Антифосфолипидный синдром (АФС) является системным аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется персистенцией антифосфолипидных антител (аФЛ) в сыворотке крови и ассоциируется с тромбозом сосудов разного калибра и локализации и/или акушерскими осложнениями, в первую очередь, привычной потерей беременности (ППБ) [1].
К лабораторным классификационным критериям АФС, принятым в настоящее время, относят присутствие волчаночного антикоагулянта (ВА), антител класса IgG и/или IgM к кардиолипину (КЛ) в среднем или высоком титре (выше 99-го процентиля от нормы или выше 40 GPL, MPL Ед/мл) и/или к β2-гликопротеину-I (β2-ГП-I) в титре выше 99-го процентиля от нормы в двух или более случаях с интервалом не менее 12 недель.
Исследования последних десятилетий установили различия между сосудистым и акушерским АФС и показали, что у пациентов могут наблюдаться сосудистый тромбоз без осложнений беременности или, напротив, только акушерские проявления АФС [2]. Одновременно тромбоз и самопроизвольный выкидыш развиваются лишь в 2,5–5% случаев беременностей на фоне АФС. В настоящее время акушерский АФС признается особой формой, отличной от сосудистого АФС, и определяется у женщин с тремя или более последовательными спонтанными абортами до 10-й недели гестации, необъяснимой гибелью морфологически нормального плода после 10-й недели гестации, преждевременными родами до 34-й недели гестации вследствие тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности и положительными лабораторными тестами, указывающими на наличие АФС [2]. По данным мультицентрового проспективного исследования, течение беременности при АФС наиболее часто осложняется ранней потерей беременности (16,5%), а у живорожденных детей часто наблюдаются недоношенность (48,2%) и задержка внутриутробного развития (26,3%) [3].
Антифосфолипидные антитела имеют диагностическое, патогенетическое и предиктивное значение, как для сосудистого, так и для акушерского АФС [4–7]. Важно отметить, что у пациентов с историей тромбоза выявляются значимо более высокие уровни антител к КЛ (аКЛ) и β2-ГП-I (аβ2-ГП-I), чем у пациенток только с акушерскими проявлениями АФС. По данным C. Gardiner и соавт. (2013), более 50% женщин с клиническими признаками акушерского АФС, но не тромбоза, имеют низкие титры аКЛ и/или аβ2-ГП-I в отсутствие ВА [8]. Так как аФЛ являются большой гетерогенной группой антител, взаимодействующих с фосфолипидами, фосфолипид-связывающими протеинами плазмы и комплексами фосфолипид-протеин, исследование широкого спектра аФЛ может повысить эффективность диагностики АФС, особенно у больных, cеронегативных по критериям АФС.
В связи с тем, что АФС характеризуется протромботическим состоянием, первоначально в качестве основного патогенетического механизма развития осложнений беременности у пациенток с АФС рассматривались нарушения обмена крови между матерью и плодом в результате тромбообразования в маточно-плацентарном сосудистом русле. Эта гипотеза подтверждалась способностью аФЛ индуцировать прокоагулянтный фенотип со значительным повышением синтеза тромбоксана в плацентарных эксплантатах [9], а также обнаружением плацентарных тромбозов и инфарктов при гистологическом исследовании образцов плацент от пациенток с АФС и потерями беременности в первом и втором триместрах [10].
Тромботическая тенденция и частое развитие тромбоцитопении при АФС предполагают участие и активацию тромбоцитов в развитии иммунопатологии, индуцированной аФЛ. Действительно, показано, что воздействие аФЛ приводит к активации тромбоцитов, а также эндотелиальных клеток (ЭК) и моноцитов [11, 12], к дисбалансу между простациклином ЭК и тромбоцитарным тромбоксаном A2. В экспериментах in vivo и in vitro активация ЭК и моноцитов в присутствии аФЛ подтверждалась повышенной экспрессией молекул клеточной адгезии и тканевого фактора (TF). Под воздействием аФЛ ингибируется фибринолиз, нарушается функция естественных антикоагулянтов, включая систему протеина C, протеина S, антитромбин III, активируется коагуляция.
