Антигиперлипидемические препараты и хроническая сердечная недостаточность: всегда ли ожидания оправдываются полностью?
Несмотря на то что стратегия вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений в целом четко отработана и отражена в соответствующих разделах рекомендаций профессиональных медицинских обществ, тактика ведения многих категорий пациентов нуждается в дальнейшем улучшении, поскольку далеко не всеми факторами, определяющими неблагоприятный прогноз, сегодня удается в полной мере управлять. В связи с этим становятся понятными попытки изучения эффективности и безопасности отдельных классов лекарственных препаратов, применяемых для вторичной профилактики в тех ситуациях, в которых они ранее не использовались: патогенетическое обоснование их применения позволяет рассчитывать также и на клинически очевидную пользу. К числу подобных попыток могут быть отнесены клинические исследования, в которых изучалась возможность дополнительного влияния антигиперлипидемических препаратов на прогноз больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Хотя статины с успехом используют для вторичной профилактики у больных ИБС, их эффективность в профилактике неблагоприятных исходов у больных сердечной недостаточностью, в том числе ишемической этиологии, не была подтверждена в исследованиях CORONA и GISSI-HF. Так, в исследование CORONA (COntrolled ROsuvastatin in multiNAtional Trial in Heart Failure) были включены более 500 пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСН II–IV функциональных классов (ФК) по NYHA (New York Heart Association) ишемической этиологии, которые были рандомизированы к приему розувастатина (10 мг/сут) или плацебо [1]. Первичной конечной точкой в исследовании CORONA считали сердечно-сосудистую смерть, нефатальные острый инфаркт миокарда или мозговой инсульт; к вторичным конечным точкам относили смерть от любой причины, любое коронарное событие, сердечно-сосудистую смерть и госпитализации. В сопоставлении с группой, получавшей плацебо, у больных, принимавших розувастатин, было отмечено достоверное снижение сывороточного уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 45 % (р < 0,001), С-реактивного белка, измеренного высокочувствительным методом, на 37,1 % (р < 0,001). Несмотря на это, достоверного различия в частоте наступления событий, относившихся к первичной конечной точке, между группами больных отмечено не было, достоверно не отличалось также и число смертей, в т. ч. сердечно-сосудистых, а также коронарных событий. Розувастатин обусловил достоверное уменьшение числа случаев госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (2193 против 2564 больных, принимавших плацебо, p < 0,001). В близком по дизайну исследовании GISSI-HF [2], в которое были включены больные ХСН II–IV ФК (NYHA), представлявшие более широкую возрастную группу (> 18 лет), c помощью статина не удалось добиться ни снижения смертности, ни уменьшения числа госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Причем отсутствие эффекта было отмечено даже у пациентов с ХСН ишемического генеза.
Приведенные выше результаты крупных контролируемых клинических исследования ставят под сомнение способность статинов оказывать положительное влияние на прогноз больных ХСН.
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты: существуют ли новые “точки приложения” терапевтического действия?
Сегодня особенно очевидна потребность в убедительной демонстрации положительного влияния на долгосрочный прогноз также и других препаратов с антигиперлипидемическим действием. Последние 5 лет ознаменованы заметным увеличением интереса к ω-3 полиненасыщенным жирным кислотам (ПНЖК), и если ранее применение содержащих их препаратов в реальной клинической практике обосновывалось преимущественно с патогенетических позиций, то в настоящее время в их пользу свидетельствуют результаты контролируемых клинических исследований [5]. В уже упоминавшемся исследовании GISSI-HF [6] было оценено влияние ω-3 ПНЖК (Омакор) на смертность и частоту госпитализаций больных ХСН I–IV ФК (NYHA). Исследование проводилось в 326 кардиологических и 31 терапевтическом медицинском центре Италии: в результате рандомизации 3494 пациента получали Омакор (1 г/сут), 3481 – плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,9 года. Применение Омакора позволило уменьшить число смертей от любой причины, составившее 955 (27 %) у лиц, принимавших ω-3 ПНЖК и 1014 (29 %) – у принимавших плацебо (р = 0,041). Погибли или были госпитализированы в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями 57 % больных, получавших Омакор, и 59 % пациентов группы плацебо (р = 0,009). Благодаря применению ω-3 ПНЖК на 28 % (р = 0,013) снизилась частота госпитализаций, обусловленных желудочковыми аритмиями. Было рассчитано, что для предупреждения одной смерти от любой причины 56 больных ХСН должны получать Омакор в течение в среднем 3,9 года. За указанный период лечения у 44 пациентов с помощью данного препарата можно предупредить одну сердечно-сосудистую смерть или госпитализацию. Cерьезных нежелательных явлений, связанных с применением Омакора, в исследовании GISSI-HF зарегистрировано не было.
