновый ряд.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Схемы с антибиотиками фторхинолонового ряда в различных комбинациях эффективны при условии чувствительности штамма H. pylori к фторхинолонам. Однако резистентность к хинолонам формируется быстро и в странах с высоким уровнем применения
РАБОЧАЯ ГРУППА 4: Профилактика/охрана общественного здоровья
Утверждение 1: Инфекция H. pylori признана в качестве ведущего этиологического фактора в развитии рака желудка.
Уровень доказательности: 1a. Класс рекомендаций: A.
В настоящее время накоплены неоспоримые доказательства снижения заболеваемости раком желудка после эрадикации. Общепризнанно, что по меньшей мере 90% случаев рака этой локализации связаны с инфекцией H. pylori. Риск развития рака, спровоцированного инфекцией H. pylori, идентичен в отношении рака желудка как кишечного, так и диффузного типа [64].
Утверждение 2: Инфекция H. pylori является также фактором риска развития проксимального рака желудка в случаях исключения аденокарциномы пищевода или пищеводно-желудочного перехода.
Уровень доказательности: 2с. Класс рекомендаций: B.
Первые эпидемиологические исследования по оценке роли H. pylori в развитии рака желудка были сосредоточены исключительно на изучении дистального (некардиального) рака желудка.
Накопившиеся научные данные позволяют рассматривать Н. pylori в качестве основного фактора риска развития аденокарциномы желудка всех локализаций [65, 66].
Утверждение 3: Эрадикация H. pylori снижает риск развития рака желудка.
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: умеренная рекомендация.
Хотя результаты когортных исследований неизменно показывают, что инфекция H. pylori является важнейшим фактором риска развития рака желудка; доказательства того, что при эрадикации H. pylori снижается риск рака, до сих пор основываются на данных, полученных в двух рандомизированных интервенционных исследованиях [67, 68]. Несколько масштабных исследований, проводимых в настоящее время в Китае, Великобритании и Корее, позволят однозначно оценить эффект эрадикации H. pylori в контексте профилактики рака желудка.
Утверждение 4: Влияние экологических факторов второстепенно по сравнению с влиянием инфекции H. pylori.
Уровень доказательности: 2a. Класс рекомендаций: A.
Хотя Международное агентство по изучению рака (IARC – International Agency for Research on Cancer) классифицирует H. pylori как канцероген 1-го класса, провоцирующий развитие некардиального рака желудка, некоторые авторы предполагают, что наличие H. pylori является необходимым, но недостаточным причинным фактором [64]. Недавно был выполнен повторный анализ когорты исследования Eurgast-EPIC. Исследование включало наблюдение за 500 тыс. пациентов из 10 европейских стран в возрасте 40–65 лет. Было установлено, что в 93,2% случаев рака H. pylori определялся, в то время как инфекция определялась лишь в 58,9% случаев в контрольной группе [69]. Такие факторы, как избыточное потребление соли и курение, оказывали лишь незначительный «добавочный» эффект. Атрибутивный риск H. pylori в отношении рака желудка, определенный на основе обобщенного анализа трех когортных исследований в Европе и Австралии, был оценен в 89% [70].
Утверждение 5: Эрадикация H. pylori устраняет воспаление, а раннее лечение предотвращает прогрессирование предраковых изменений.
Уровень доказательности: 1b. Класс рекомендаций: B.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что эрадикация H. pylori предотвращает прогрессирование предраковых изменений. Однако после эрадикации снижается степень атрофии, но не кишечной метаплазии [71]. Вывод, будто эрадикация H. pylori предотвращает прогрессирование предраковых изменений, подтверждается и результатами недавнего мета-анализа, посвященного профилактике метахронных образований желудка после эндоскопической резекции новообразований желудка и эрадикации H. pylori [71].
Утверждение 6: Эрадикация H. pylori приводит к обратному развитию атрофии желудка в отсутствие кишечной метаплазии, а также останавливает неопластическое прогрессирование предраковых изменений в определенной подгруппе пациентов.
