Сегодня весь мир несет на себе бремя сахарного диабета 2 типа (СД2) – заболевания, приводящего к ранней инвалидизации, сокращению ожидаемой продолжительности жизни и значительным расходам средств здравоохранения. По данным IDF, число пациентов с СД2 на момент 2015 г. составляло 415 млн, число больных СД в России составляет 10,9 млн человек, по данным же Государственного регистра больных СД на январь 2015 г. в России официально было зарегистрировано 4,1 млн больных СД, из них 3,7 млн пациентов с СД2. Стремительный рост числа не только взрослых пациентов, но и детей объясняется тем, что эпидемия ожирения, захлестнувшая практически все страны мира, является одной из ведущих причин развития СД2. Так, около 80% пациентов с СД2 имеет избыточный вес или ожирение [1].
Наряду со стремительным ростом СД2 отмечается прогрессирующее увеличение числа больных с хронической болезнью почек (ХБП).
Cнижение почечной функции вследствие ХБП при диабете приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и сопряжено с высоким риском сердечно-сосудистой (СС) смертности, что, по-видимому, реализуется за счет дополнительных факторов риска атеросклероза, таких как альбуминурия, системное воспаление, анемия, гиперпаратиреоз, гиперфосфатемия, дефицит витамина D и др. [2].
В когортном исследовании, проведенном M. Tonelli и соавт., включившим 1,3 млн пациентов, было показано, что риск развития инфаркта миокарда у пациентов с СД и ХБП сопоставим с таковым среди лица, уже перенесших ИМ в анамнезе [3].
В мета-анализе, включившем 21 исследование, было показано, что скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/ мин/1,73 м2 является независимым фактором риска развития инсульта в общей популяции [4].
Помимо высокого риска СС-смертности развитие ХБП у пациента с СД создает ряд проблем, связанных с компенсацией углеводного обмена в процессе лечения. Речь идет об увеличении риска гипогликемий вследствие снижения почечного глюконеогенеза и кумуляции инсулина или препаратов сульфонилмочевины; нарушении функции автономной нервной системы в распознавании гипогликемий; а также трудности в интерпретации показателей гликированного гемоглобина на фоне развития почечной анемии.
В структуре заболеваний почек у пациентов с СД диабетическая нефропатия (ДН) является наиболее часто обсуждаемой нозологией и встречается у 40% больных СД2 [5].
В патогенезе ДН гипергликемию традиционно рассматривали как ведущий фактор развития ДН, при которой завершающей стадией морфологических изменений является узелковый гломерулосклероз, а основным лабораторным параметром, отражающим степень выраженности нарушений, является скорость клубочковой фильтрации (СКФ) [6].
Помимо гипергликемии в формировании нефропатии давно установленными являются такие метаболические факторы, как гиперлипидемия и гиперурикемия. Наряду с ними выделяют также гемодинамические (внутриклубочковая гипертензия, системная гипертония), гормональные (гиперинсулинемия, активация почечной ренин-ангиотензиновой системы [РАС]) и клеточные (цитокины, факторы роста и др.) [7].
Вместе с тем в последние годы появляется все больше данных, подтверждающих роль ожирения как самостоятельного предрасполагающего фактора в патогенезе поражения почек при СД. Так, с ростом ИМТ на 10% вероятность снижения СКФ до уровня, позволяющего диагностировать ХБП, увеличивается почти в 1,3 раза [8].
В основе взаимосвязи ожирения и ХБП лежит высокая гормональная активность жировой ткани. Она секретирует биологически активные вещества, в частности лептин и адипонектин, которые непосредственно участвуют в развитии поражения органов-мишеней независимо от нарушений углеводного обмена. В настоящее время патогенетические механизмы влияния этих гормонов на функцию почек недостаточно изучены [9].
Однако спектр почечной патологии при СД чрезвычайно разнообразен и не ограничивается только ДН. Он включает гломерулонефрит, интерстициальный нефрит (лекарственный и подагрический), тубулоинтерстициальный фиброз, инфекции верхних мочевых путей, мочекаменную болезнь, ишемическую нефропатию и др.
