Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – это обратимые изменения нейропсихической сферы, проявляющиеся заторможенностью, снижением концентрации внимания, расстройствами когнитивных функций, инверсией сна, интенционным тремором конечностей, обусловленные метаболическими расстройствами при циррозе печени (ЦП). ПЭ является следствием печеночноклеточной недостаточности, развивающейся практически при всех известных заболеваниях печени (вирусных и токсических гепатитах, аутоиммунной болезни печени, болезни Вильсона и др.), связана с уменьшением объема функционирующей паренхимы печени и неспособностью гепатоцитов поддерживать гомеостаз и осуществлять детоксицирующую функцию [2, 3, 5].
Крайней степенью ПЭ является печеночная кома с развитием необратимых структурных изменений нервной системы, которым часто предшествует генерализованный судорожный синдром. Печеночная кома – это итог длительно существующей ПЭ или фульминантного печеночного процесса, который часто заканчивается летально [3].
Механизм развития ПЭ
Патогенез ПЭ до настоящего времени находится на стадии изучения. Существует несколько концепций развития этого синдрома.
1. Наиболее обоснованной является теория нарушения энергетических процессов в нейронах, согласно которой неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и мембраны нейронов. При этом происходит снижение скорости окисления глюкозы, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга [2].
Аммиак, в норме образующийся в толстой кишке, поступает по воротной вене в печень, где большая его часть включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. Синтезированная в печени мочевина попадает в кровь, затем фильтруется в просвет проксимальных канальцев почек и в итоге выводится с мочой. Не включившийся в орнитиновый цикл аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, где под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Указанные механизмы способствуют предотвращению попадания токсических продуктов в системный кровоток. При печеночноклеточной недостаточности происходит снижение скорости метаболизма аммиака и других токсинов в печени. Кроме того, токсические продукты могут попадать в общий кровоток, минуя печень, по портокавальным анастомозам. Уровень гипераммониемии у 90 % больных ЦП достоверно коррелирует с развитием и степенью тяжести ПЭ.
Таким образом, производные аммиака через ГЭБ могут поступать из крови в ткани головного мозга и оказывать выраженное токсическое действие на ЦНС, механизм которого в настоящее время находится на стадии активного изучения.
2. Согласно теории (ложных) нейротрансмиттеров, у больных с заболеваниями печени при повышенном катаболизме белка в кровь поступает значительное количество ароматических аминокислот (тирозин, фенилаланин, триптафан) и одновременно снижается содержание аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин). Аминокислотный дисбаланс приводит к проникновению через ГЭБ массы ароматических аминокислот, что способствует снижению синтеза дофамина и образованию ложных нейротрансмиттеров (октопамин, фенилэтаноламин). Происходит торможение ферментной системы и образование норадреналина, нарушается передача импульсов в катехоламиновых и дофаминовых синапсах головного мозга, что приводит к угнетению нервной системы, истощению мозга и развитию энцефалопатии [1, 3].
Помимо этого снижение инактивирующей функции печени приводит к дисбалансу между синтезом и распадом γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая является основным тормозным нейротрансмиттером в головном мозге. Указанная гипотеза подтверждается наличием у больных ПЭ высокого содержания в плазме крови и ликворе ГАМК и ГАМК-подобных субстанций [1].
3. Синдром избыточного бактериального роста приводит больных ЦП к развитию эндотоксемии, транслокации продуктов распада кишечных бактерий и их токсинов в систему воротной вены с формированием системных проявлений, в т. ч. ПЭ. Выделяют несколько причин, способствующих избыточному росту грамотрицательной и анаэробной микрофлоры кишечника и эндотоксемии при ЦП: синдром нарушенного пищеварения и всасывания, связанные с ним изменение состава микроорганизмов, гипомоторика тонкой и толстой кишки, повышенная проницаемость стенки кишечника. Кроме того, изменение состава флоры кишечника ассоциируется с увеличением количества внутриэпителиальных лимфоцитов, снижением их пролиферативной активности и способности продуцировать интерферон, что приводит к нарушению местного иммунитета [4, 5, 9].
На основании всего вышеизложенного можно заключить, что при ПЭ нарушены метаболические процессы в клетках головного мозга, однако на сегодняшний день единого объяснения развития этого патологического состояния не существует. Внешние факторы, способствующие развитию ПЭ при ЦП, приведены в табл. 1.