Уровень доказательности: 1b. Класс рекомендаций: A.
В ряде мета-анализов было показано, что атрофия желудка может быть в той или иной степени обратимой как в антральном отделе, так и в теле желудка [40, 41, 73, 74]. При сформировавшейся кишечной метаплазии такого обратного развития не происходит. Кишечная метаплазия необратима, хотя ее прогрессирование приостанавливается в большой подгруппе пациентов.
Утверждение 7: Снижение риска развития рака желудка может быть более эффективным при эрадикации H. pylori до развития атрофии и кишечной метаплазии.
Уровень доказательности: 2b. Класс рекомендаций: B.
Существует значительный недостаток информации относительно того, насколько ранняя (с точки зрения выраженности и распространенности предраковых изменений) эрадикация H. pylori может быть успешной в предотвращении прогрессирования рака желудка. Систематический обзор рандомизированных исследований, а также результатов массового скрининга и лечения H. pylori показал, что эрадикационная терапия снижает риск развития рака желудка [73].
Утверждение 8: Эрадикация H. pylori в целях профилактики рака желудка экономически оправдана (эффективна) в популяциях с высоким риском развития рака желудка.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
В девяти исследованиях с использованием методов экономического моделирования оценивалась экономическая эффективность стратегий массового скрининга и эрадикации H. pylori с целью профилактики рака желудка. Наибольшая польза от этих мер, по-видимому, будет получена в популяциях с высоким риском развития рака желудка (где и проводились все эти рандомизированные исследования). Тем не менее они также могут быть экономически эффективными в развитых странах, т.к. массовый скрининг и излечение от H. pylori приводят к снижению затрат, связанных с диспепсическими расстройствами [73, 75].
Утверждение 9: Эрадикация H. pylori обеспечивает и другие клинические и экономические выгоды помимо профилактики рака желудка, и ее проведение должно рассматриваться во всех сообществах.
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Клинико-экономическая выгода от эрадикации H. pylori связана и с ее ролью в профилактике язвенной болезни – заболевания, которое вносит значительный вклад в статистику заболеваемости и смертности во всем мире [11, 76]. Эрадикация H. pylori снижает также риск рецидива язвенного кровотечения, развития НПВС-ассоциированных язв и диспептсических явлений неясной этиологии.
С экономической точки зрения подход «тестируй-и-лечи» может стать экономически эффективным за 10 лет.
Утверждение 10: Стратегия «скринируй-и-лечи» рекомендована для популяций с высоким риском развития рака желудка.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
На сегодняшний день имеется опыт применения таких стратегий в некоторых странах (Тайвань, Китай) [71]. Стратегии скрининга и лечения рекомендованы для применения в популяциях высокого риска рака. Окончательный ответ должны дать долгосрочные наблюдения в исследованиях по профилактике рака желудка [73].
Утверждение 11: Применение стратегии «скринируй-и-лечи» для выявления и лечения H. pylori-ассоции-рованного гастрита должно рассматриваться в популяциях с промежуточным или низким риском развития рака желудка.
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Маастрихт-IV рекомендует стратегию «скринируй-и-лечи» в популяциях с высокой частотой рака желудка на основании нескольких рандомизированных клинических исследований, в которых показано снижение на 30–40% риска развития рака желудка у пациентов, прошедших успешную эрадикацию H. pylori [2, 73]. Тем не менее бремя заболевания играет важную роль в регионах и более низкого риска.
В публикуемых отчетах стратегия «скринируй-и-лечи» H. pylori характеризуется как экономически эффективная, даже при том что большинство моделей разработано для развитых стран (например, США или Великобритании). С учетом снижения распространенности диспепсических расстройств и язвенной болезни экономическая выгода от эрадикации H. pylori становится еще больше. Тем не менее следует принимать во внимание и потенциальные неблагоприятные последствия от эрадикации H. pylori, включая развитие резистентности к антибиотикам и побочных эффектов.
