Проблема нарушений нормального состояния вагинальной микробиоты у здоровых женщин репродуктивного возраста и связанные с этим инфекционно-воспалительные заболевания внутренних половых органов, персистенция ВПЧ, цервициты и цервикальные неоплазии, увеличение риска развития инфекций, передаваемых половым путем и многое другое – являются актуальной проблемой гинекологии на современном этапе. Неэффективность большинства антибиотиков вследствие высокой устойчивости к ним индигенной микрофлоры, значительное число побочных эффектов, осложнений, аллергических реакций побуждают поиск новых, альтернативных им, лекарственных средств [1].
Недавними исследованиями было убедительно доказано, что продуцируемая во влагалище молочная кислота одновременно обладает выраженными антибактериальными и иммунокоррегирующими свойствами [2]. Выводы работ предшествующих лет явились основанием для разработки лекарственного средства на основе молочной кислоты и внедрении такого препарата в клиническую практику [3, 4]. В многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании установлено, что топическое лечение бактериального вагиноза (БВ) комбинацией хлоргексидина (16 мг) и молочной кислотой (100 мг) более эффективно и безопасно, чем монотерапия клиндамицином или аскорбиновой кислотой [5]. В другом аналогичном исследовании убедительно доказано, что параллельное или последовательное местное лечение БВ сочетанием молочной кислоты 100 мг и метронидазола 500 мг эффективнее, чем стандартная двух этапная терапия сочетанием метронидазола и пробиотика [6]. Однако уже в этих работах было замечено, что при БВ на первом этапе лечения только молочной кислотой наблюдался выраженный как микробиологический, так и клинический эффекты.
Исходя из этого, мы поставили цель изучить эффективность и безопасность монотерапии БВ молочной кислотой. Для реализации поставленной цели был разработан дизайн исследования, который предусматривал проведение рандомизированного открытого плацебо-контролируемого изучения эффективности и безопасности применения 100 мг молочной кислоты в виде вагинальных суппозиториев.
Материал и методы исследования
В период с 2015 по 2016 гг. под нашим наблюдением находились 116 женщин с БВ репродуктивного периода в возрасте от 19 до 52 лет, в среднем составил 31,42+4,67 (р=0,881). Первоначально в исследование планировалось включить 140 больных, разделенных на 2 равнозначные группы. Однако к концу исследования 24 пациентки выбыли из исследования по различным причинам. Полностью завершили исследование 116 женщин, которые были распределены на 2 репрезентативные группы, сравнимые по всем основным критериям: возраст, паритет, соматический, акушерский и гинекологический анамнез, ИМТ, количество половых партнеров в течение последнего года, вредные привычки и др. В первую (исследуемую) группу вошли 64 женщины с БВ, которые получали монотерапию молочной кислотой (фемилекс) в дозе 100 мг интравагинально по 1 суппозиторию 1 раз в сутки (на ночь) в течение 10 дней. В группу сравнения (контрольная) было включено 52 пациентки, которым в том же курсовом режиме применяли вагинальные суппозитории плацебо без молочной кислоты (состояли только из основы – полиэтиленоксид). Рандомизация проводилась открытым простым чередованием. Все пациенткам было проведено стандартное гинекологическое обследование. Для постановки диагноза бактериальный вагиноз (БВ) использовали критерии Амселя. Они же служили маркерами эффективности проводимого лечения через 2–3 дня после окончания 10-дневого курса лечения и спустя 30+2 дня после окончания лечения. В исследуемой группе после окончания лечения состоялось 2 визита. В контрольной группе – только один визит, так как по этическим правилам мы не могли еще 30 дней наблюдать женщин, у которых плацебо не дало положительного результата. Всем им была назначена альтернативная терапия БВ. После верификации диагноза больным была назначена монотерапия препаратом фемилекс или плацебо. Безопасность лечения оценивали по стандартным показателям – наличие или отсутствие побочных реакций на препарат, нежелательные явления.
На первом визите пациенток информировали об особенностях проводимого исследования, оценивали критерии включения/исключения и после подписания информированного согласия, включали в протокол исследования. Статистический анализ выполнялся с применением пакета программ Statistica 12.0.
Результаты исследования
На первичном визите в соответствии с критериями Амселя у всех женщин был диагностирован БВ. Частота обнаружения основных симптомов и значения рН представлены в таблице.
Неэффективной монотерапия вагинальными суппозиториями молочной кислоты оказалась лишь у 10,94% больных, что сопоставимо с эффективностью двух этапного лечения [4]. Однако нельзя отрицать тот факт, что монотерапия экономически более выгодна. При анализе основных показателей в результате лечения было установлено, что в 1-й группе частота выявления патологических выделений на 2-м визите снизилась до 4,69%, а на 3-м визите спустя месяц после окончания терапии этот признак обнаруживался только у 10,94% (р<0,001). Напротив, в группе плацебо снижение частоты этого симптома, регистрируемого врачом, снизилась незначительно – со 100 до 80,77%, что не имело статистически значимой достоверности (p>0,05). Убедительным оказалась динамика уровня рН в исследуемой группе до нормальных значений – 6,84; 4,28; 4,34 (р<0,001) на соответствующих визитах. В контрольной группе уровень рН достоверно не менялся и оставался в диапазоне, превышающем нормальные значения: до начала лечения – 6,88 и после его окончания – 6,08 (p>0,05). Тоже самое можно сказать о частоте выявления положительного аминотеста: на соответствующих визитах – 95,3%; 0%; 0% в 1-й группе (р<0,001) и 92,3%; 86,54% – во 2-й группе (p>0,05). Аналогичная тенденция отмечена и по симптому обнаружения ключевых клеток при микроскопии мазков содержимого влагалища: 100%; 7,81%; 10,94% в исследуемой группе (р<0,001) и 98,1%; 94,23% в контрольной группе (p>0,05).