Клиническая картина
В настоящее время выделяют три клинических варианта ПЭ [2, 3]:
1. Субклиническая энцефалопатия
Субклиническая ПЭ характеризуется отсутствием клинических симптомов, однако при дополнительных исследованиях выявляется ряд нервно-психических нарушений (ухудшение познавательных способностей, утрата тонких моторных навыков, устанавливаемых только при помощи психометрических тестов). Согласно литературным данным, у больных ЦП субклиническая ПЭ выявляется в 50–70 % случаев. У больных ЦП с портосистемным шунтированием ПЭ может быть эпизодической со спонтанным разрешением или интермиттирующей, длящейся многие месяцы и даже годы.
2. Хроническая энцефалопатия
Эта форма ПЭ делится на три стадии (табл. 2). При I стадии клинически наблюдаются малозаметное изменение личности, рассеянность, сниженное внимание, неспособность сосредоточиться, легкая атаксия, нарушения сна.
Стадия II проявляется усталостью, сонливостью, апатией, монотонной речью, неадекватным поведением с заметными изменениями в “структуре” личности, нарушениями ориентации во времени, наличием интенционного тремора, рефлексов орального автоматизма, атаксией.
Для III стадии ПЭ характерны выраженная дезориентация во времени и пространстве, бессвязная речь, агрессия, гипо- или гиперрефлексия, патологические рефлексы (Гордона, Жуковского), выраженный интенционный тремор, ригидность мышц. При неадекватном лечении ПЭ возможно наступление печеночной комы, которая характеризуется отсутствием сознания, исчезновением реакций на болевые раздражители. Отмечается ригидность мышц конечностей и затылка, маскообразное лицо, патологические рефлексы (Бабинского, Гордона, Жуковского). Иногда выявляются хватательный и хоботковый рефлексы [5].
Помимо психоневрологических симптомов для комы характерны клинические проявления печеночно-клеточной недостаточности – желтуха, печеночный запах, асцит, геморрагические симптомы. Причинами летальных исходов являются отек мозга, отек легких, гепаторенальный синдром, инфекционно-токсический или гиповолемический шок.
3. Острая ПЭ
Может развиться у пациентов с тяжелой желтухой на фоне асцита при выраженных некротических процессах в печени, а также у больных фульминантной печеночной недостаточностью. Острая ПЭ может сопровождаться развитием печеночной комы.
Диагностика
Диагностика ПЭ осуществляется на основании данных анамнеза, жалоб больного, соответствующих симптомов (табл. 2) и выявленных при клинико-инструментальном исследовании нарушений со стороны ЦНС, характерных для ЦП различной этиологии.
Наиболее простым и объективным в клинической практике является использование психометрических тестов [2, 5, 7]: Тест связи чисел: при выполнении данного теста задача больного – соединить между собой группу чисел от 1 до 25 как можно быстрее. Время, превышающее 30 секунд, рассматривается как патология.
Тест линий: сущность теста линий состоит в том, чтобы больной провел линию в ограниченном с двух сторон коридоре, не касаясь внешних границ. Полученные параметры сравниваются с нормальными значениями для данной возрастной группы.
Указанные тесты позволяют диагностировать в т. ч. и субклиническую ПЭ. Для ПЭ нет ни одной патогномоничной особенности, диагностическое значение имеют совокупность клинических данных и опыт врача.
Важно решить вопрос об этиологии заболевания печени, которое лежит в основе ПЭ, т. к. только квалифицированная тактика врача-гепатолога может обеспечить благоприятный прогноз заболевания.
Терапия
Рациональное лечение ПЭ требует медикаментозного воздействия на все звенья ее патогенеза. Ведение больных ПЭ подразумевает фармакокоррекцию основного заболевания печени, профилактику развития ПЭ и патогенетическое лечение развившейся ПЭ [9].
Основные принципы ведения больных ПЭ:
1. Предупреждение развития ПЭ у больных ЦП осуществляется посредством профилактики кровотечения из ВРВП, избегания проведения парацентеа с эвакуацией массы асцитической жидкости, исключения нерационального применение диуретических, психотропных и других гепатотоксических препаратов, предотвращения перегрузки животным белком и др.
