Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее частых аутоиммунных ревматических заболеваний, распространенность которого в популяции достигает 2,0 %. Трудно переоценить колоссальный ущерб, наносимый этим заболеванием обществу за счет ранней инвалидизации пациентов, которая в отсутствие своевременно начатой активной терапии может наступать в первые 5 лет от дебюта болезни. Несмотря на то что в конце XX в. достигнут существенный прогресс в лечении РА, лекарственная терапия его все еще остается наиболее сложной проблемой современной медицины [1, 2].
Хотя на современном этапе стандартным подходом к базисной терапии РА являются метотрексат (МТ) и лефлуномид (ингибитор синтеза пиримидинов), лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь МТ в максимально эффективных и переносимых дозах начиная с раннего периода болезни, до недавнего времени оставалось недостаточно эффективным. Примерно у половины больных при помощи БПВП не удается достичь адекватного контроля клинических проявлений РА и прогрессирования деструктивного процесса в суставах. БПВП часто вызывают нежелательные лекарственные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.
Значительный прогресс в современной биологии и медицине способствовал расшифровке основных звеньрв иммунопатогенеза РА [2], что позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии ревматических заболеваний. С помощью методов биотехнологии были созданы принципиально новые БПВП, объединенные общим термином “генно-инженерные биологические агенты” (“bio-logics”), которые ознаменовали начало нового этапа терапии РА [1].
Среди широкого спектра провоспалительных медиаторов, принимающих участие в развитии РА, особое внимание привлекает фактор некроза опухоли α (ФНО-α), который рассматривается как основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и остеокласт-опосредованной костной деструкции при артритах. Именно поэтому ФНО-α в настоящее время является одной из основных мишеней для антицитокиновой терапии РА и других воспалительных заболеваний суставов. Это послужило основанием для разработки группы препаратов – ингибиторов ФНО-α, блокирующих биологическую активность этого медиатора воспаления в циркуляции и на клеточном уровне. Однако, несмотря на то что ингибиторы ФНО-α продемонстрировали эффективность при лечении РА, по данным контролируемых исследований, в клинической практике около 30–40 % пациентов “рефрактерны” к терапии этими препаратами, менее чем у половины удается достичь полной или частичной ремиссии, а около трети больных вынуждены прекращать лечение из-за развития вторичной неэффективности или побочных эффектов через 2–3 года терапии. Кроме того, необходимо принимать во внимание, что лечение ингибиторами ФНО-α может сопровождаться развитием инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулезной инфекции [1, 8].
Новым методом лечения РА считают применение анти-B-клеточных препаратов, а именно единственного зарегистрированного на сегодняшний день препарата этой группы – ритуксимаба. Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития аутоиммунных заболеваний, изучение дефектов В-клеточной регуляции вызывает особый интерес, в т. ч. и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению. До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клетки играют при РА вторичную роль, вырабатывая иммуноглобулин M (IgM), IgG, IgA ревматоидного фактора (РФ). Сегодня несомненна роль В-клеток как антигенпрезентирующих элементов. Дифференцированно захватывая антиген с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности, В-клетка представляет его Т-лимфоциту. В-клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и “презентировать” широкий спектр аутоантигенов, а активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы (В7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток. Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии деструктивных изменений суставов при РА, которая реализуется за счет синтеза “провоспалительных” цитокинов (ФНО-α, интерлейкина-1 – ИЛ-1, и лимфотоксина), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, оказывающих дополнительное стимулирующее действие на В-лимфоциты [1, 4].
Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов – CD20. Выбор CD20-молекулы в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В-клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул. Из всего пула В-лимфоцитов экспрессия CD20 наблюдается на мембране ранних и зрелых В-лимфоцитов, поэтому применение антител к поверхностному антигену CD20 не влияет на регенерацию В-лимфоцитов и синтез нормальных антител плазматическими клетками. Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В-лимфоцитов и отсутствует в циркулирующей (растворимой) форме, которая потенциально могла бы мешать взаимодействию анти-CD20-антител с В-клетками. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В-клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в т. ч. комплемент- и антителозависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза.
В недавно разработанных группой европейских и американских ревматологов рекомендациях подчеркивается, что основным показанием к назначению ритуксимаба при РА в настоящее время является неэффективность ингибиторов ФНО-α. Кроме того, ритуксимаб можно назначать пациентам, имеющим противопоказания к лечению ингибиторами ФНО-α, особенно при наличии в анамнезе лимфопролиферативных опухолей, а также при ревматоидном васкулите. У пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО-α применение ритуксимаба в большей степени подавляет активность воспаления суставов (уменьшается индекс активности заболевания DAS28 – Disease Activity Score), чем замена одного ингибитора ФНО на другой.
