ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Применение заместительной терапии препаратами панкреатина у пациентов с раком поджелудочной железы

Ю.А. Кучерявый, Д.Н. Андреев

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва
Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВНПЖ) является частым осложнением как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний поджелудочной железы. При раке поджелудочной железы (РПЖ) развитие ВНПЖ может определяться различными механизмами, включая блок главного панкреатического протока и деструкцию экзокринной части органа (вследствие опухолевой инвазии), а также опосредоваться хирургическими вмешательствами. Заместительная ферментная терапия панкреатическими ферментами в большинстве случаев может уменьшить выраженность симптомов ВНПЖ, ассоциированных с РПЖ, расширить пациентам рацион питания, улучшить их нутритивный статус и качество жизни. В настоящей статье представлены клинические рекомендации по применению заместительной ферментной терапии у пациентов с РПЖ, одобренные Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO).

Ключевые слова

рак поджелудочной железы
внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы
нутритивный статус
заместительная ферментная терапия
панкреатин

Введение

Рак поджелудочной железы (РПЖ) – двенадцатое по частоте развития злокачественное заболевание человека, характеризующееся крайне негативным прогнозом и высоким уровнем смертности [1, 2]. В 2012 г. было зарегистрировано около 338 тыс. новых случаев РПЖ [1]. Заболеваемость данной онкологической патологией варьируется от 1 до 10 случаев на 100 тыс. населения [1]. Несмотря на достаточно скромную распространенность по сравнению с другими неоплазиями, РПЖ занимает 4-е место в структуре смертности от злокачественных заболеваний в США и 5-е – в Великобритании [2, 3].

Согласно современным данным, 5-летняя выживаемость пациентов с локализованным РПЖ (I и IIA стадий) составляет 25% и прогрессивно снижается при распространенных и метастатических формах, составляя 9,9% при IIB и III стадиях и 2,3% при IV стадии [4]. При этом лишь 9% случаев РПЖ диагностируются на ранних стадиях, в то время как у 27 и 53% пациентов на момент постановки диагноза уже имеются региональные и отдаленные метастазы [4]. Таким образом, общая 5-летняя выживаемость находится в диапазоне от 6 до 10%, что делает РПЖ одним из самых летальных типов неоплазий. При этом около 70% смертей ассоциированы с отдаленным метастатическим поражением органов и систем, в то время как остальные летальные случаи связаны с обширными первичными опухолями [2, 4]. В целом на момент постановки диагноза лишь у 10–20% пациентов с РПЖ возможно проведение радикальной резекции, в остальных (нерезектабельных) случаях основой тактикой лечения являются паллиативные методики [2, 5, 6].

Внешнесекреторная недостаточность поджелу-дочной железы при РПЖ

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВНПЖ) является частым осложнением как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний поджелудочной железы, а также следствием радикальных хирургических операций [7, 8]. Основные клинические маркеры ВНПЖ [7, 9]:

  • «жирный стул» (стеаторея);
  • потеря веса;
  • кусочки непереваренной пищи в стуле (лиенторея);
  • увеличение суточного объема фекалий (полифекалия) в отсутствие сокращения объема рациона;
  • стойкая диарея в отсутствие других видимых причин;
  • стойкий метеоризм, особенно через 1–2 часа после приема пищи;
  • сахарный диабет, вероятно связанный с текущим процессом.

Развитие ВНПЖ при РПЖ может детерминироваться различными механизмами, включая блок главного панкреатического протока и деструкцию экзокринной части органа (вследствие опухолевой инвазии), а также опосредоваться хирургическими вмешательствами (табл. 1) [10, 11]. Впервые наличие ВНПЖ у пациентов с РПЖ было продемонстрировано в исследовании I. Ihse и соавт., где на небольшой выборке пациентов при использовании теста Лунда (аспирационный метод исследования дуоденального содержимого с помощью зонда) было показано, что ВНПЖ наблюдается у 80–90% больных РПЖ [12].