Возможные механизмы протромботического действия аФЛ:
Нарушение функции естественных антикоагулянтов:
- Ингибирование антикоагулянтной активности β2-ГП-I;
- Нарушение функции системы протеина C, протеина S;
- Снижение активности антитромбина III;
- Вытеснение аннексина A5 с анионной фосфолипидной поверхности.
Клеточно-опосредованные нарушения:
- Повышенная прокоагулянтная активность эндотелиальных клеток:
- Повышенная экспрессия и активация TF;
- Повышенная экспрессия молекул адгезии;
- Нарушенный фибринолиз;
- Сниженная продукция простациклина;
- Нарушенная функция синтазы оксида азота;
- Повышенная активация/агрегация тромбоцитов и повышенная продукция тромбоксана A2;
- Повышенная экспрессия моноцитами TF и оксидативный стресс.
Кроме того, аФЛ могут индуцировать тромбоз в плаценте и сосудистом русле путем разрушения антикоагулянтного щита, образованного аннексином A5 (Ан A5), над потенциально тромбогенными мембранными поверхностями трофобласта и эндотелия, экспрессирующими анионные фосфолипиды [13]. Сосредоточение Ан A5 на фосфолипидной поверхности приводит к вытеснению факторов свертывания, предотвращая образование прокоагулянтных комплексов. Ранее докладывалось о значительном снижении уровня Ан A5, покрывающего межворсинчатые пространства, в плацентах женщин с аФЛ и потерями беременности по сравнению с контролем [14]. В экспериментах in vitro была продемонстрирована способность аФЛ вытеснять Ан A5 с поверхности монослоя клеток трофобласта и ЭК, в то же время на мышиной модели показана необходимость этого белка для поддержания структурной целостности плаценты [15, 16]. У женщин с первичным АФС и ППБ, а также с необъяснимой ППБ часто (до 33%) выявляются антитела к Ан A5 [13]. В экспериментах in vitro показано, что эти антитела индуцируют апоптоз в ЭК пупочной вены человека и в клетках трофобласта, который предупреждается предварительной инкубацией с Ан A5 [17].
Несмотря на то, что экспериментальные модели обеспечивают доказательство роли тромбоза в развитии осложнений беременности, отнесенных к АФС, эпидемиологические исследования показывают это не всегда. По данным систематического обзора, только одна треть женщин с аФЛ демонстрируют признаки тромбоза в маточно-плацентарных сосудах [18]. В настоящее время имеются доказательства прямого воздействия аФЛ на клетки трофобласта, которое приводит к усилению апоптоза, нарушениям пролиферации, инвазивности, экспрессии молекул адгезии и секреции хорионического гонадотропина [19].
Возможные патогенетические механизмы потери плода при АФС:
- Тромбоз в плацентарной ткани;
- Локальное воспаление;
- Активация комплемента;
- Нарушение формирования и развития плаценты:
- Индукция апоптоза и повреждение эмбриональных и плацентарных клеток;
- Ингибирование пролиферации и дифференцировки клеток трофобласта
- Снижение инвазивности трофобласта, нарушение процессов адгезии и инвазии трофобласта;
- Снижение секреции хорионического гонадотропина;
- Индукция воспалительного фенотипа трофобластических и децидуальных клеток;
- Нарушение дифференцировки клеток эндометрия;
- Нарушение эндометриального ангиогенеза.
При физиологических условиях β2-ГП-I обычно экспрессируется на мембране клеток трофобласта, что поддерживает прямую реактивность аФЛ с трофобластом, а также плацентарный тропизм аФЛ. В течение плацентации наблюдается ремоделирование ткани, при котором клетки трофобласта, способные синтезировать β2-ГП-I, экспрессируют анионные фосфолипиды, преимущественно фосфатидилсерин (ФС), на наружной поверхности клеточной мембраны, обеспечивая связывание β2-ГП-I. В экспериментах in vitro продемонстрировано взаимодействие мышиных и человеческих моноклональных аФЛ и поликлональных антител класса IgG, полученных от больных АФС, с монослоем клеток трофобласта, зависимое от присутствия β2-ГП-I [19].
