Рост числа хронических инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов, характеризующихся вялым, рецидивирующим течением и устойчивостью к этиотропной терапии, представляет серьезную медицинскую проблему. Но внимание исследователей и клиницистов в большей степени привлекают болезни, прямо ассоциированные с репродуктивными потерями, то есть хронический эндометрит и сальпингит. Хронический цервицит остается недооцененным, несмотря на то что его связь с невынашиванием беременности и бесплодием также весьма существенна, и, кроме того, наличие хронического цервицита повышает риск инфекционно-воспалительного поражения тазовых органов и неблагоприятных акушерских исходов. Отсутствие выраженных клинических проявлений цервицита часто определяет недостаточную или неадекватную диагностику, отсутствие лечения и формирование хронических форм заболевания.
Цервицит характеризуется двумя диагностически значимыми признаками: 1) гнойные или слизисто-гнойные выделения из цервикального канала либо лейкоррея в цервикальном мазке; 2) контактное эндоцервикальное кровотечение, возникающее в ответ на пассаж ватного тампона через цервикальный канал. Цервициты часто не имеют симптомов, но некоторые женщины жалуются на патологические вагинальные выделения и межменструальные кровотечения, в том числе после полового акта. При остром цервиците возможен дискомфорт или боль в нижней части живота, диспареуния. Обнаружение более 10 лейкоцитов в поле зрения (лейкоррея) в вагинальной жидкости должно направлять на поиск хламидийной или гонококковой инфекции шейки матки. В отсутствие воспалительных поражений влагалища лейкоррея является чувствительным индикатором цервицита [1, 2].
Значимость цервицита в развитии воспалительных заболеваний органов таза (ВЗОТ) становится очевидной при анализе микробиологических причин инфекционных заболеваний шейки матки, эндометрия и маточных труб. Как и ВЗОТ, цервицит имеет полимикробную этиологию, в структуре которой преобладают инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) – Neisseria gonorrhoeae (25–50%) и Chlamydia trachomatis (25–30%). У женщин с цервицитами и ВЗОТ также выделяются Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum [3]. Возбудителями цервицита могут быть и вирусы, а также грибы рода Candida, простейшие, хотя обозначенные инфекции чаще вызывают экзоцервицит, то есть поражение многослойного плоского эпителия, покрывающего влагалищную часть шейки матки.
Факторы, способствующие развитию ВЗОТ, по большей части связаны с риском цервицита [4]. Так, риск ВЗОТ повышен в возрастной группе молодых женщин, особенно подростков, из-за незрелости шейки матки, физиологической эктопии эпителия эндоцервикса и повышенной его чувствительностью к внешним воздействиям. Частота цервицита, так же как и ВЗОТ, выше у лиц с высокой сексуальной активностью и большим количеством половых партнеров, а также не пользующихся барьерными контрацептивными методами.
Особая роль среди этиологических факторов ВЗОТ, особенно у подростков и женщин молодого возраста, отводится C. trachomatis, которая в настоящее время заняла первое место среди всех возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем, причем частота урогенитального хламидиоза постоянно растет. В России официальные статистические данные свидетельствуют о ежегодном удвоении числа случаев впервые установленной хламидийной инфекции [5], распространенность урогенитального хламидиоза в разных регионах колеблется от 5 до 50% [6]. Вместе с тем нельзя умалять значение микоплазменной инфекции, среди представителей которой встречаются условные и облигатные патогены, хотя ассоциация с цервицитом однозначно доказана только для M. genitalium. Клинические особенности инфекционно-воспалительного процесса, вызванного M. hominis, M. genitalium и U. Urealyticum, сходны с признаками, свойственными хламидиозу, что определяет высокую вероятность персистенции возбудителя и формирования хронического процесса.
Отсутствие патогномоничных симптомов у цервицитов, вызванных хламидийной и микоплазменной инфекцией, вынуждает расширять показания к обследованию женщин с целью своевременного выявления ИППП. Такими показаниями являются клинические и/или лабораторные признаки цервицита (или других воспалительных заболеваний половых органов); выявление соответствующих микроорганизмов у полового партнера; смена полового партнера при отсутствии использования барьерных методов контрацепции; предгравидарное обследование половых партнеров; обследование женщин во время беременности; предстоящие операции или инвазивные манипуляции на органах малого таза с высоким риском развития инфекционных осложнений; анамнез, отягощенный по невынашиванию беременности, перинатальным потерям и бесплодию.