Проведенные к настоящему времени исследования демонстрируют, что частота ВНПЖ у пациентов с резектабельным РПЖ составляет 46–100% [10, 13–15]. При этом частота данного синдрома у этой когорты пациентов лишь возрастает до 70–100% после оперативного лечения вне зависимости от объема хирургического вмешательства [10, 13, 14]. У пациентов с неоперабельным РПЖ частота выявления ВНПЖ составляет 50–100% [10, 16]. В одной из последних проспективных работ E.C. Sikkens и соавт. на основании анализа фекальной эластазы-1 было показано, что 67% пациентов с РПЖ на момент постановки диагноза имели ВНПЖ, при этом после 2-месячного наблюдения этот показатель возрос до 89% [17].

Как известно, прогрессирующая потеря массы тела и кахексия являются общими клиническими проявлениями для всех типов злокачественных заболеваний. Однако при РПЖ генез этих состояний обусловлен сочетанием механизмов ускоренного катаболизма в тканях и синдрома мальабсорбции вследствие ВНПЖ [18]. Впервые каузативная роль мальабсорбции в потере массы тела у пациентов с РПЖ была показана специалистами клиники Мейо в 1983 г. В небольшом проспективном исследовании, используя триолеиновый дыхательный тест для определения мальабсорбции, было продемонстрировано, что терапия панкреатином способствует коррекции как проявлений этого синдрома, так и снижения массы тела [16]. Динамика потери массы тела является независимым неблагоприятным фактором, определяющим показатель выживаемости у пациентов с злокачественными заболеваниями [19]. Поэтому коррекция ВНПЖ может рассматриваться как обязательный компонент паллиативной терапии пациентов с РПЖ.

Заместительная ферментная терапия препаратами панкреатина при РПЖ

Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) панкреатическими ферментами в большинстве случаев может уменьшать выраженность симптомов ВНПЖ, ассоциированных с РПЖ, позволяет пациентам расширять рацион питания, улучшает их нутритивный статус и качество жизни [18]. Тем не менее, несмотря на свою доступность, ЗФТ в рамках паллиативного ведения пациентов c РПЖ применяется весьма ограниченно. Так, согласно современным ретроспективным данным из Австралии и Новой Зеландии, лишь 21% пациентов с распространенным РПЖ получают ЗФТ. При этом симптомы мальабсорбции, ассоциированные с ВНПЖ, выявляются у 70% больных [20]. Во многом это объясняется низкой информированностью врачей и пациентов о необходимости ЗФТ, а также отсутствием четких алгоритмов назначения и контроля эффективности лечения [21].

Эффективность ЗФТ у пациентов с неоперабельным РПЖ была продемонстрирована в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Так, после 4 недель терапии было отмечено, что у пациентов, получавших ЗФТ, наблюдалась динамика восстановления массы тела (на 1,2%), в то время как у пациентов в группе плацебо имела место обратная тенденция (потеря массы тела на 3,7%) [22]. В недавнем ретроспективном исследовании было показано, что медиана выживаемости больных неоперабельным РПЖ пролонгируется при сочетании стандартной паллиативной терапии и ЗФТ по сравнению с паллиативными методиками, используемыми отдельно (301 против 89 дней) [23]. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на когорте из 58 пациентов с выраженной ВНПЖ, перенесших оперативное вмешательство, было показано достоверное повышение показателей коэффициента абсорбции жира с 54,8 до 69,4% у больных, получавших ЗФТ (при отдельном анализе когорты больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу РПЖ), тогда как в группе плацебо данный показатель снизился с 62,7 до 46,3% [24].

Клинические рекомендации по применению ЗФТ у пациентов с РПЖ

Панкреатические ферменты для ЗФТ доступны в различных формах, дозах и ценовых диапазонах. Микротаблетки и минимикросферы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, эффективнее таблетированных препаратов при лечении стеатореи, поскольку предотвращается инактивация липазы под действием кислоты в желудке и они характеризуются улучшенной фармакокинетикой, обеспечивающей более надежный контакт ферментов с химусом и большую площадь контакта. Мини-микросферы с диаметром от 1,0 до 1,2 мм эвакуируются одновременно с пищей. Их эффективность на 25% выше по сравнению с микротаблетками размером 1,8–2,0 мм [25, 26].

Важно отметить, что активность ферментных препаратов определяется содержанием в них липазы. Это обусловлено тем, что при патологии поджелудочной железы секреция липазы нарушается раньше, чем амилазы и протеолитические ферменты. Липаза по сравнению с амилазой и протеазами в большей степени подвергается протеолитическому гидролизу. Таким образом, дозы препаратов панкреатина подбираются по количеству липазы (табл. 2).