Моноклональные антитела к β2-ГП-I оказывали ингибиторный эффект на пролиферацию линии клеток хориокарциномы человека и на дифференцировку вневорсинчатого трофобласта [20, 21].
Необходимость функционального β2-ГП-I для оптимальной имплантации и плацентарного морфогенеза была подтверждена выявлением у мышей, потерявших β2-ГП-I, соответствующих дефектов на ранних сроках беременности [22].
Под воздействием аФЛ может нарушаться созревание, дифференцировка и инвазивность клеток трофобласта. Гистологические исследования подтвердили, что в плацентах женщин с ППБ часто наблюдались неадекватная глубина инвазии цитотрофобласта (54%) и нарушение образования синцития (44%) [23]. При ранней потере беременности, ассоциированной с аФЛ, нарушения децидуальной эндоваскулярной инвазии трофобласта являются более частыми, чем избыточный межворсинчатый тромбоз, по сравнению с потерями беременности другой этиологии или нормальным контролем [24].
В экспериментах на эмбрионах крыс и в культурах плацентарных эксплантатов, инкубированных с поликлональными IgG от больных системной красной волчанкой и АФС, ассоциированными с потерей беременности, или с моноклональными антителами к ФС, было продемонстрировано усиление апоптоза клеток [19]. Обработка аФЛ стимулировала апоптоз клеток трофобласта, нарушая экспрессию регуляторов апоптоза Bax и Bcl-2 [25].
Воздействие аФЛ могло также приводить к изменению механизма смерти клеток трофобласта, а именно замене апоптоза на некроз [26], что подтверждалось снижением экспрессии TRAIL и других генов, потенциально вовлеченных в апоптоз, после обработки аФЛ in vitro [27].
Недавно показано, что аФЛ могут влиять на функцию и жизнеспособность синцитиотрофобласта, проникая в эти клетки при посредстве рецепторов липопротеинов низкой плотности [28] и вызывая дисфункцию митохондрий [29]. Как мышиные моноклональные, так и человеческие поликлональные аФЛ нарушали функцию митохондрий и повышали высвобождение из них цитохрома C [28]. Это могло быть одним из механизмов, приводящих к смерти клеток синцитиотрофобласта под воздействием аФЛ, так как цитохром C запускает стадию реализации программы апоптоза. В других популяциях клеток трофобласта аФЛ вызывали вредные клеточные эффекты, передавая сигнал через рецептор врожденного иммунитета TLR4 и запуская активацию инфламмасомы NALP3 [30–32].
Под влиянием аФЛ заметно снижалось образование синцития клетками цитотрофобласта in vitro [19]. Так как для слияния клеток трофобласта требуется активация инициаторных каспаз, воздействие аФЛ на экспрессию каспаз в клетках трофобласта может служить механизмом нарушения образования синцития [26]. Мышиные моноклональные антитела к ФС и β2-ГП-I, а также поликлональные IgG больных АФС, как было показано, препятствуют межтрофобластическому слиянию, снижают инвазивность трофобласта и секрецию хорионического гонадотропина [19]. Кроме того, аФЛ ингибируют продукцию трофобластом плацентарного лактогена человека. Воздействие аФЛ, приводящее к снижению секреции хорионического гонадотропина трофобластом, опосредуется через TLR4 [32]. Это негативное влияние аФЛ на эндокринную функцию синцитиотрофобласта может быть результатом прямого действия аФЛ на продукцию гормонов или опосредованного через нарушение образования синцития.
Плацентация как комплексный и динамический процесс характеризуется тонко настроенной регуляцией экспрессии молекул клеточной адгезии и молекул сигнальных систем, активации матриксных металлопротеиназ, ангиогенеза и трансформации спиральных артерий. Под влиянием аФЛ может изменяться экспрессия трофобластом отдельных интегринов и кадгеринов, потенциально воздействующих на его децидуальную инвазию [33].
