Введение
Рак легкого является третьим наиболее распространенным видом рака в мире и ведущей причиной смерти в Европе, Российской Федерации и Соединенных Штатах из-за его частоты и резистентности к доступным в настоящее время методам лечения [1]. Около 80–85% случаев рака легкого человека относятся к категории немелкоклеточного рака, включая плоскоклеточный, аденокарциному и крупноклеточный рак. Остальные 15–20% включают мелкоклеточный рак легкого – наиболее агрессивный подтип рака легкого [2].
Хирургическая резекция является классическим методом лечения на ранних стадиях; химиотерапия в сочетании с лучевой терапией предлагается при местнораспространенном раке, а химиотерапия является стандартом лечения запущенных заболеваний в течение последних 30 лет. Однако при таком лечении менее 18% пациентов достигают 5-летней ожидаемой выживаемости [3, 4].
Новые терапевтические стратегии, такие как иммунная терапия, особенно при поздних стадиях заболевания, изменили парадигму лечения пациентов с раком легкого. Блокада точек контроля иммунного ответа признана одной из наиболее успешных стратегий иммунотерапии онкологических заболеваний. В 2015 г. в США для клинического применения при немелкоклеточном раке легкого во второй линии терапии одобрены два препарата анти-PD-1 – ниволумаб и пембролизумаб. Другие ингибиторы точек иммунного контроля активно изучаются в клинических исследованиях [5]. Оценка уровня экспрессии контрольных точек иммунитета проводится в основном иммуногистохимическим методом. За последние годы были открыты новые контрольные точки иммунитета, которые изучают в клинической онкологии, и среди них растворимые формы контрольных точек иммунитета [6].
Изучение продукции растворимых форм контрольных точек иммунитета в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями представляет новое направление исследований в практической онкологии. Их особенностью является то, что стало возможным их определение в сыворотке/плазме крови не однократно, а в динамике для оценки течения опухолевого процесса.
Цель работы: определение контрольных точек иммунного ответа и оценка эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек при лечении пациентов с раком легкого.
Методы
В исследовании приняли участие 34 пациента (средний возраст – 63,14±3,16 года) с гистологически подтвержденным раком легкого и получившие системную противоопухолевую лекарственную терапию: 27 мужчин (средний возраст – 63,63±3,18 года) и 7 женщин (средний возраст – 61,29±3,09 года).
В табл. 1 представлено распределение больных раком легкого по критериям TNM в момент установления диагноза.
Преобладали пациенты с критерием распространнности Т4 – 38,24%, у 61,77% были выявлены метастазы в отдаленные органы и ткани. 61,77% больных раком легкого были с IV стадией заболевания.
Только у 1 (2,94%) пациента выявлена благоприятная G1, у 30 (88,24%) – умеренная степень дифференцировки опухоли и у 2 (5,88%) – низкая степень дифференцировки опухоли G3. У 1 больного раком легкого степень дифференцировки опухоли не определена.
У 33 (97,06%) больных раком легкого выявлена ЕСОG1, у 1 (2,94%) – ЕСОG2.
В табл. 2 представлено распределение больных раком легкого по гистологическому варианту строения опухоли. Преобладал немелкоклеточный вариант рака легкого – 85,29%.
В табл. 3 представлено распределение больных раком легкого по локализации опухоли. Число пациентов, имевших поражение правого легкого, 12 (35,29%) человек, левого легкого – 22 (64,71%).
Ранее хирургическое лечение получили 5 (14,71%) больных раком легкого, лучевое лечение получили 10 (29,41%) пациента.
У 2 (5,88%) больных раком легкого наблюдали продолженный рост опухоли, у 14 (41,18%) – метастазы в различные органы и ткани. Количество рецидивов было от 1 до 3, преобладали пациенты с одним рецидивом – 10 (29,41%) и двумя рецидивами – 4 (11,76%). 11 (32,35%) пациентов получили одну линию лечения, 5 (14,71%) больных – две линии лечения. 13 (38,24%) пациентов получали ниволумаб, 19 (55,88%) – лембролизумаб, 1 (2,94%) – атезолизумаб и 1 (2,94%) – дурвалумаб.
Все пациенты с момента включения в исследование получали иммунотерапию блокаторами PD-1 – ниволумабом или пембролизумабом.
Оценка эффективности противоопухолевой лекарственной терапии проводилась согласно критериям RECIST (Immune-Related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1. Выраженность осложнений оценивалась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и критериями СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v.4.0.
До начала лечения и на фоне иммунотерапии проводили анализы с целью определения жидких форм ключевых контрольных точек иммунного ответа (PD-1, PDL-1, B7-H3, sHLA, CD314-1, sULPB).
С целью структурирования и обработки статистических данных в работе использовался Microsoft Excel из комплекса программного обеспечения пакета Microsoft Office и программный пакет для статистического анализа Statistica. Результаты оценивались в виде М±м, различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты
Сравнительный анализ динамики общего состояния пациентов на третьем визите после проведенных курсов иммунотерапии представлен на рис. 1.
Представленные данные свидетельствуют о том, что у 12 пациентов (в 35,29% случаев) регистрировалась стабилизация патологического процесса.
Сравнительный анализ динамики общего состояния пациентов на третьем визите после проведенных курсов иммунотерапии соответственно гендерному признаку представлен на рис. 2.
Представленные данные свидетельствуют о достоверно (р<0,05) частой регистрации достижения частичного ответа среди женщин исследуемой группы; стабилизация состояния чаще наблюдалась у мужчин.
Прогрессирование основного заболевания в течение терапии было зарегистрировано у 14 пациентов: 11 мужчин (40,74% случаев: IV стадия заболевания) и у 3 женщин (42,86% случаев: IV стадия заболевания). Достоверно больше пациентов как среди женщин, так и среди мужчин были живы на момент завершения исследования.
Динамика контрольных иммунных точек в течение трех визитов среди пациентов мужского и женского пола при приеме блокаторов PD-1 представлена на рис. 3 и 4.
На фоне лечения клинически значимых побочных эффектов не отмеча лось, терапию переносили удовлетворительно.
Представленные данные свидетельствуют о выраженной тенденции снижения показателей контрольных точек В7-Н3 и sULPB, увеличения CD314-1, sHLA, PDL-1.
Обсуждение
Понимание взаимодействия опухоли и иммунной системы позволило достичь прогресса в разработке новых иммунотерапевтических препаратов – блокаторов точек иммунного контроля. За последние годы накоплен богатый опыт применения этих препаратов при различных видах опухолей [7, 8]. Продолжаются исследования, посвященные их эффективности при лечении рака легкого (в частности, немелкоклеточного) [9].
В нашем клиническом исследовании также было продемонстрировано, что применение блокатора PD-1 позволяет в большинстве случаев стабилизировать состояние пациента или добиваться частичного ответа. При этом важно отметить, что для развития персонифицированного подхода к лечению рака легкого посредством блокаторов точек иммунного ответа необходимо дальнейшее выполнение исследований, направленных на поиск предикторных биомаркеров, оценка эффективности комбинации с другими методами лечения в первой линии терапии и др.
Заключение
Полученные результаты, свидетельствующие о достижении стабилизации в 35,29% случаев злокачественного процесса у пациентов с раком легкого на фоне терапии блокаторами иммунных точек в составе комплексного лечения создают предпосылки к проведению дальнейших исследований для их оценки в плане улучшения прогноза заболевания и жизни.