Пациентам с клинически выраженной стеатореей (неоформленный, с жирным блеском, зловонный стул, полифекалия) рекомендуется назначение ЗФТ на основании клинических данных. При РПЖ с признаками нутритивной недостаточности (потеря в весе, гипотрофия мышц, остеопороз, признаки гиповитаминоза) назначение ЗФТ может быть показано даже без диагностирования стеатореи с использованием метода количественной оценки экскретируемого жира и при нормальном виде кала. Абсолютными клиническими показаниями к ЗФТ являются:

  • стеаторея при потере с калом более 15 г жира в сутки;
  • прогрессирующая трофологическая недостаточность;
  • стойкий диарейный синдром и диспепсические жалобы;
  • сочетание признаков ВНПЖ с наличием болевого абдоминального синдрома, типичного для поражения поджелудочной железы.

Общие принципы рациональной ЗФТ приведены в рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагностике и лечению хронического панкреатита (2014) [27] и рекомендациях Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) по применению ЗФТ пациентами с РПЖ (2015) [28]:

  • Рекомендуемая минимальная доза для начального лечения составляет 25 000–40 000 единиц липазы на основной прием пищи и 10 000–25 000 единиц липазы – на промежуточный прием пищи (см. рисунок).
  • Эффективность лечения может определяться по прибавке массы тела и снижению выраженности симптомов; любые сомнения в эффективности проводимого лечения следует расценивать как показания к лабораторному и инструментальному контролю ЗФТ.
  • При недостаточной эффективности ЗФТ в начальных дозах следует удвоить дозу мини-микросфер или микротаблеток панкреатина.
  • Пациентам с симптомами, сохраняющимися, несмотря на прием ферментных препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, в максимальных дозах, следует назначать терапию, подавляющую желудочную секрецию (ингибиторы протонной помпы) [28].

Заключение

ЗФТ препаратами панкреатина является обязательным компонентом паллиативной терапии пациентов с РПЖ наряду с использованием других средств симптоматического лечения (октреотид, анальгетики, диуретики и т.п.), поскольку она позволяет больному получать полноценное питание для борьбы с болезнью. Только адекватная ЗФТ панкреатином пациентов с неоперабельным РПЖ позволяет значимо увеличивать низкую продолжительность жизни больных и улучшать ее качество.