Каких-либо нежелательных явлений, побочных реакций при применении препарата фемилекс или плацебо не отмечено, что свидетельствует в первую очередь о хорошей переносимости вагинального применения молочной кислоты в разовой дозе 100 мг для лечения БВ.
Таким образом, полученные результаты этого исследования подтвердили ранее прогнозируемое предположение, что монотерапия молочной кислотой в качестве естественного биологического антисептика и иммунокорректора, может оказаться не только эффективным средством восстановления нормального микробиоценоза влагалища, но и реальной альтернативой антибиотикам.
Обсуждение
Появляющиеся в последнее десятилетие публикации о роли молочной кислоты в поддержании локального биологического гомеостаза влагалища, отсутствии ее влияния на состав нормальной микробиоты, локальный иммунологический статус и др., подтверждают важность дальнейших исследований [2, 7]. Первое сообщение об использовании молочной кислоты для лечения вагинальных инфекций принадлежит, вероятно, Альберту Додерлейну. Так, в своем оригинальном исследовании В.В. Строганов (1893) писал: «Исходя из приведенных наблюдений, что кислая реакция благоприятствует развитию нормальной флоры в вагине, он (Додерлейн) применил молочную кислоту, в виде спринцеваний 1% раствором, при лечении беременных с патологическим секретом. Результат оказался лучшим, чем при всех других методах лечения. Работа Додерлейна чрезвычайно интересна и поучительна» [3]. Более чем через столетие, мы повторили эти исследования и получили прекрасные результаты лечения БВ с использованием только не спринцеваний, а инстилляций влагалища 1–2% раствором молочной (в небольшом количестве случаев – борной) кислоты [7]. Было констатировано, что инстилляции влагалища молочной кислотой являются оптимальным и физиологически оправданным способом в комплексном лечении БВ. Благодаря их назначению уменьшается рН содержимого влагалища (восстанавливалась кислая среда), создавая тем самым неблагоприятные условия для размножения строгих анаэробов, ассоциированных с БВ и, напротив, оптимизируют влагалищную жидкость и среду для роста лактобактерий. Кроме того, слабые растворы молочной кислоты обладают выраженным антисептическим действием, а также обеспечивают оптимальные условия для восстановления лактофлоры.
Немногим раньше В. Andersch с соавт. для лечения БВ предложили местное применение лактат-геля (рН=3,5) по 5 мл в течение 7 дней. Этот метод обладает почти такой же эффективностью, как и прием метронидазола по 500 мг 2 раза в день в течение недели [8]. Затем E. Holst и A. Brandberg [9] стали использовать интравагинальное введение лактат-геля с рН=3,8 и питательными компонентами для лактобацилл по 5 мл перед сном в течение 7 дней у 10 беременных женщин. Авторами был сделан важный вывод, что локальное лечение, которое восстанавливает нормальную кислотность во влагалище, но не имеет системного эффекта, может быть предпочтительным по сравнению с оральной антимикробной терапией, особенно при беременности. В 2015 г. нами также была опубликована статья, посвященная применению лактагеля в сочетании с орнидазолом при лечении БВ [10]. Однако, следует обратить внимание, что лактагель не является лекарственным средством, так как зарегистрирован в нашей стране в качестве изделия медицинского назначения, у которого отсутствуют сведения о его дозировке. Следовательно, мы не можем достоверно оценивать его эффективность и безопасность, равно как и всех подобных средств.
Единственным в мире зарегистрированным фармакологическим препаратом с известной дозировкой молочной кислоты 100 мг в суппозитории (в пересчете на 100% вещество) является отечественный препарат фемилекс, эффективность и безопасность которого в настоящее время подтверждена в нескольких рандомизированных клинических исследованиях, выполненных с соблюдением международных стандартов и обладающих высокой доказательностью, а также изучение in vitro влияния молочной кислоты на некоторые условно-патогенные микроорганизмы, грибы C. albicans, протективные лактобактерии и образование биопленок [11].
Заключение
Результаты настоящего исследования продемонстрировали высокую клинико-лабораторную эффективность монотерапии БВ молочной кислотой 100 мг (фемилекс) по сравнению с плацебо контролем, подтвердив, что окисление влагалища и его защита от разных инфекций может быть надежно осуществлена с помощью ее местного применения. Учитывая важность проблемы антибиотикорезистентности клинически значимых микроорганизмов – потенциальных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов, полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют, что молочная кислота в ближайшей перспективе может стать реальной альтернативой антибиотикам при лечении БВ и других вагинальных инфекций. Однако для окончательного решения и усиления доказательной базы требуется дополнительное изучение корреляционных связей влияния молочной кислоты на микрофлору влагалища (включая микробиом вагинальной микробиоты) и цитокиновый статус.