Участники рабочей группы IARC пришли к выводу, что страны должны изучать возможность внедрения программ массового скрининга и лечения H. pylori с учетом бремени заболеваний и других приоритетных аспектов здравоохранения, например анализа результативности затрат и возможных негативных последствий [77].
Утверждение 12: Стратегия в отношении инфицированных H. pylori «скринируй-и-лечи» рекомендована для лиц с повышенным риском развития рака желудка.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
Лица с «фенотипом рака желудка» имеют повышенный риск развития рака. Этот фенотип характеризуется развитием гастрита преимущественно в теле желудка, атрофии желудка/кишечной метаплазии, гипохлоргидрии и наличием признаков имеющейся или перенесенной в прошлом инфекции H. pylori. Проведение массового скрининга инвазивными методами невозможно, однако «фенотип рака желудка» может быть выявлен путем определения сочетания неинвазивных маркеров, включающих серологические тесты на H. pylori и определение уровня пепсиногенов (ПГ1 или соотношение ПГ1/ПГ2) [3]. Для лиц с положительным семейным анамнезом характерен умеренно повышенный риск, а при наличии инфекции H. pylori – повышенная распространенность предраковой патологии, включая атрофию и гипохлоргидрию [78, 79]. Им также показаны скрининг и лечение.
Утверждение 13: Проведение эндоскопического скрининга должно рассматриваться как вариант для популяций с повышенным риском развития рака желудка.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Некоторые страны и популяции имеют значительно более высокий риск развития рака желудка по сравнению с другими, и в таких странах и сообществах допустимым скрининговым методом служит эндоскопия [5]. С помощью серологических исследований в этих сообществах могут быть выявлены лица со значительно повышенным риском развития рака желудка, которые будут направлены для эндоскопического обследования и наблюдения [3, 79].
Утверждение 14: Распространенные предраковые изменения (атрофия/кишечная метаплазия) требуют контроля путем эндоскопического стадирования.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: умеренная рекомендация.
Данная рекомендация была впервые предложена в контексте руководящего положения, основанного на доказательствах того, что риск прогрессирования в присутствии предраковых изменений максимален. При отборе пациентов для наблюдения должны учитываться гистологические классификационные критерии (системы OLGA/OLGIM: Operative Link for Gastritis Assessment – Оперативная система оценки гастрита/Operative Link for Gastric Intestinal Metaplasia – Оперативная система оценки желудочно-кишечной метаплазии) [80].
Утверждение 15: Следует поощрять организацию кампаний по информированию общественности о профилактике рака желудка.
Уровень доказательности: D. Класс рекомендаций: A.
В ряде стран кампании по информированию общественности были сосредоточены в основном на профилактике колоректального рака, результатом чего стало внедрение национальных скрининговых программ, основанных на проведении колоноскопии и/или анализа кала на скрытую кровь. Эти программы ориентированы на возрастную группу повышенного риска (50–65 или 70 лет). Общепринятым является мнение, будто уровень готовности к прохождению скрининга зависит от степени информированности общественности по данной теме. Методологические основы проведения кампаний по информированию общественности отличаются методами распространения информации: платные средства массовой информации, социальная реклама, связи с общественностью, пропаганда в средствах массовой информации, работа с государственными структурами и социальные мероприятия. Оценка эффективности этих методов может происходить на следующих трех уровнях: краткосрочные результаты (информированность, изменение отношения к проблеме); промежуточные результаты (изменения в уровне знаний, отношении к проблеме/политиках); долгосрочные результаты (поведенческие изменения; изменение уровня заболеваемости).
Следует поощрять информирование общественности о факторах риска развития рака желудка и скрининговых мероприятиях в регионах высокого риска, однако проведение кампаний по информированию общественности о раке желудка может приводить к избыточным обследованиям.