Частое отсутствие ярко выраженной клинической симптоматики у больных цервицитом снижает обращаемость к гинекологу, что приводит к поздней или неадекватной диагностике и запоздалым лечебным мероприятиям. Персистенция микроорганизма мешает реализации нормальной воспалительной реакции и репарации как заключительному этапу воспаления, создает условия для формирования патологической воспалительной реакции и хронического цервицита.
Большая роль в развитии хронических воспалительных заболеваний принадлежит нарушению функций иммунной системы. Иммунные реакции – важнейшее звено патогенеза ВЗОТ, во многом определяющее индивидуальные особенности течения и исход болезни. Любое снижение эффективности иммунного ответа, вызванное неблагоприятными влияниями факторов окружающей среды, интоксикациями, длительным применением антибактериальных препаратов, обусловленное генетической предрасположенностью, возрастом, может привести к рецидиву заболевания или его хронизации. При этом происходит перестройка иммунного гомеостаза, затрагивающая практически все этапы дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток, в результате чего появляются многочисленные функционально неполноценные популяции, лишенные фагоцитарной активности вне зависимости от вида возбудителя [7]. Изменения параметров клеточного иммунитета и фагоцитоза предрасполагают к рецидивирующему течению вульвовагинальных инфекций [8, 9], что повышает риск острых цервицитов и ВЗОТ или обострений хронических воспалительных процессов, лежащих выше влагалища генитального тракта. Снижение функциональной активности Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, подавление фагоцитарных и антимикробных свойств моноцитов и гранулоцитов происходит при эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, патология щитовидной железы, гинекологические эндокринопатии), а также при приеме гормональных лекарственных средств [9, 10].
Устранение причинного фактора (инфекционного агента) является основой терапии воспалительных заболеваний половых органов. С целью предотвращения неблагоприятных исходов терапию следует начинать как можно раньше и проводить ее наиболее эффективно [11, 12]. Но задача эта не всегда выполнима ввиду поздней диагностики, формирования патологического воспаления и все более часто встречающейся резистентности возбудителей к антибактериальному лечению. В то же время у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, наблюдается снижение факторов иммунитета. Поиск препаратов, сочетающих противовирусную и антибактериальную активность с иммуномодулирующими свойствами, в этой связи приобретают особую актуальность. Среди таких препаратов в нашей стране наибольшей популярностью пользуется группа индукторов интерферона (ИФН).
Изучение индукторов ИФН продолжается более 40 лет, с тех пор как возникла идея включения синтеза собственного (эндогенного) ИФН в организме, получившая название эндогенной интерферонизации. Гены ИФН присутствуют практически во всех клетках организма, экспрессируясь в ответ на попадание патогенного возбудителя и тем самым предупреждая последующее развитие инфекционного процесса. Индукторы ИФН лишены недостатков рекомбинантных ИФН и в ряде случаев являются их полноценной заменой. К преимуществам индукторов ИФН относятся: физиологичный для организма синтез собственного (эндогенного) ИФН, пролонгированная продукция ИФН даже при однократном введении, противовирусное действие [13]. Выделяют природные и синтетические ИФН, подразделяющиеся в свою очередь на высокомолекулярные и низкомолекулярные (тилорон) соединения. Каждый из индукторов ИФН обладает общим спектром терапевтической активности и вместе с тем имеет свои точки приложения в иммунной системе. Например, тилорон медленно индуцирует выработку γ-ИФН Т-лимфоцитами в процессе активации при взаимодействии с антигенпрезентирующим макрофагом [14].
Тилорон (лавомакс) обладает противовирусными свойствами и способностью индуцировать ИФН при оральном введении. Этот не полинуклеотидный индуктор ИФН имеет также противоопухолевую активность и, являясь низкомолекулярным соединением (молекулярная масса 483,47), отличается отсутствием антигенной активности, что имеет большое значение в ряде клинических ситуаций. Удачное сочетание различных свойств тилорона изучается в разных странах мира [15]. На сегодняшний день тилорон (лавомакс) зарегистрирован в России, Украине, Армении, Азербайджане, Молдове как противовирусное и иммуномодулирующее лекарственное средство, а в Италии и Китае – как противовирусный препарат для лечения опухолей. Распоряжением правительства РФ №2135 от 30.12.09 г. лавомакс был включен в перечень жизненно важных лекарственных средств с учетом его изученности и безопасности.