Список литературы

  1. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015;136:E359–86.
  2. Shires G.T., Wilfong L.S. Pancreatic Cancer, Cystic Pancreatic Neoplasms, and Other Nonendocrine Pancreatic Tumors. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Еdited by Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Laurence J. Brandt. 10th ed. 2015.
  3. Cancer Research UK
  4. Cid-Arregui A., Juarez V. Perspectives in the treatment of pancreatic adenocarcinoma. World J. Gastroenterol. 2015;21(31):9297–316.
  5. Mayo Clinic gastroenterology and hepatology board review. Еditor-in-chief, Stephen C. Hauser; associate editors, Amy S. Oxentenko, William Sanchez. 5th edition. 2015.
  6. Evans B., Erickson B., Ritch P. Borderline resectable pancreatic cancer: Definitions and the importance of multimodal therapy. Ann. Surg. Oncol. 2010;17:2803–805.
  7. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Гуртовенко И.Ю., Баева Т.А. Хронический панкреатит: новые подходы к диагностике и терапии. М., 2014.
  8. Kucheryavy Yu.A., Andreev D.N. Nutritional Status in Patients with Chronic Pancreatitis. J. Nutrition. Ther. 2014;3(3):122–32.
  9. Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Синдром внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы: алгоритм терапевтической тактики. Справочник поликлинического врача. 2014;1:22–3.
  10. Bartel M.J., Asbun H., Stauffer J., Raimondo M. Pancreatic exocrine insufficiency in pancreatic cancer: A review of the literature. Dig. Liver Dis. 2015;47(12):1013–20.
  11. Кучерявый Ю.А. Внешнесекреторная панкреа-тическая недостаточность после оперативных вмешательств на желудке и поджелудочной железе. Хирургия. 2012;1:42–6.
  12. Ihse I., Arnesjö B., Kugelberg C., Lilja P. Intestinal activities of trypsin, lipase, and phospholipase after a test meal: an evaluation of 474 examinations. Scand. J. Gastroenterol. 1977;12:663–68.
  13. Kato H., Nakao A., Kishimoto W., Nonami T., Harada A., Hayakawa T., Takagi H. 13C-labeled trioctanoin breath test for exocrine pancreatic function test in patients after pancreatoduodenectomy. Am. J. Gastroenterol. 1993;88:64–9.
  14. Sato N., Yamaguchi K., Yokohata K., Shimizu S., Morisaki T., Chijiiwa K., Tanaka M. Short-term and long-term pancreatic exocrine and endocrine functions after pancreatectomy. Dig. Dis. Sci. 1998;43:2616–21.
  15. Matsumoto J. Traverso L.W. Exocrine function following the Whipple operation as assessed by stool elastase. J. Gastrointest. Surg. 2006;10:1225–29.
  16. Perez M.M., Newcomer A.D., Moertel C.G., Go V.L., Dimagno E.P. Assessment of weight loss, food intake, fat metabolism, malabsorption, and treatment of pancreatic insufficiency in pancreatic cancer. Cancer. 1983;52(2):346–52.
  17. Sikkens E.C., Cahen D.L., de Wit J., Looman C.W., van Eijck C., Bruno M.J. A prospective assessment of the natural course of the exocrine pancreatic function in patients with a pancreatic head tumor. J. Clin. Gastroenterol. 2014;48:e43–46.
  18. Damerla V., Gotlieb V., Larson H., Saif M.W. Pancreatic enzyme supplementation in pancreatic cancer. J. Support Oncol. 2008;6(8):393–96.
  19. Reuben D.B., Mor V., Hiris J. Clinical symptoms and length of survival in patients with terminal cancer. Arch. Intern. Med 1988;148:1586–91.
  20. Landers A., Muircroft W., Brown H. Pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) for malabsorption in patients with metastatic pancreatic cancer. BMJ Support Palliat. Care. 2014;6(1):75–9.
  21. Gooden H.M., White K.J. Pancreatic cancer and supportive care-pancreatic exocrine insufficiency negatively impacts on quality of life. Support Care Cancer. 2013;21(7):1835–41.
  22. Bruno M.J., Haverkort E.B., Tijssen G.P., Tytgat G.N., van Leeuwen D.J. Placebo controlled trial of enteric coated pancreatin microsphere treatment in patients with unresectable cancer of the pancreatic head region. Gut. 1998;42:92–6.
  23. Dominguez-Munoz J.E., Nieto L., Iglesias-Garcia J. Pancreatic enzyme replacement therapy and nutritional advice are associated with longer survival in patients with unresectable pancreatic cancer. Pancreas. 2013;42:1347.
  24. Seiler C.M., Izbicki J., Varga-Szabo L., Czako L., Fiok J., Sperti C., Lerch M.M., Pezzilli R., Vasileva G., Pap A., Varga M., Friess H. Randomised clinical trial: a 1-week, double-blind, placebo-controlled study of pancreatin 25000 Ph. Eur. minimicrospheres (Creon 25000 MMS) for pancreatic exocrine insufficiency after pancreatic surgery, with a 1-year open-label extension. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013;37:691–702.
  25. Dominguez-Munoz J.E. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. Curr. Gastroenterol. Rep. 2007;9(2):116–22.
  26. Kuhnelt P., Mundlos S., Adler G. Effect of pellet size of a pancreas enzyme preparation on duodenal lipolytic activity. Z. Gastroenterol. 1991;29(9):417–21.
  27. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Охлобыстин А.В., Кучерявый Ю.А. и др. Рекомендации Рос-сийской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита. РЖГГК. 2014;24(4):70–97.
  28. Андреев Д.Н., Бордин Д.С., Кучерявый Ю.А., Маев И.В. Практические рекомендации по назначению заместительной ферментной терапии у пациентов с раком поджелудочной железы. Злокачественные опухоли. 2015;4S:435–8.

Об авторах / Для корреспонденции

Д.Н. Андреев – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва; e-mail: dna-mit8@mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.