При лечении онкологических пациентов с использованием химиотерапии одним из наиболее частых осложнений является развитие нейтропении. Использование ритуксимаба в комбинации с химиотерапией больных лимфомами не сопровождается увеличением частоты миелосупрессии [1]. В большинстве случаев наличие этого побочного эффекта обусловлено цитостатическим составом схемы и зависит от степени инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, объема цитостатической нагрузки на предшествующих этапах лечения. Расширение сферы использования ритуксимаба в сторону состояний, при которых пациенты не получают цитостатики (например, ревматологические заболевания или этапы поддерживающего лечения ритуксимабом при лимфомах), позволило выделить нейтропению, которая развивается отсроченно и не может быть объяснена другими причинами,
кроме терапии ритуксимабом. По данным литературы, это явление относится скорее к редким, хотя встречаются публикации с его частотой от 3 до 27 % [2]. Вероятно, это объясняется включением в анализ случаев нейтропении с разной длительностью и глубиной.
К факторам риска развития поздней отсроченной нейтропении (ПОН) относят проведение аутологичной трансплантации в анамнезе, лечение пуриновыми аналогами и наличие ВИЧ-инфекции. Кроме того, возможно влияние развернутой стадии болезни и высокой частоты применения
введений ритуксимаба [3]. В группе пациентов с ревматологической патологией изучается ассоциация ПОН с дефицитом иммуноглобулинов класса М и выработкой ANCA (антинейтрофильные антитела) [4]. В литературе обычно указывается на небольшой риск инфекции при данном состоянии, однако в работе D. Tesfa и соавт. представлены данные о высокой частоте сепсиса и других тяжелых инфекций у ревматологических пациентов с ПОН, получавших ритуксимаб. В той же группе больных прослеживается связь между частотой ПОН и вариантом основного диагноза: так, при синдроме Вегенера и системной красной волчанке она составила 23 и 20 % соответственно, а при ревматоидном
артрите – только 3 %. Авторы считают, что высокая частота инфекции у указанной категории больных обусловлена особенностями пациентов с системной красной волчанкой и синдромом Вегенера, у которых исходно наблюдается гипогаммаглобулинемия [5]. Природа ПОН до конца не ясна.
Рассматриваются следующие причины ее развития: дисфункция Т-клеточного механизма регуляции, относительная недостаточность стромальных регуляторов хоумингэффекта и дифференцировки клеток, BAFF-ассоциированная цитокиновая дизрегуляция, влияние полиморфизма FCgRIIIa-рецептора [2–4].
Ритуксимаб является моноклональным антителом с конкретной точкой приложения – рецептором CD-20 на поверхности нормальных и злокачественных В-лимфоцитов. Клетки нейтрофильного ряда не имеют данного рецептора. Поэтому основными механизмами действия ритуксимаба, как то антителозависимой клеточной цитотоксичностью, комплемент-зависимой цитотоксичностью, непосредственным апоптотическим эффектом, обьяснить развитие нейтропении нельзя.
Рядом работ показана роль SDF-1/CXCL12 (фактор стромальных клеток 1) в регуляции нейтрофильного
ростка и ранних предшественников В-лимфоцитов. Основными функциями SDF-1 являются обеспечение хемотаксиса В-лимфоидных клеток, участие в ангиогенезе, хоуминг-эффекте. Изучается роль SDF-1 в прогрессировании и метастазировании ряда опухолей, а также при инвазии лимфоцитов вирусом иммунодефицита 1-го типа. SDF-1 взаимодействует с рецептором CXCR4, расположенным как
на клетках – предшественницах В-лимфоцитов, так и на стволовых клетках миелоидной направленности. Активное восстановление клеток В-лимфоидной линии после завершения терапии ритуксимабом приводит к относительному дефициту SDF-1. При этом абсолютного дефицита фактора SDF-1 не формируется [2, 3]. Снижение хоуминг-эффекта в клетках нейтрофильного ряда приводит к их меньшей устойчивости к воздействию гранзимов и перфоринов, продуцирующихся активированными Т-клетками, и вследствие этого к гибели нейтрофилов. С этой теорией не очень согласуется несовпадение сроков начала реконституции В-клеточной линии и периодом ПОН: первая, как правило, наблюдается в более позднем периоде.
Рисунок. Модель развития поздней отсроченной нейтропении, зависимой от SDF-1/CXCL12.
При развитии ПОН показано изменение кинетики цитокинов, ответственных за стимуляцию, дифференцировку и активацию лимфоидных клеток В- и Т-ряда, в частности фактора BAFF (В-клеточный активатор семейства факторов некроза опухоли) [6]. Влияние этого фактора способствует значимому преобладанию созревания лимфоидного ростка над миелоидным. B. Terrier и соавт. предлагают использовать определение уровня фактора BAFF в качестве прогностического теста в отношении риска развития ПОН.
Было отмечено, что в ряде случаев терапия ритуксимабом сопровождается выработкой больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ). Появление БГЛ в крови может наблюдаться при редком клональном лимфопролиферативном заболевании – Т-лейкозе из БГЛ, проявлением которого обычно является
панцитопения. Персистенция CD3+, CD8+, CD57+ БГЛ после терапии ритуксимабом не имеет клонального характера, что подтверждается исследованием Т-клеточного рецептора методом полимеразной цепной реакции. Однако при этом наблюдается схожая с лейкозом из БГЛ картина
костного мозга: задержка в созревании нейтрофильного ростка [7]. Ряд публикаций с описанием клинических случаев ПОН также содержит указания на остановку созревания нейтрофилов на уровне промиелоцита в период развития этого состояния [8].
За 2003–2012 гг., в период активного применения ритуксимаба в лечении лимфом, мы наблюдали 6 случаев длительной ПОН, однако при большинстве из них имели место дополнительные факторы, способные оказать содействие развитию нейтропении (колебания степени инфильтрации костного мозга лимфоцитами, что настораживало в плане прогрессирования лимфопролиферативного заболевания; наличие сопутствующей медикаментозной терапии с потенциальным риском гаптенового агранулоцитоза; рецидивирующая цитомегаловирусная инфекция; хронический вирусный гепатит; возможная недостаточность аутотрансплантата костного мозга в силу сильной предлеченности пациента; использование пуриновых аналогов). Представляется, что ПОН является достаточно редким состоянием и требует проведения дифференциально-диагностического анализа на предмет поиска другой этиологии нейтропении.
В публикации Е. Besada и соавт. (2012) сообщается о 8 ревматологических пациентах с развитием ПОН
после терапии ритуксимабом. Время развития нейтропении от начала применения ритуксимаба составило 23 недели, средняя ее длительность – 6,5 дня. Шести пациентам после разрешения нейтропении была возобновлена терапия ритуксимабом. Рецидивов ПОН не наблюдалось [4]. Эти факты подтверждают тран-
зиторный характер гематологических нарушений, развивающихся после терапии ритуксимабом, что позволяет не отказываться от продолжения патогенетической терапии с использованием этого препарата после разрешения нейтропении. Применение гранулоцитарного колониестимули-
рующего фактора в подобных случаях обычно оказывается эффективным.
Таким образом, ПОН относится к редким состояниям, чаще протекающим без высокого риска инфекционных осложнений [9], генез которого до конца не ясен. В ряде случаев развитие ПОН происходит у пациентов, получающих ритуксимаб. В настоящее время накапливается клинический опыт, свидетельствующий о возможности возобновления лечения ритуксимабом после разрешения ПОН.