Имея различные механизмы развития, указанные заболевания представляют особую проблему для больных диабетом, поскольку их сочетание носит взаимно отягощающий характер, что в свою очередь приводит к быстрому прогрессирующему снижению фильтрационной способности почек. Небходимо отметить, что далеко не все из перечисленных вариантов поражения почек при СД характеризуются последовательным появлением микроальбуминурии, затем протеинурии и снижением СКФ, как это часто происходит при развитии ДН. Нередко самым первым лабораторным признаком патологии почек служит именно снижение СКФ. Снижение фильтрационной функции почек может происходить незаметно как для врача, так и для больного, без клинической симптоматики и других лабораторных признаков поражения почек.
Частота выявления гломерулонефрита у больных сахарным диабетом, по данным разных авторов, колеблется от 10% у больных СД 1 типа до 27–30 % у больных СД2 [10]. Наиболее часто развивается IgA-нефропатия, называемая болезнью Берже. Клинически заболевание характеризуется эпизодами макрогематурии, рецидивирующими на фоне острых респираторных заболеваний и на высоте лихорадки, тупыми болями в области поясницы. Характерно стойкое повышение уровня IgA в сыворотке крови. Морфологическим вариантом поражения почек при этой болезни является мезангио-пролиферативный гломерулонефрит с отложением IgA-содержащих комплексов в почечном мезангии.
При биопсии почек у больных СД нередко можно обнаружить и другие морфологические формы гломерулонефрита: мембранозный гломерулонефрит, фокально сегментарный гломерулярный гиалиноз, мезангиокапиллярный гломерулонефрит [11]. Во всех случаях атипично протекающей нефропатии и при подозрении на наличие гломерулонефрита необходима пункционная биопсия почек. Знание морфологического варианта гломерулонефрита поможет в выборе оптимального лечения (стероидные препараты, цитостатики и др.).
Интерстициальный нефрит характеризуется поражением почечных канальцев и интерстициальной ткани. Наиболее частыми причинами данного варианта нефрита являются бактериальная инфекция (хронический пиелонефрит), нарушения пуринового обмена (подагрическая почка), злоупотребление лекарственными препаратами: анальгетиками и другими нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин, вольтарен и др.), антибиотиками пенициллинового ряда, цефалоспоринами, сульфаниламидами. К типичным признакам интерстициального нефрита относятся изменения мочевого осадка (лейкоцитурия, гематурия) при незначительной протеинурии, преобладание канальцевых нарушений над клубочковыми (по данным функционального обследования), анемия, не соответствующая степени почечной недостаточности. Лечение при таком варианте нефрита, как правило, этиологическое: борьба с инфекцией при пиелонефрите, прекращение приема лекарственных средств при лекарственном нефрите, лечение подагры.
Ишемическая нефропатия – развивается вследствие стеноза или жировой эмболии почечных артерий. Нарушение кровоснабжения почек первоначально приводит к развитию фиброза интерстициальной ткани, затем (вторично) – к фокальному склерозу почечных клубочков. У больных СД2 ишемическая нефропатия развивается вследствие атеросклеротического стеноза почечных артерий.
На вскрытии атеросклеротический стеноз почечных сосудов обнаруживают у 8–10% больных СД2, у пациентов старше 60 лет при наличии признаков генерализованного атеросклероза – в 50–60% случаев [12]. Диагноз подтверждается при ультразвуковой (УЗ) допплерографии почечных сосудов, выявляющей нарушение почечной перфузии, а также данными УЗ исследования почек, указывающими на несимметричное уменьшение почек в размерах, больше выраженное со стороны стеноза почечной артерии.