Утверждение 16: Массовая эрадикация на основе стратегии «скрининг-и-лечение» с использованием часто назначаемых антибиотиков может способствовать ускоренной селекции резистентных штаммов других патогенов (помимо H. pylori).
Уровень доказательности: 1b. Класс рекомендаций: A.
Широкое применение в профилактике рака желудка антибиотиков может способствовать выработке резистентности у других микроорганизмов (отличных от H. pylori) [81].
Применение макролидов ассоциируется с ростом резистентности Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus – частых возбудителей внебольничных инфекций, фторхинолонов – с заметным повышением резистентности уропатогенных штаммов Escherichia coli и распространением полирезистентных штаммов бактерий, продуцирующих БЛРС (β-лактамазу расширенного спектра). То же относится и к применению амоксициллина, и без того уже характеризующегося чрезвычайно высоким уровнем резистентности в большинстве стран. Применение этих препаратов может способствовать распространению высокопатогенного микроорганизма Clostridium difficile (риботип 027), устойчивого к фторхинолонам.
Для минимизации этого нежелательного экологического побочного эффекта могут быть организованы кампании общественного здравоохранения по разработке альтернативных схем лечения. Висмут, тетрациклин и метронидазол – антибактериальные средства, играющие менее важную роль в лечении жизнеугрожающих заболеваний и поэтому лучше подходят для применения. Резистентность к рифабутину развивается после длительного (в течение нескольких месяцев) приема препарата, поэтому лечение коротким курсом вряд ли будет способствовать значимому росту резистентности Mycobacterium tuberculosis.
Утверждение 17: Оптимальной медико-санитарной мерой борьбы с инфекцией H. pylori могла бы стать разработка эффективной вакцины против нее.
Уровень доказательности: 4. Класс рекомендаций: D.
Не так давно стало известно об успешных практических испытаниях вакцины против H. pylori в Китае [82]. Вакцинация открывает большие перспективы на будущее и требует активизации усилий по доработке вакцины и внедрения вакцинации в рутинную практику.
РАБОЧАЯ ГРУППА 5: H. pylori и микробиота желудка
Утверждение 1: H. pylori и микробиота желудка помимо H. pylori включает другие микроорганизмы.
Уровень доказательности: 2с. Класс рекомендаций: B.
Желудок, как и другие отделы ЖКТ, имеет собственную микрофлору. Наиболее известным, но не единственным представителем микрофлоры желудка является H. pylori. До сих пор состав микробиоты желудка изучался лишь в небольшом числе исследований, проводившихся на основе культурально-независимых молекулярных методов (например, секвенирования 16S рДНК) и посвященных главным образом анализу бактерий. В здоровом организме основными типами желудочной микробиоты являются протеобактерии, фирмикуты, бактероиды и ацинобактерии. В желудке доминируют стрептококки [83, 84]. По своему составу микробиота желудка, по-видимому, в значительной степени отличается от таковой полости рта и глотки [84, 85]. Это указывает на то, что микробиота желудка представлена резидентными микроорганизмами, а не теми, которые заносятся в результате миграции из вышележащих органов.
Утверждение 2: Состав здоровой микрофлоры желудка и влияние на нее H. pylori до конца не изучены.
Уровень доказательности: 5. Класс рекомендаций: D.
Несмотря на все большее количество фактических данных, точный состав здоровой желудочной микробиоты до сих пор не установлен, как и не определены полностью связи между H. pylori и другими представителями микробиоты желудка. Тем не менее имеются данные, свидетельствующие о том, что присутствие H. pylori приводит к снижению разнообразия – «обеднению» желудочной микробиоты, что заставляет предположить доминирование H. pylori над другими микроорганизмами [83].
Утверждение 3: Компоненты желудочной микробиоты могут играть определенную роль в развитии H. pylori-ассоциированных заболеваний.