Показано, что аФЛ нарушают инвазию трофобласта, вызывая снижение экспрессии интегрина-1 и VE-кадгерина и повышение экспрессии интегрина-α5 и E-кадгерина, так как первые усиливают инвазивность цитотрофобласта, а последние ее ограничивают. Обработка клеток трофобласта аФЛ снижала экспрессию матриксных металлопротеиназ [34, 35] и повышала экспрессию ингибиторов металлопротеиназ [36]. У пациенток с АФС наблюдалась пониженная экспрессия гепарин-связывающего фактора роста, подобного эпидермальному фактору роста, что также могло играть роль в нарушении плацентации [34].
Адекватная инвазия трофобласта в материнскую децидуальную оболочку является необходимой для успешной беременности. При недостаточной инвазии эндоваскулярного трофобласта в материнские спиральные артерии сильные потоки крови могут вызывать физическое или оксидативное повреждение плаценты и способствовать ранней потере беременности [37]. Позже во время беременности, если клетки трофобласта не трансформируют материнские спиральные артерии в сосуды широкого диаметра, адаптированные для эффективного тока крови, плацента может стать плохо перфузируемой и подвергнуться повреждению вследствие ишемии и реперфузии [38]. Это может привести к другим осложнениям беременности, таким как преэклампсия и задержка внутриутробного развития плода, которые также ассоциируются с аФЛ.
Антифосфолипидные антитела, особенно, аβ2-ГП-I, взаимодействуют не только с трофобластом, но также со стромальными децидуальными клетками человека, таким образом, влияя на материнскую сторону плаценты. Имеются доказательства влияния аФЛ на трансформацию материнских спиральных артерий, а также на созревание и дифференцировку клеток эндометрия в децидуальные [19]. По данным систематического обзора, децидуальная оболочка у женщин с АФС характеризуется признаками воспаления. Связываясь с монослоем стромальных децидуальных клеток, поликлональные и моноклональные β2-ГП-I-зависимые аФЛ индуцировали в них провоспалительный фенотип, который проявлялся повышенной экспрессией межклеточной молекулы адгезии 1 и секрецией фактора некроза опухоли-α [39]. Нарушения дифференцировки клеток эндометрия и понижение экспрессии регуляторного протеина, а именно фактора ускорения распада комплемента были обнаружены в биоптатах эндометрия, взятых у пациенток с АФС и привычной потерей беременности [40].
Эндометриальный ангиогенез ингибировался аФЛ in vitro в культуре эндометриальных ЭК человека и in vivo на мышиной модели [19]. На модели трансформации спиральных артерий в матригеле in vitro были продемонстрированы пониженная миграция и нарушенное взаимодействие клеток трофобласта с ЭК под влиянием аФЛ [41]. Поликлональные IgG аФЛ человека значительно снижали число и полную длину образованных сосудистых трубок, продукцию сосудисто-эндотелиального фактора роста и матриксных металлопротеиназ, активность связывания фактора транскрипции NF-κB с ДНК в эндометриальных ЭК человека, а также уменьшали образование новых сосудов у инокулированных мышей [34].
Лишь малая часть исследований посвящена сигнальным путям, которые активируются аФЛ в трофобластических и децидуальных клетках. Предполагается, что несколько рецепторов опосредуют взаимодействие аβ2-ГП-I с клетками трофобласта и децидуальной оболочки [39]. Рецепторы Aн A2 и TLR4, как было показано, являются одинаково важными для активации моноцитов, трофобластических и децидуальных клеток [30, 39]. Кроме того, недавно показано, что член семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности ApoER2 опосредует изменение функции трофобласта и осложнения беременности, индуцированные аФЛ [42]. TLR4 и ApoER2 вовлекаются в снижение миграции клеток трофобласта под влиянием аФЛ. Нарушение инвазии клеток трофобласта под воздействием IgG пациенток с акушерским АФС опосредуется TLR4 и внутриклеточными сигнальными путями, зависимыми от MyD88 или TRIM/TRAF [43]. Под влиянием аФЛ уменьшается активность передатчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) и экспрессия интерлейкина-6 в клетках трофобласта, что также ограничивает их миграцию [44]. В связи с этим женщины с аФЛ и ППБ имеют повышенный риск развития акушерских осложнений, ассоциированных с нарушенной глубокой плацентацией, в том числе преэклампсии. Более того, аФЛ, негативно действующие на эндометриальный ангиогенез человека, вызывают активацию фактора транскрипции NF-κB в эндометриальных клетках [44], который контролирует экспрессию ряда важных генов, кодирующих цитокины, хемокины, молекулы клеточной адгезии, рецепторы иммунокомпетентных клеток, факторы роста и реактанты острой фазы.