Тилорон – поликлональный стимулятор, с помощью которого включается быстродействующее звено естественного иммунитета – система ИФН и первичный иммунный ответ. Под воздействием тилорона активируется адаптивный иммунитет, причем происходит индукция CD8+ как Т-цитотоксических клеток, обеспечивающих лизис инфицированных клеток, так и Тh1-клеток, несущих рецепторы CD4+ и активирующих макрофаги, которые устраняют антигены с помощью фагоцитоза, а также естественные киллерные лимфоциты – NK-клетки [16]. Влияние тилорона на макрофаги не исчерпывается повышением поглотительной способности фагоцитов: под действием препарата макрофаги вырабатывают активные формы кислорода, нитрилы, хлорноватую кислоту, оказывающие бактерицидное действие [17]. Это свойство препарата клиницисты используют в комплексной коррекции дисбиотических состояний урогенитального тракта и при локальных вагинальных инфекциях.
При использовании тилорона посредством активации NK-клеток усиливается фагоцитарная активность макрофагов селезенки, экспрессия рецепторов комплекса гистосовместимости (МНС) класса II и выработка ими провоспалительных цитокинов – интерлейкина 6 (ИЛ-6), ИЛ-12 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Экспрессия ФНО-α под влиянием тилорона (лавомакса) послужила основанием для исследований клинического эффекта препарата при хроническом (рецидивирующем) вульвовагинальном кандидозе и бактериальном вагинозе [18, 19]. У больных с частыми (4 раза в год и более) рецидивами кандидоза обнаруживается снижение функциональной активности нейтрофилов. Это побуждает включать в комплекс традиционной терапии антимикотиками тилорон, что увеличивает эффективность лечения при 6-месячном наблюдении до 97,4% [18].
Экспериментально и на основании клинических исследований показано, что тилорон, опосредованно подавляя рост условно-патогенных микроорганизмов благодаря усилению продукции эндогенных ИФН, влияет на состояние генитального и кишечного биотопов, способствует восстановлению колонизационной резистентности нормальной микрофлоры слизистых оболочек организма [14, 20, 21]. У пациенток с аэробными вагинитами и цервицитами, вызванными условно-патогенной микрофлорой, которые получали тилорон (лавомакс), быстрее купировались клинические симптомы, снижались титры условно-патогенных микроорганизмов, при культуральном исследовании преобладали лактобациллы, отмечалось улучшение общего самочувствия [22]. Открытое рандомизированное клиническое исследование влияния тилорона на факторы противоинфекционной защиты и микробиоту нижнего отдела репродуктивного тракта женщин с хламидийной инфекцией в сочетании с бактериальным вагинозом продемонстрировало эффективность комплексной терапии, отразившейся в высокой частоте клинического выздоровления и микробиологической эрадикации C. trachomatis, а также нормализации индикаторов локального иммунитета слизистой оболочки влагалища и восстановлении ее нормальной резидентной микрофлоры [19].
Активизация клеточных механизмов, в совокупности прерывающих размножение вирусов и других внутриклеточных агентов в инфицированных клетках, вызывает их гибель и способствует элиминации возбудителей. Это потенцирует действие антибактериальных средств и позволяет рекомендовать применение тилорона в венерологической и гинекологической практике в составе комплексного лечения пациентов с осложненным течением ИППП, терапии ВЗОТ [23–25].
Результаты экспериментальных работ послужили поводом для исследования клинической эффективности тилорона (Лавомакс®) при лечении различных инфекций с особым акцентом на вирусы и другие внутриклеточные возбудители. В частности, были получены положительные результаты по лечению папилломавирусной инфекции [26–28], играющей особую роль в развитии заболеваний шейки матки. По данным Е.А. Снисаренко и соавт. [27], применение тилорона в комплексной терапии папилломавирусной инфекции шейки матки привело к клинико-лабораторному выздоровлению 91,4% женщин. Е.И. Касихина [28] продемонстрировала успешное лечение тилороном рецидивирующих вульгарных бородавок при отсутствии эффекта на фоне традиционной терапии.