Уровень доказательности: низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Изменения желудочной микрофлоры человека выявляются при различных заболеваниях желудка, в т.ч. тех, которые возникают как осложнение H. pylori-ассоциированного гастрита. Снижение желудочной секреции при атрофии слизистой оболочки желудка способствует росту ряда микроорганизмов, развитие которых подавляется кислотой желудка в здоровом организме. На сегодняшний день имеется мало данных о микробиологической картине атрофического гастрита. В целом уменьшение видового богатства микроорганизмов ассоциируется с более низким соотношением ПГ1/ПГ2 в сыворотке крови [86]. Кроме того, при атрофическом гастрите отмечалась смена доминирующих микробных сообществ от Prevotella к Streptococcus [87].
Секвенирование генов 16S рРНК показало, что в желудочной микробиоте пациентов с раком желудка преобладают различные виды рода Streptococcus (среди которых преобладают виды Streptococcus mitis и Streptococcus parasanguinis), Lactobacillus, Veillonella и Prevotella [88]. Использование микрочипов G3 PhyloChip у пациентов с неатрофическим гастритом, кишечной метаплазией и раком желудка показало, что разнообразие желудочной микробиоты у пациентов с раком желудка значимо ниже, но при этом характеризуется более высокой представленностью бактерий рода Pseudomonas, чем у пациентов с неатрофическим гастритом (50% всех операциональных таксономических единиц представлены девятью семействами). Кроме того, при прогрессировании от неатрофического гастрита к кишечной метаплазии и далее к раку желудка наблюдалась тенденция как к снижению численности до шести таксонов (два вида из филума ТМ7, два вида из рода Porphyromonas, виды Neisseria и Streptococcus sinensis), так и противоположная – к росту численности двух таксонов (Lactobacillus coleohominis и Lachnospiraceae) [89].
Еще одна оценка микробиоты желудка у пациентов с хроническим гастритом, кишечной метаплазией и раком желудка методом секвенирования 16S ррДНК с использованием платформ высокопроизводительного секвенирования (454 GS FLX Titanium) дала совершенно иные результаты, в т.ч. данные о большем микробном разнообразии, относительном росте численности представителей класса Bacilli и семейства Streptococcaceae и относительном снижении численности представителей семейства Helicobacteraceae в группе пациентов с раком желудка по сравнению с другими группами [90].
В обоих исследованиях анализ расстояния UniFrac между тремя группами показал четкое разделение между группами рака желудка и гастрита, тогда как в группе кишечной метаплазии наблюдалось частичное совпадение результатов с двумя другими группами.
Эти исследования показывают, что H. pylori может быть главным, но не единственным микробным триггером различных заболеваний желудка и что наряду с H. pylori существенную роль в развитии осложнений при H. pylori-ассоциированном гастрите могут играть другие микроорганизмы [84].
Утверждение 4: Другие виды рода Helicobacter могут провоцировать заболевания желудка у человека.
Уровень доказательности: 2с. Класс рекомендаций: B.
Помимо H. pylori за последние годы идентифицировано множество видов бактерий, принадлежащих к семейству Helicobacter. Некоторые из них, например Helicobacter bilis, Helicobacter cinaedi и Helicobacter fennelliae, выявлены у человека. Помимо эпизодических случаев ассоциации с гастроэнтеритом инфицирование этими и другими энтерогепатическими хеликобактерами ассоциировалось с внекишечными заболеваниями, в т.ч. с внепеченочной холангиокарциномой (H. bilis and Helicobacter hepaticus), а также с бактериемией [91]. Помимо этих энтерогепатических видов в организме человека были обнаружены также бактерии семейства Helicobacter, проживающие в желудке, но отличные от H. pylori. У инфицированных ими пациентов выявлялись гастрит, язвенная болезнь, рак желудка и MALT-лимфомы. Хотя эти бактерии часто ошибочно относят к виду Helicobacter heilmannii, фактически речь идет о ряде подобных им, но самостоятельных зоонотически важных видов (например, Helicobacter bizzozeronii, Helicobacter felis, H. heilmannii s.s., Helicobacter salomonis и Helicobacter suis) [92]. Диагностика инфицированности одним из этих видов является непростой задачей в силу целого ряда причин: неравномерной колонизации желудка, отсутствия навыков верификации микрорганизмов.