Антифосфолипидные антитела воздействовали на продукцию клетками трофобласта in vitro не только гормонов, но и цитокинов и других сигнальных молекул. Показано, что аβ2-ГП-I могли запускать воспалительный ответ в клетках трофобласта, повышая секрецию интерлейкина-8, моноцитарного хемотаксического протеина-1, GRO-α и интерлейкина-1β [30]. Продукция цитокинов клетками трофобласта является важной в связи с обнаружением очагов воспаления в плацентах, подверженных воздействию аФЛ, которые указывают на провоспалительные изменения в них [45]. Кроме того, цитокины могут воздействовать на маточно-плацентарное окружение и проникать в материнскую циркуляцию, оказывая общее действие на системы организма матери.
Показано, что аФЛ повышали секрецию клетками трофобласта интерлейкина-1β in vitro [30, 31]. Интерлейкин-1β является плейотропным цитокином, который рекрутирует моноциты и нейтрофилы и активирует макрофаги. Кроме того, интерлейкин-1β может также усиливать апоптоз клеток трофобласта [46]. По этой причине повышенные уровни интерлейкина-1β могут влиять не только на иммунные клетки в окружающей среде вокруг развивающейся плаценты, но также могут прямо регулировать функцию и жизнеспособность трофобласта на клеточном уровне. Возможно, что изменения продукции трофобластом других молекул дистанционной сигнализации в присутствии аФЛ, например, провоспалительных цитокинов и антиангиогенных факторов, могут также играть роль в развитии неблагоприятных исходов беременности при АФС.
В подтверждение важности провоспалительных хемокинов в развитии осложнений беременности, индуцированных аФЛ, мыши, дефицитные по рецептору-ловушке хемокинов D6, обильно представленному в плацентарной ткани у мышей дикого типа и связывающему воспалительные хемокины CC для деструкции, являются более предрасположенными к фетальной потере при пассивном введении IgG аФЛ от больных АФС [47].
В последние годы много внимания уделяется исследованию связи между активацией каскада комплемента и акушерским АФС [11, 12]. J.E. Salmon и P.G. de Groot показали важность системы комплемента в патогенезе потери беременности, индуцированной аФЛ/аβ2-ГП-I, и выдвинули гипотезу, согласно которой аФЛ, связанные с трофобластом, активируют систему комплемента по классическому пути, генерируя продукты расщепления, вызывающие плацентарное повреждение и потерю или задержку роста плода [48]. Важная роль активации системы комплемента в развитии данных осложнений была продемонстрирована на мышиной модели АФС, индуцированного пассивным переносом аФЛ человека [49, 50]. Оба пути активации комплемента как классический, так и альтернативный способствовали развитию фетоплацентарного повреждения у мышей [51].
Данные, полученные на животных моделях потери беременности, индуцированной аФЛ, и повышенного тромбоза, индуцированного повреждением, доказывали, что факторы комплемента C3 и C5 являются важными проксимальными медиаторами повреждения ткани, а продукт расщепления компонента C5 анафилатоксин C5a представляет ключевой медиатор [49, 50]. Образование комплекса C5a с рецептором C5a (C5aR) играет центральную роль в мышиной модели фетальной потери, опосредованной аФЛ, и приводит к повышенному воспалению вследствие высвобождения фактора некроза опухоли-α и TF материнскими нейтрофилами. Cпецифически связываясь с децидуальной тканью, аФЛ вызывают быстрое повышение экспрессии фактора некроза опухоли-α на децидуальном и системном уровнях, которое отсутствует у C5-дефицитных мышей. Фактор некроза опухоли-α может оказывать прямой токсический эффект на клетки трофобласта и поддерживать активацию иммунных клеток в плаценте. Блокирование взаимодействия C5a с C5aR с помощью антител или антагониста C5aR предупреждало развитие осложнений беременности у мышей, а вакцинация мышей против фактора некроза опухоли-α приводила к уменьшению частоты фетальной резорбции, индуцированной аФЛ [52].