Противоречивость результатов индукции эндогенного ИФН у экспериментальных животных, полученных в некоторых исследованиях, отчасти объясняется различием применяемых доз и путей введения [29]. Путь введения тилорона чрезвычайно важен, и преимущество, безусловно, имеет оральный прием, поскольку одной из наиболее важных точек приложения тилорона являются клетки желудочно-кишечного тракта. Тилорон, взаимодействуя с иммунными образованиями через лимфоидную ткань слизистых оболочек желудочно-кишечного, легочного, урогенитального трактов (МАLT, GALT и UALT), активирует механизм общего адаптивного иммунного ответа и поддерживает активность врожденных иммунных механизмов на высоком уровне.
В комплексной терапии урогенитальных заболеваний, ассоциированных с хламидийной, микоплазменной, грибковой и бактериальной инфекциями, а также их сочетаниями тилорон (лавомакс) применяют по следующей схеме: 0,125 г/сут в течение первых двух дней, затем через 48 ч (на курс 1,25–2,5 г). В урологической практике доказана эффективность тилорона в лечении рецидивирующего цистита [30]. Включение иммуномодулятора в состав комплексной терапии больных хроническим циститом способствовало увеличению индекса активации фагоцитарного резерва нейтрофилов, позволяло с большей частотой добиваться эрадикации инфекционного агента, достоверно уменьшало частоту обострений заболевания во время и после терапии. Результаты клинико-экспериментальных исследований тилорона позволили усовершенствовать методику ИФН-терапии при урогенитальном хламидиозе [31–33]. Сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности тилорона продемонстрировало, что его применение способствует достоверно более эффективной элиминации C. trachomatis [31].
Универсальной широтой действия характеризуется и противовирусная активность тилорона [34]. Его отличает способность вызывать длительную циркуляцию в крови терапевтических доз ИФН, которые предотвращают инфицирование незараженных клеток, создают барьерное антивирусное состояние, подавляют синтез вирус-специфических белков и внутриклеточное размножение вирусов. Изучение противовирусной и иммуномодулирующей активности разных соединений тилорона [35] показало увеличение активности мононуклеаров периферической крови и усиление цитотоксичности в отношении вируса простого герпеса 2-го типа благодаря продукции ИФН-α и ФНО-α. Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения препарата при лечении герпетической инфекции разной локализации [35–39]. Сравнение тилорона (лавомакс) и ацикловира, применяемых для предотвращения рецидивов ВПГ 2-го типа у пациенток с бесплодием или привычным невынашиванием беременности, выявил преимущества тилорона [40].
Дополнительное терапевтическое действие тилорона может быть опосредовано холинергическим противовоспалительным каскадом, поскольку этот иммуномодулятор является избирательным частичным агонистом α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов [41—43] и способен подавлять синтез провоспалительных цитокинов, определяющих риск тяжелых осложнений вирусной инфекции [44].
Существуют и иные перспективные с позиций клинической практики механизмы действия препарата. Тилорон проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование ИФН в клетках нейроглии и нейронах мозга. Опубликованы данные о влиянии низкомолекулярного тилорона и его аналогов на активацию специфического нейропептида (фактор-1, индуцирующий гипоксию), который обеспечивает профилактику инсульта и сосудистых повреждений в спинном мозге [45, 46].
С целью количественного определения препарата в крови и моче доступен метод жидкостной хроматографии тандем-масс-спектрометрии [47, 48].
Применение тилорона в комплексной терапии определяет необходимость исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами. Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы, что объясняет усиление эффекта при одновременном назначении лекарственных препаратов с таким же химическим строением, например, амиодарона, азитромицина, гентамицина, бромгексина, эритромицина [49] и позволяет найти наиболее действенные композиции противовоспалительной антимикробной терапии. Совместное применение тилорона и метронидазола позволяет существенно снизить частоту и выраженность побочных реакций, возникающих в ответ на прием метронидазола, что улучшает переносимость терапии, одновременно повышая ее шансы на успех.
Таким образом, тилорон – это иммуномодулятор с доказанной эффективностью в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний. Расширение его применения в гинекологической практике, в том числе у женщин с острыми и хроническими цервицитами, поможет решить задачу сокращения роста заболеваемости хронической воспалительной патологией женских половых органов и их неблагоприятных исходов.