По данным ряда международных клинических исследований [6-8], не вызывает сомнений, что ритуксимаб является эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения РА. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением современной медицины, которое имеет важное не только клиническое, но и теоретическое значение, поскольку способствует расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека. Фактически ритуксимаб открывает новое направление в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит модуляция В-клеточного звена иммунитета [1].
Рисунок. Схема истории облезни больной К., 33 года.
Эффективность ритуксимаба продемонстрирована в представленном ниже клиническом наблюдении пациентки с РА, резистентной к стандартным схемам базисной терапии (см. рисунок). Больная К. 33лет, инвалид II группы, со школьного возраста профессионально занималась волейболом, считала себя здоровой. В 2003 г. (26 лет) впервые появился субфебрилитет, возникли гиперемия, отечность левого коленного сустава, присоединились боли при движении, снизилась подвижность сустава. Состояние было расценено как повреждение мениска, в связи с чем была выполнена инъекция Дипроспана (бетаметазона) в полость сустава с эффектом – уменьшились признаки воспаления, была
восстановлена подвижность. Однако через месяц вышеуказанные проявления рецидивировали, а в дальнейшем возникло подобное поражение других крупных и мелких суставов, сопровождавшееся изнуряющей фебрильной лихорадкой. Повторно выполнялись инъекции Дипроспана, однако эффекта достигнуто не было. Состояние трактовалось как реактивный артрит, связанный с выявленным у больной хламидиозом, по поводу которого была проведена терапия азитромицином без эффекта в отношении сустав-ного синдрома. В клинической картине сохранялись выраженный суставной синдром и фебрильная лихорадка. В течение полугода произошло снижение массы тела на 12 кг. В 2005 г. впервые выявлено повышение уровня РФ, C-реактивного белка (СРБ), фибриногена, увеличение СОЭ до 60 мм/ч, в дальнейшем выявлено повышение уровня антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). К этому времени было поражено большинство крупных и мелких суставов. На основании степени выраженности суставного синдрома, лихорадки, указанных изменений в анализах был диагностирован РА. Начата терапия сульфасалазином в дозе 1500 мг/сут в течение 4 месяцев, однако в связи с неэффективностью она была заменена на терапию лефлуномидом в дозе 20 мг/сут. Пациентка продолжала прием лефлуномида в течение 6 месяцев, однако желаемого эффекта достигнуто не было, сохранялись признаки клинико-иммунологической активности, в связи с чем было принято решение о замене лефлуномида на МТ в дозе 10 мг/нед внутримышечно в сочетании с преднизолоном (ПЗ) по 5 мг/сут и Плаквенилом (гидроксихлорохином) по 200 мг/сут. С целью усиления иммуносупрессивной терапии проводились внутривенные инфузии высоких доз глюкокортикостероидов (ПЗ по 250 мг № 3) в сочетании с МТ (40 мг № 1). В результате проведенного лечения суставной синдром стал менее выраженным, уменьшились признаки воспалительной активности. Через год развилось обострение, проводилось лечение высокими дозами ПЗ (“пульс”-терапия ПЗ по 500 мг № 3) с нестойким положительным эффектом. В 2007 г. была осуществлена попытка лечения инфликсимабом, прекращенного в связи с развитием аллергической реакции. С учетом стойкой резистентности больной ко всем схемам базисной терапии РА с мая 2008 г. было начато курсовое лечение ритуксимабом в дозе 2000 мг 1 раз в 6 месяцев на фоне приема ПЗ по 10 мг/сут и МТ по 15 мг/нед. В результате проводимого лечения отмечена выраженная положительная клинико-лабораторная динамика: существенно уменьшилась выраженность суставного синдрома (полностью отсутствуют артралгии, утренняя скованность – менее 10 минут).
Таким образом, данное наблюдение демонстрирует хорошую эффективность применения ритуксимаба у больной РА высокой степени активности и с резистентностью к терапии МТ. Внедрение генно-инженерных биологических агентов позволяет надеяться, что в недалеком будущем существенное улучшение течения РА или по крайней мере достижение длительной ремиссии и оптимизация качества жизни у пациентов, страдающих этим заболеванием, станут реальностью.