Высокая распространенность стеноза почечных артерий (СПА) при СД2 может рассматриваться как результат ранней вовлеченности почечных артерий в генерализованный атеросклероз. В свою очередь хроническая ишемия почек, наслаиваясь на ДН, безусловно ускоряет развитие почечной недостаточности у больных СД2. По данным исследования, проведенного в ФГУ ЭНЦ совместно с Научным центром сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, пациенты с СПА имели выраженный атеросклероз коронарных и брахиоцефальных артерий, чаще переносили инфаркт миокарда, имели изолированную систолическую АГ.
Анализ выживаемости этих пациентов, осуществленный методом Каплана–Мейера, подтвердил роль СПА в достижении комбинированной конечной точки, определенной как смерть пациентов, срочная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, удвоение креатинина, достижение терминальной почечной недостаточности в течение 24 месяцев наблюдения. Полученные данные свидетельствуют, что СПА у больных СД2 является одним из значимых факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности.
По данным ретроспективного анализа, больные СД2, подвергшиеся коронарной ангиографии (КАГ) и ангиографии почечных артерий, демонстрировали более распространенную сосудистую патологию по сравнению с контрольной группой без СД. При этом поражение коронарных артерий у лиц с СПА носило преимущественно многососудистый характер и составило 92,3%. Полученные результаты показали, кроме того, что каждый третиий пациент с СД имел поражения всех основных сосудистых бассейнов: почечных, брахиоцефальных, периферических и коронарных [13].
Частота инфекций мочевых путей (ИМП) (пиелонефрит, абсцесс почки) у больных СД достигает 40%, что в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. Важнейшими предрасполагающими факторами ИМП у пациентов с СД являются ДН и автономная нейропатия мочевого пузыря. Характерными чертами ИМП у пациентов с СД являются распространенность бессимптомной бактериурии, преимущественное поражение верхних отделов мочевыводящих путей, высокий риск развития рецидивов и осложнений ИМП. Заподозрить пиелонефрит или обострение мочевой инфекции у больного СД нередко можно на основании необъяснимой декомпенсации углеводного обмена и появления кетонурии.
Основными лечебными мероприятиями при ИМП являются назначение адекватной антибиотикотерапии и достижение компенсации СД. Окончательный выбор антимикробного препарата должен основываться на результатах микробиологического исследования, локальных данных по резистентности возбудителей, а также на степени тяжести поражения и функциональном состоянии почек.
На фоне СД значительно выше риск развития тяжелых осложнениий ИМП, таких как эмфизематозные поражения МВП, кортикальный и кортикомедуллярный абсцессы почки, папиллярный некроз.
Кортикальные абсцессы почки. Эти осложнения относятся к числу редко встречающихся в общей популяции. В то же время на фоне СД развивается эмфизематозный пиелонефрит в 90% случаев. Летальность среди данной категории пациентов даже при проведении адекватного лечения составляет 45% [14]. Более 50% пациентов с абсцессами почек и папиллярным некрозом страдают диабетом [15].
Так, частота нефрэктомий, выполняемых по поводу абсцессов почек, составляет около 50% [16].
В крупном проспективном исследовании выявлено, что у пациентов с бактериемией диабет выявлялся в 2/3 случаев, при этом ИМП служили наиболее частым источником развития бактериемии. Среди пациентов с бактериемией, вызванной энтеробактериями и развившейся как осложнение ИМП на фоне с диабета, был отмечен достоверно более высокий уровень летальности, чем у пациентов без диабета [17].
В связи с тем что при СД возможно малосимптомное или атипичное течение ИМП, а тяжелые жизнеугрожающие осложнения не имеют специфических клинических симптомов, основную роль в ранней диагностике этой группы заболеваний играют инструментальные методы исследования, такие как ультразвуковое сканирование, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, рентгенологическое исследование. При этом первые 3 из перечисленных методов визуализации имеют наибольшую диагностическую ценность. Проведение экскреторной урографии менее информативно для выявления острого деструктивного поражения почек, а для пациентов с выраженной ДН опасно развитием острой почечной недостаточности. Для выявления эмфизематозных осложнений одним из срочных методов диагностики может быть обзорная рентгенография брюшной полости и малого таза.