Анафилатоксин C5a стимулировал активацию и миграцию нейтрофилов в децидуальную оболочку у мышей, обработанных аФЛ. Связывание C5a с C5aR на нейтрофилах индуцировало экспрессию TF, что усиливало оксидативный стресс, обеспечивая механизм повреждения трофобласта и потери беременности, запущенный аФЛ [50]. Предполагается, что активация моноцитов под воздействием C5a может приводить к изменению баланса ангиогенных факторов во время беременности путем повышения уровня растворимого рецептора-1 сосудисто-эндотелиального фактора роста и понижения уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста, и к осложнениям беременности, ассоциированным с аФЛ [53].
Хотя механизм действия аФЛ, опосредованный активацией системы комплемента, был четко установлен у мышей, значение системы комплемента в патогенезе потери плода у женщин остается менее ясным. Иммуногистохимические доказательства активации комплемента были найдены в абортивном материале и плацентах женщин с АФС [18]. В плацентарных биоптатах, взятых у женщин с АФС, было обнаружено повышенное количество воспалительных инфильтратов, состоящих преимущественно из макрофагов, а не полиморфноядерных лейкоцитов, как в мышиной модели [45]. Кроме того, у женщин по сравнению с мышиной моделью имеются существенные отличия в анатомических структурах в зоне маточно-плодового взаимодействия, а также в контроле активности комплемента в плаценте.
По данным систематического обзора, в плацентах у аФЛ-позитивных женщин на апикальной мембране синцитиотрофобласта и вневорсинчатом трофобласте часто находили отложения C4d, что подтверждает запуск аФЛ активации классического каскада комплемента [18]. Однако не сообщалось об отложениях компонента C3 или продуктов его распада (C3b или С3с), активация и расщепление которого необходимы для превращения C5 в анафилатоксин C5a. Только одно исследование докладывало о повышенном содержании компонентов C4d и C3b в цитоплазме клеток трофобласта [54]. По-видимому, это может быть объяснено строгим контролем активности комплемента в плаценте у женщин. Три протеина, контролирующие комплемент, экспрессируются на синцитиотрофобласте и вневорсинчатом трофобласте: CD46 (мембранный кофакторный протеин), CD55 (фактор ускорения распада) и CD59 (протектин) [18]. Предполагается, что в плацентах у женщин с аФЛ может быть повышена экспрессия CD55, предупреждающего расщепление C3 в присутствии C4b, и CD46, стимулирующего протеолитическую деградацию C3b [55]. В отличие от женщин у мышей экспрессируется только один регуляторный протеин комплемента Crry, обладающий активностями подобными CD55 и CD46. Недавнее проспективное исследование выявило мутации в регуляторных протеинах комплемента у 7 из 40 пациенток с аФЛ, у которых развилась преэклампсия. Предполагается, что активация комплемента может играть роль в инициации преэклампсии у некоторых женщин с аФЛ [56].
C.A. Viall и L.W. Chamley в систематическом обзоре (2015) проанализировали гистопатологические особенности плацент женщин, позитивных на аФЛ, и выявили шесть признаков, которые наиболее часто обнаруживаются в плацентах этих женщин по сравнению с контрольными и включают: плацентарный инфаркт, нарушенное ремоделирование спиральных артерий, децидуальное воспаление, увеличенные синцитиальные узлы, уменьшенное количество синцитиокапиллярных мембран и отложение продукта расщепления комплемента C4d [18].