2. В основе ведения больных ПЭ лежит этиотропное лечение, направленное на устранение причины, вызвавшей печеночноклеточную недостаточность, например противовирусная терапия при хроническом вирусном гепатите. Имеются однозначные данные, свидетельствующие о том, что устранение причины заболевания печени или фактора, провоцирующего развитие ПЭ (см. табл. 1), приводит к обратному развитию ПЭ [2–5].
3. Проведение патогенетической терапии. Поиск комплексной терапии, обладающей патогенетической направленностью, является одной из наиболее сложных проблем лечения ПЭ.
К препаратам, усиливающим метаболизм аммиака, относится L-орнитин-L-аспартат. Назначение указанного препарата приводит к активизации орнитинового цикла, аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях [6].
В различных исследованиях выявлено положительное воздействие L-орнитин-L-аспартата на динамику ПЭ у больных ЦП [1–3, 5]. Рекомендуется внутривенное капельное введение 20–30 г препарата ежедневно в течение 7–15 дней, затем пероральный прием 9–18 г препарата. Длительность курса лечения составляет от 1 до 6 месяцев.
Гипотеза о нарушении аминокислотного баланса при ПЭ нашла отражение в применении препаратов, содержащих множество разветвленных аминокислот. Например, в состав Гепасола А входят L-аргинин и L-аспарагиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, рибофлавин. Гепасол А оказывает метаболическое, гепатопротекторное и дезинтоксикационное действия [2].
Более подробно остановимся на терапии, направленной на известные звенья патологического процесса ПЭ, например устранение токсического эффекта аммиака и его производных и коррекцию избыточного бактериального роста, снижение эндотоксемии. Подавление протеолитической флоры кишечника проводится с помощью антибиотиков. Предпочтение отдается препаратам с минимальным побочным действием и не проникающим через кишечную стенку: рифаксимину – 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; неомицину – 4–6 г в сутки в течение 5–7 дней; при появлении признаков асцита или перитонита назначают препараты широкого спектра действия в течение 10 дней.
Коррекция нарушений моторики кишечника и избыточного бактериального роста помимо антибиотиков осуществляется синтетическим дисахаридом лактулозой (Дюфалак) [2, 3, 5].
Дюфалак стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и солей кальция, способствует выведению ионов аммония. Препарат расщепляется бактериями толстой кишки на низкомолекулярные органические кислоты, что приводит к повышению кислотности, осмотического давления и как следствие – увеличению объема кишечного содержимого. Перечисленные эффекты стимулируют перистальтику кишечника и оказывают влияние на консистенцию стула. Дюфалак уменьшает всасывания азотсодержащих токсических веществ путем стимуляции молочнокислых бактерий, утилизирующих аммиак, в результате чего компенсируются синдром избыточного бактериального роста и эндотоксемия.
Важнейшей особенностью Дюфалака является его пребиотическое действие. Пребиотики представляют собой частично или полностью неперивариваемые компоненты пищи, которые избирательно стимулируют рост и/или метаболизм одной или нескольких групп микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, обеспечивая нормальный состав кишечного микробиоценоза.
Доза Дюфалака подбирается индивидуально: начальная доза – 30–45 мл 3–4 раза в день. Затем переходят на индивидуально подобранную дозу так, чтобы мягкий стул был максимально 3–4 раза в день.
Большую роль в предупреждении ПЭ играет диетотерапия – преобладание в пище белков растительного происхождения, увеличение потребления пищевых волокон. Рекомендуется ограничить потребление белка до 1 г на 1 кг веса, при развитии ПЭ III стадии – до 20–30 г/сут. Восполнение энергетических затрат осуществляется за счет легкоусвояемых углеводов.
Лечение хронической ПЭ III стадии, а также острой ПЭ необходимо проводить в условиях реанимационного отделения, т. к. на первом плане коррекции стоит парентеральная терапия, определяемая тяжестью заболевания.
Таким образом, помимо этиотропного и патогенетического лечения, направленного на устранение клинических проявлений ПЭ, большое значение в ведении больных ЦП уделяется ранней диагностике и коррекции ПЭ в субклиническом периоде, т. к. это состояние непосредственно влияет на качество жизни пациентов. Применение L-орнитин-L-аспартата и Дюфалака не только достоверно улучшает течение ПЭ, но и успешно предотвращает ее развитие. Поэтому предпочтительным в ведении больных ЦП является назначение Дюфалака до появления первых признаков ПЭ.