Для подтверждения диагноза и выбора адекватной антимикробной терапии ИМП у пациентов с СД рекомендуется проводить бактериологическое исследование мочи с целью выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам. Однако, по данным разных авторов, в 15–30% случаев может быть получен отрицательный результат. Это наблюдается в тех ситуациях, когда в почке имеется «выключенный» гнойный очаг или имеет место полная обструкция мочеточника, дренирующего пораженную почку («блок» почки). При развитии ренальных и периренальных абсцессов отрицательные результаты микробиологического исследования мочи, выпущенной при естественном мочеиспускании, имеют до 40% пациентов.
Для токсической нефропатии характерно развитие острой почечной недостаточности в ответ на введение рентгеноконтрастных веществ или некоторых антибиотиков (в частности, из группы аминогликозидов: гентамицина, канамицина). Как правило, такая реакция возникает у больных СД с уже имеющейся ХПН (при уровне креатинина в сыворотке крови более 200 мкмоль/л) или у больных, находящихся в состоянии выраженной декомпенсации углеводного обмена, сопровождающейся дегидратацией.
Олигурия и нарастание азотемии отмечаются в первые сутки после введения контраста и продолжаются в течение 3–10 дней. При СД высок риск развития токсической острой почечной недостаточности. В связи с этим рекомендуется осторожное проведение любых внутривенных рентгеноконтрастных исследований (урография, ангиография и др.) у больных диабетом с ХПН и в состоянии декомпенсации углеводного обмена [18].
Мочекаменная болезнь занимает одно из первых мест в структуре урологической заболеваемости. По оценкам разных исследователей, мочекаменная болезнь отмечается у 5–10% населения индустриально развитых стран [19, 20]. Наряду с этим данные исследований последних лет продемонстрировали причинно-следственные взаимосвязи между метаболическими нарушениями, развивающимися при СД и нефролитиазом. Так, анализ данных участников Национального исследования состояния здоровья и питания населения за 2007–2010 гг. показал, что наличие СД2 ассоциировано с повышением риска развития и рецидивирования нефролитиаза в 2, 4 раза, а необходимость применения инсулина связана с повышением риска камнеобразования в 3,3 раза [21].
Однако не только у пациентов с уровнем глюкозы крови натощак более 7 ммоль/л риск развития мочекаменной болезни был на 28% выше по сравнению с теми, чей уровень глюкозы крови натощак не превышал 5,5 ммоль/л. Нарушения углеводного обмена, соответствующие критериям предиабета (гликированный гемоглобин – 5,7%–6,4% и 6,5%), были также ассоциированы с высоким риском камнеобразования (он повышался на 34 и 92% соответственно).
По мнению исследователей, в основе нефролитиаза при СД лежит глюкозурия, способствующая гиперкальциурии, гиперфосфатурии и гиперурикурии. Так, Ф.С. Бова (2010) отмечает очень высокую частоту уратного нефролитиаза (94,7%) у пациентов, страдавших мочекаменной болезнью на фоне СД2 [22].
A. Zell (2012) отмечает, что при наличии ожирения (ИМТ>30 кг/м2) и СД2 наряду с повышенной почечной экскрецией мочевой кислоты наблюдается гиперкальциурия, что закономерно сопровождается увеличением частоты не только уратного, но и кальций-оксалатного нефролитиаза. Автор считает, что указанные мочевые феномены связаны со склонностью пациентов с ожирением потреблять избыточное, антифизиологическое количество белка в сочетании с относительно малым объемом выпиваемой жидкости [23].
Исследование D. Spero (2015) продемонстрировало повышенную частоту гиперурикемии (40%) у пациентов, страдающих СД, по сравнению с лицами, не имеющими нарушений углеводного обмена. В выборку были включены 3500 взрослых (>20 лет) пациентов вне зависимости от типа и степени компенсации диабета, а также наличия или отсутствия почечных конкрементов. Автор предполагает, что склонность к сдвигу pH мочи в кислую сторону связана с истощением буферных систем на фоне ацидоза, обусловленного СД [24].