Утверждение 5: Эрадикационная терапия против H. pylori может отрицательно влиять на здоровую кишечную флору, приводя к развитию краткосрочных клинических последствий.
Уровень доказательности: 2с. Класс рекомендаций: B.
Антибиотикотерапия, в т.ч. применяемая при эрадикации H. pylori, как известно, вызывает ряд краткосрочных побочных эффектов. Наблюдаемые качественные изменения в микрофлоре зависят от типа препарата и дозы. Наиболее значимые изменения затрагивали соответственно роды Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Enterobacteriaceae и Lactobacillus [93]. Нарушение состава микробиоты, вызванное приемом антибиотиков, может приводить к развитию ряда клинических симптомов. К наиболее распространенным побочным эффектам со стороны ЖКТ на фоне приема антибиотиков относится антибиотикоассоциированная диарея. В стационаре диарея на фоне приема антибиотиков развивается у 6% больных, принимающих антимикробные препараты.
В половине случаев причиной диареи служит C. difficile, увеличивая расходы на здравоохранение [94].
Утверждение 6: Во избежание долгосрочных клинических последствий эрадикация H. pylori должна назначаться с осторожностью пациентам с неразвитой или нестабильной микрофлорой кишечника.
Уровень доказательности: 2с. Класс рекомендаций: B.
Фактические данные, полученные от животных и человека, свидетельствуют о том, что индуцированное антибиотиками изменение микробиоты может быть причиной долгосрочных клинических последствий, которые могут сохраняться после окончания приема препарата [95]. В некоторых моделях на животных антибактериальная терапия приводила к изменению метаболизма и массы тела, а также влияла на кишечную экспрессию генов, участвующих в регуляции иммунитета [96]. В ряде эпидемиологических исследований продемонстрирована положительная связь между воздействием антибиотиков в первые годы жизни и повышенным риском накопления жира и увеличения массы тела [97]. Таким образом, назначение эрадикации H. pylori пациентам с несформировавшейся микрофлорой кишечника (например, в период отлучения от груди) должно рассматриваться с осторожностью.
Утверждение 7: Эрадикационная терапия против H. pylori на основе антибиотиков может способствовать селекции антибиотикорезистентных штаммов кишечной микробиоты.
Уровень доказательности: 2с. Класс рекомендаций: B.
В целом антибиотикотерапия повышает риск селекции антибиотикорезистентных представителей кишечной микробиоты организма-хозяина. Применение различных трехкомпонентных схем эрадикационной терапии против H. pylori, включающих прием ИПП в сочетании с амоксициллином и метронидазолом или кларитромицином и метронидазолом, приводило к появлению резистентных штаммов стрептококков и стафилококков и увеличению числа резистентных видов родов Enterococcus, Enterobacteriaceae и Bacteroides. Показано, что резистентные энтерококки и Staphylococcus epidermidis сохраняются в кишечной микробиоте человека в течение нескольких лет после окончания антибиотикотерапии [98–100].
Кроме того, установлено, что фторхинолоны повышают риск появления метициллин-резистентного золотистого стафилококка – MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) и штаммов, продуцирующих БЛРС [101, 102].
Утверждение 8: Для решения проблем, связанных с долгосрочным влиянием эрадикации H. pylori на состав микробиоты кишечника, необходимы дополнительные исследования.
Уровень доказательности: 5. Класс рекомендаций: D.
В настоящее время нет достаточных данных о влиянии различных схем эрадикации на микробиом кишечника. Поэтому в оптимальном случае программы массовой эрадикации H. pylori должны реализовываться на основе хорошо спланированных исследований, включающих оценку влияния на микробиом кишечника. В таких исследованиях могут изучаться также другие потенциальные неблагоприятные события и возможные методы борьбы с такими эффектами.