Как интерпретировать результаты исследования GISSI-HF? Прежде всего можно сделать вывод о том, что присоединение к стандартным терапевтическим схемам, используемым больными ХСН, ω-3 ПНЖК позволяет добиваться дополнительного снижения смертности и рассчитывать на то, что эти пациенты будут дольше оставаться на амбулаторном этапе ведения. Эффект от применения ω-3 ПНЖК при сопоставлении с плацебо оказался заметным при строгом соблюдении стандартов лечения больных ХСН, что свидетельствует в пользу того, что эффективность данного препарата реальна и полученные в клиническом исследовании результаты не являются следствием интерференции отдельных терапевтических стратегий. Более того, оказалось, что способность Омакора уменьшать смертность и частоту госпитализаций больных ХСН во многом определяется его антиаритмическим действием, заметным прежде всего с точки зрения способности предупреждать возникновение желудочковых нарушений сердечного ритма.
Исследование GISSI-HF: является ли польза от ω-3 ПНЖК случайной?
Скептицизм по поводу результатов клинических исследований, позволяющих обсуждать необходимость существенного (подчас – радикального) расширения показаний к применению того или иного класса лекарственных препаратов, понятен и оправдан. Насколько результаты исследования GISSI-HF выглядят убедительно, для того чтобы быть экстраполированными в реальную клиническую практику, что, по существу, означает целесообразность назначения Омакора значительной части больных ХСН?
Очевидно, что препарат, положительно влияющий на долгосрочный прогноз больных ХСН, должен прямо или косвенно тормозить дезадаптивное ремоделирование миокарда левого желудочка. В исследовании GISSI-HF [7] удалось показать, что при повторной эхокардиографии, выполнявшейся в 1-й, 2-й и 3-й годы лечения у пациентов с исходной фракцией выброса левого желудочка, составлявшей в среднем 30 %, в группе, получавшей ω-3 ПНЖК, был констатирован прирост данного показателя на 8,1 % в течение 1-го года, на 11,1 % в течение 2-го и на 11,5 % спустя 3 года лечения. Различие в динамике фракции выброса левого желудочка оказалось достоверным по сравнению с группой, получавшей плацебо (6,3 % в течение 1-го года, 8,2 % в течение 2-го, 9,9 % к концу 3-го года; р = 0,0050).
A.A. Finzi и соавт. (2011) проанализировали популяцию больных, включенных в исследование GISSI-HF, с точки зрения противоаритмического эффекта ω-3 ПНЖК в подгруппе пациентов с ХСН и ишемической болезнью сердца, которым был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор с целью предупреждения желудочковой фибрилляции и тахикардии [8]. Первичной конечной точкой, принятой в данном анализе, был период, предшествовавший первому срабатыванию кардиовертера-дефибриллятора в связи с угрожающей жизни желудочковой тахиаритмией. Частота наступления события, относившегося к первичной конечной точке, составила 27,3 % у пациентов, получавших ω-3 ПНЖК, и 34 % у больных, получавших плацебо, хотя различие между данными группами и не достигло статистической достоверности. Кроме того, число больных, у которых отмечено 1, 2 и > 3 срабатываний кардиовертера-дефибриллятора, было существенно меньшим в группе пациентов, принимавших Омакор. Число желудочковых аритмий было минимальным у пациентов, продемонстрировавших максимальный прирост плазменной концентрации ω-3 ПНЖК cпустя 3 месяца от начала лечения. Таким образом, можно утверждать, что способность ω-3 ПНЖК предупреждать желудочковые нарушения сердечного ритма может быть отмечена и у пациентов, которые получают максимально эффективное лечение, в частности у тех, кому был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор.
Можно ли с помощью ω-3 ПНЖК предупредить внезапную смерть у пациентов, перенесших инфаркт миокарда?
Необходимо подчеркнуть, что положительное влияние ω-3 ПНЖК на долгосрочный прогноз больных ХСН, показанное в исследовании GISSI-HF, отмечено у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца. Именно у них Омакор позволил добиться уменьшения вероятности потенциально фатальных желудочковых аритмий. Данные, полученные в исследовании GISSI-HF, полностью согласуются с результатами исследования GISSI-Prevenzione, в котором Омакор применяли пациенты, перенесшие инфаркт миокарда.