I.A. Bobulescu et al. (2013) показали, что изменения в моче при СД в целом напоминают картину при начальных стадиях подагрической нефропатии. Рост уровня почечной экскреции, уровня мочевой кислоты в сочетании с кислой реакцией мочи сам по себе не в состоянии вызывать формирование уратных камней. По мнению авторов, существенную, если не ключевую, роль в развитии уратного нефролитиаза на фоне СД играет истощение буферной системы, базирующейся на почечном аммониогенезе.
Именно экскрецией иона аммония (NH4+) организм в физиологических условиях нейтрализует излишнюю кислотность мочи в условиях белковой нагрузки или поступления кислот с пищей. Свое предположение авторы подтвердили экспериментально на специальной линии крыс, генетически имеющих склонность к ожирению с быстрым развитием диабета 2 типа. На повышенное содержание кислот в рационе крысы не отвечали изменением почечной экскреции аммония [25].
По мнению A. Bellasi et al. (2016), коррекция метаболического ацидоза, характерного для декомпенсированного СД, снижает выраженность инсулинорезистентности. Авторы особо подчеркивают, что этот эффект сохраняется и при «хронической болезни почек» [26], по сути, при хронической почечной недостаточности без уточнения ее этиологии. Компенсация метаболического ацидоза должна приводить к уменьшению степени закисленности мочи, приближению ее реакции к нейтральной, что в свою очередь позитивно с позиции профилактики уратного нефролитиаза.
Исследование, проведенное A.E. Weinberg et al. (2014), продемонстрировало прямую и достоверную зависимость между уровнем гликированного гемоглобина, фоновым (нестимулированным) уровнем инсулина, ИМТ и риском развития нефролитиаза [27]. Согласно результатам вышеупомянутого исследования, при декомпенсации углеводного обмена риск нефролитиаза увеличивается, причем важны не только сам факт декомпенсации, но и ее степень. И наоборот, вероятность нефролитиаза может быть снижена посредством стойкой компенсации нарушений углеводного обмена.
E.B. Fram et al. (2016) при многофакторном анализе установили, что уровень гликированного гемоглобина имел положительную корреляцию с цитратом мочи (p=0,008), креатинином крови (p=0,037), диурезом (p=0,044), наблюдалась тенденция к положительной ассоциации гликированного гемоглобина с уровнем почечной экскреции кальция (p=0,064). Пациенты с СД2 имели более низкий рН мочи, а также уровень почечной экскреции кальция и фосфата по сравнению с контрольной группой, однако различия не достигли выбранного уровня статистической значимости [28].
Вопрос о кальций-оксалатном нефролитиазе на фоне СД был затронут C. Hartman et al. (2015). Исследователями была оценена суточная экскреция солей в группе, состоящей более чем их 1000 женщин, имеющих сочетание нефролитиаза и СД2. При диабете наблюдался достоверно более высокий уровень почечной экскреции урата, оксалата, хлорида, сульфата, достоверно более низкая pH мочи по сравнению с пациентками, имеющими сохранный углеводный обмен. Кроме того, авторами отмечен более низкий уровень перенасыщенности мочи фосфатом кальция [29]. То есть при СД наблюдается снижение активности ингибиторов кристаллообразования, и соли при высоких, но физиологических концентрациях приобретают способность переходить в твердую фазу, что закономерно сопровождается формированием конкрементов в отсутствие значимой гиперкальциурии, гиперфосфатурии и т.д.
Таким образом, поражение почек при сСД далеко не всегда обусловлено ДН. Между тем многие из описанных заболеваний, проявляясь стандартными лабораторными признаками снижения почечной функции, могут требовать специфического лечения. Несвоевременная диагностика в свою очередь может осложнять течение и прогноз нефропатии.