Женщинам с акушерским АФС с целью улучшения исхода беременности наиболее часто рекомендуется лечение, основанное на комбинации нефракционированного или низкомолекулярного гепарина и низких доз аспирина [2, 57, 58]. Первоначально гепарин использовали из-за его противотромботической активности, позже была установлена способность гепарина ограничивать активацию комплемента, индуцированную аФЛ, и последующее воспаление плаценты [59]. Показано, что гепарин предупреждает связывание аФЛ с фосфолипидами и трофобластами, ингибирует связывание β2-ГП-I с анионными фосфолипидами, предупреждая отложение аβ2-ГП-I в тканях. Он может ингибировать взаимодействие между β2-ГП-I и рецепторами семейства липопротеинов низкой плотности, которые играют ключевую роль в поглощении аФЛ синцитиотрофобластом. Гепарин может также противодействовать негативному влиянию аФЛ на жизнеспособность клеток трофобласта, образование синцития, секрецию цитокинов и гормонов, дифференцировку эндометриальных ЭК человека и ангиогенез [2, 19]. Аспирин, стимулируя образование липоксинов, включая 15-эпилипоксин A4, может способствовать предупреждению негативных эффектов аФЛ на миграцию трофобластов и взаимодействие клеток трофобласта с ЭК [41].
Вероятность хорошего исхода при правильном ведении беременности у женщин с АФС составляет около 75–80%, однако имеется значительная доля женщин (около 22%), резистентных к стандартной терапии [60]. Исследование Brahman и соавт. (2011) показало, что назначение низкой дозы преднизолона (10 мг) от момента установления беременности до 14 недель гестации может быть эффективным для повышения частоты живорождения [61]. По данным мультицентрового клинического исследования, эффективность лечения женщин с АФС и ППБ с использованием внутривенного иммуноглобулина была значимо ниже по сравнению с лечением низкомолекулярным гепарином и низкими дозами аспирина: частота живорождения составляла в первом случае 39,5%, а во втором – 72,5% [62].
Установлено, что антималярийное средство гидроксихлорохин снижает трофобластическую экспрессию β2-ГП-I и TLR4, предупреждает коагуляцию на поверхности трофобласта, а также негативное воздействие аФЛ на миграцию, инвазию и слияние клеток трофобласта, секрецию хорионического гонадотропина [32, 36].
Недавно были исследованы новые молекулы, способные влиять на экспрессию β2-ГП-I на плацентарном уровне, в частности синтетический пептид TIFI, имеющий структурное подобие с ФЛ-связывающим сайтом β2-ГП-I [63]. Действуя на плацентарную экспрессию β2-ГП-I, TIFI может ингибировать связывание β2-ГП-I-зависимых аФЛ и предупреждать опосредованное аФЛ повреждение трофобласта и эндометриальных ЭК [2].
С использованием мышиных моделей in vivo и in vitro было продемонстрировано, что ингибиторы комплемента, особенно компонентов C3 и C4, предупреждают индуцированные аФЛ тромбоз и осложнения беременности [49, 50]. Анафилатоксин C5a и его рецептор рассматриваются как особо перспективные мишени для ингибирования комплемента.
Заключение
Таким образом, поскольку опосредованные аФЛ тромботические события не могут объяснить все акушерские проявления АФС, рассматриваются другие патогенетические механизмы, которые нашли экспериментальное подтверждение, такие как прямое воздействие аФЛ на формирование, развитие и функционирование плаценты. Учитывая важное патогенетическое значение аФЛ, целесообразно проводить скрининг на носительство аФЛ у женщин фертильного возраста на этапе подготовки к беременности для своевременного предупреждения возможных акушерских осложнений. Комбинация низкой дозы аспирина и низкомолекулярного гепарина является эффективной для лечения в большинстве случаев акушерского АФС. Однако понимание патофизиологических механизмов, вовлеченных в инициацию и развитие тромбоза и осложнений беременности при АФС, открывает новые возможности для создания и применения таргетной терапии у пациентов с АФС, особенно резистентных к традиционной терапии.