В исследование GISSI-Prevenzione [9] были включены 11 324 пациента, рандомизированных к приему ω-3 ПНЖК (1 г/сут), витамина Е (300 мг/сут), обоих препаратов или ни одного из них в течение 3,5 года. Первичной конечной точкой исследования GISSI-Prevenzione считали смерть, нефатальный острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт. Применение ω-3 ПНЖК позволило снизить относительный риск достижения исходов, относящихся к первичной конечной точке, на 10 %. Витамин Е, которому приписывали возможное положительное влияние на сердечно-сосудистый прогноз в силу его антиоксидантных свойств, напротив, оказался неэффективным. Благодаря применению ω-3 ПНЖК удалось достичь достоверного снижения относительного риска смерти на 14 %, в т. ч. сердечно-сосудистой – на 17 %. Присоединение к ω-3 ПНЖК витамина Е не способствовало повышению эффективности лечения.
Следовательно, ориентируясь на результаты исследования GISSI-Prevenzione, можно констатировать, что применение ω-3 ПНЖК можно рассматривать как самостоятельную стратегию вторичной профилактики у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. На материале исследования GISSI-Prevenzione было специально изучено влияние ω-3 ПНЖК на смертность этой категории пациентов [10]. Оказалось, что уже спустя 3 месяца от начала лечения Омакором наблюдается достоверное снижение относительного риска смерти на 41 % (р = 0,037) по сравнению с теми, кто не принимал этот препарат. Уже спустя 4 месяца лечения было констатировано достоверное снижение относительного риска внезапной смерти на 53 % (р = 0,048), сохранившееся и в дальнейшем. Несколько позже [11] было установлено, что клиническая эффективность Омакора у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, не зависит от сопутствующей терапии, коморбидных состояний, а также особенностей питания.
Результаты исследования GISSI-Prevenzione весьма поучительны, поскольку, по существу, обосновывают введение ω-3 ПНЖК в стандарт лечения пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. С помощью препаратов этого класса, прежде всего Омакора, непосредственно использовавшегося в данном исследовании, можно добиться улучшения прогноза пациентов во многом за счет способности ω-3 ПНЖК предупреждать желудочковые аритмии и ассоциированную с ними внезапную смерть.
Омега-3 ПНЖК: что за рамками исследований GISSI?
Результаты обсуждавшихся выше исследований GISSI, которые указывают на способность ω-3 ПНЖК предупреждать желудочковые аритмии, в т. ч. у пациентов, страдавших ишемической болезнью сердца и перенесших острый инфаркт миокарда, в целом не являются неожиданными. H. Aarsetoy и соавт. (2008) [12] в исследовании с участием 460 больных острым коронарным синдромом показали, что концентрация w-3 ПНЖК (эйкозапентеновой кислоты) в эритроцитах при поступлении в стационар оказалась достоверно меньшей у тех пациентов, у которых наблюдалась фибрилляция предсердий. В свою очередь прирост этого показателя был ассоциирован с существенным снижением риска желудочковых аритмий. Связь между снижением концентрации ω-3 ПНЖК в эритроцитах и увеличением риска фибрилляции желудочков была подтверждена и в клиническом исследовании, результаты которого были опубликованы в 2011 г. [13]. Таким образом, способность ω-3 ПНЖК уменьшать риск угрожающих жизни желудочковых аритмий может быть обоснована с клинико-патогенетических позиций.
Конкретные составляющие механизма противоаритмического действия ω-3 ПНЖК безусловно нуждаются в дальнейшем уточнении. Тем не менее можно утверждать, что во многом эти механизмы могут быть объяснены способностью ω-3 ПНЖК уменьшать тканевую, в т. ч. миокардиальную, экспрессию воспалительных маркеров. Так, D. Moertl и соавт. (2011) [14] выявили дозозависимое снижение плазменной концентрации медиаторов воспаления – интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей α под действием ω-3 ПНЖК у больных ХСН. Одновременно у них улучшалась функция, оцененная по приросту поток-зависимой дилатации плечевой артерии. Понимание фундаментальных основ антиаритмического эффекта ω-3 ПНЖК, возможно, в будущем позволит расширить показания к их применению за счет наджелудочковых аритмий, в т. ч. фибрилляции предсердий [15].
Возможность предупреждения сердечно-сосудистых осложнений с помощью пищевых продуктов, содержащих ω-3 ПНЖК (например, рыбьего жира), была первоначально установлена эмпирически более полувека назад и продолжает находить подтверждения в эпидемиологических исследованиях [16]. Тем не менее сегодня составляющие положительного влияния ω-3 ПНЖК на сердечно-сосудистый прогноз стали более понятными и определяются прежде всего их способностью снижать риск желудочковых аритмий и внезапной смерти, прежде всего среди больных ишемической болезнью сердца и ХСН. В связи с этим содержащие ω-3 ПНЖК препараты, изученные в контролируемых клинических исследованиях, необходимо шире использовать в рамках реализации стандартов вторичной кардиологической профилактики, тем более что они сочетаются с подавляющим большинством лекарственных препаратов других классов, которые применяет эта категория больных.