Утверждение 9: Показано, что лишь некоторые пробиотики эффективны в снижении побочных эффектов со стороны ЖКТ, вызываемых эрадикационной терапией против H. pylori. Выбор конкретных штаммов должен проводиться только на основе доказанной клинической эффективности.
Уровень доказательности: умеренный. Класс рекомендаций: сильная рекомендация.
Цель добавления пробиотиков в схемы эрадикации – снижение риска побочных эффектов через влияние на микробиоценоз ЖКТ и повышение эффективности эрадикации.
В ряде мета-анализов показана эффективность микроорганизма рода Lactobacillus. Сложность интерпретации результатов исследований заключается в различиях изучаемых видов и штаммов, дозировок и длительности приема пробиотиков [103]. Широко изучается эффективность адъювантной терапии с сахаромицетами Буларди (Saccharomyces boulardii).
В 2010 г. первый мета-анализ показал, что применение S. boulardii снижает риск или общий уровень неблагоприятных событий (относительный риск [ОР]=0,46, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,3–0,7).
В 2015 г. та же группа сообщила о проведении обновленного мета-анализа с сопоставимыми результатами: применение S. boulardii снижает риск и общий уровень неблагоприятных эффектов (ОР=0,44, 95% ДИ – 0,31–0,64) [104]. В двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях получены обнадеживающие данные относительно других пробиотиков.
Утверждение 10: Некоторые пробиотики могут оказывать благоприятное воздействие на результаты эрадикации H. pylori.
Уровень доказательности: очень низкий. Класс рекомендаций: слабая рекомендация.
Пробиотики могут подавлять H. pylori за счет действия нескольких механизмов, включая высвобождение антибактериальных веществ (бактериоцинов) или конкуренцию с H. pylori в ходе колонизации и выживания. Доказана способность некоторых штаммов пробиотиков вызывать эрадикацию при монотерапии [103].
В ряде мета-анализов оценивалась способность пробиотиков к повышению эффективности эрадикационной терапии против H. pylori с положительными результатами [104, 105]. Тем не менее при анализе данных в подгруппах лишь некоторые штаммы сохраняли клиническую значимость, в т.ч. различные штаммы рода Lactobacillus, штаммы Bifidobacterium и S. boulardii.
Эти данные подчеркивают некорректность объединения данных из исследований, посвященных изучению различных пробиотических видов и штаммов. В двух мета-анализах было показано, что S. boulardii способствуют более быстрой эрадикации H. pylori при ОР соответственно 1,13 (95% ДИ – 1,05–1,21) и 1,11 (95% ДИ – 1,06–1,17) [105].
Несмотря на эти обнадеживающие данные, есть основания полагать, что пробиотики повышают скорость эрадикации H. pylori за счет уменьшения побочных эффектов самой эрадикационной терапии, а не за счет прямого воздействия на H. pylori. Таким образом, существует очевидная потребность в получении дополнительных данных, необходимых для оценки непосредственной эффективности пробиотиков против H. pylori.
Заключение
Представленный консенсусный документ иллюстрирует важность проблемы хеликобактерной инфекции и ее комплексного понимания в связи с потенциальным риском развития рака желудка и последствиями, связанными с масс-эрадикацией на микро- и макроэкологию. В связи c этим представляется своевременным проанализировать имеющийся российский опыт в диагностике и лечении данной инфекции для выработки единой стратегии эрадикации H. pylori-инфицированных пациентов. К особенностям нашей страны можно отнести видовое и штаммовое разнообразие микроорганизмов, связанное в первую очередь с имеющимися региональными протоколами и стереотипами применения антибактериальных препаратов при различных нозологиях, что приводит к локальным особенностям резистентности хеликобактера. Критическое осмысление и адаптация к российским реалиям представленного документа позволят комплексно подойти к проблемам лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний и онкопревенции в гастроэнтерологии.
