Фетальная макросомия (ФМ) является одной из причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2], а также неблагоприятных отдаленных последствий для матери и новорожденного [1, 3]. Распространенность ФМ в России и во многих странах мира составляет 5,7–12,7% [4–6], в Испании – 18,6% [7], у коренных жителей Квебека и Онтарио достигает 36% [8]. За последние годы отмечается рост частоты ФМ [5], родовозбуждений и оперативных вмешательств, выполненных по поводу данного осложнения беременности [9].
По данным литературы, самым распространенным определением «фетальной макросомии» является вес при рождении более 4000 или 4500 г [10]. Некоторые исследователи применяют термин «крупновесный к сроку гестации» новорожденный, под которым понимают массу при рождении более чем 90-й, 95-й перцентиль для данного гестационного возраста и пола [11].
Во многих странах мира разработаны индивидуальные программы с учетом этнической составляющей. Результаты популяционного исследования ВОЗ, в которое были включены 246 659 родильниц из 23 стран с ФМ, показали, что масса при рождении ≥4000 г в 2 раза чаще ассоциировалась с неблагоприятными акушерскими и перинатальными исходами (p<0,0001), по сравнению с массой новорожденного ≥90 перцентиль для данного гестационного возраста и пола [10].
Рост плода во внутриутробном периоде является результатом сложных взаимодействий ряда генетических и средовых факторов. В зависимости от воздействия и степени влияния на развитие ФМ, условно различают модифицируемые и не модифицируемые факторы с высоким и низким уровнем риска. Согласно литературным данным, к потенциально модифицируемым факторам высокого риска относится сахарный диабет до беременности, гестационный сахарный диабет (ГСД), избыточная масса тела и ожирение [12].
Известно, что более 50% случаев развития ФМ встречается у матерей с не модифицируемыми факторами низкого уровня риска. К этой группе относятся женщины европеоидной расы в возрасте 30–39 лет; повторнородящие, имеющие в анамнезе крупного ребенка и короткий интергравидарный интервал; многорожавшие (паритет >3), а также с мужским полом плода (p<0,001) [13, 14]. Неопределенная роль отводится таким модифицируемым факторам, как вес, набранный во время беременности, срок родов, прием некоторых лекарственных средств.
ФМ является частой причиной акушерских и неонатальных осложнений [15]. В подавляющем большинстве случаев роды при макросомии характеризуются высокой частотой аномалий родовой деятельности, клинически узкого таза, увеличением частоты кесарева сечения, вакуум-экстракции плода, наложения акушерских щипцов [16]. В послеродовом периоде у родильниц чаще встречаются разрывы промежности 3–4-й ст. [17], гипотонические кровотечения, субинволюция матки, воспалительные заболевания органов малого таза [12–14, 16, 17].
Показатели перинатальной смертности при макросомии в 1,5–3 раза выше, чем у новорожденных с нормальной массой тела [8]. Среди осложнений следует отметить острую гипоксию и травматические повреждения плода, которые могут стать причиной заболеваемости и гибели новорожденного [12]. Одним из тяжелых осложнений макросомии является дистоция плечиков, которая встречается в 5–24% случаев и возрастает с увеличением массы плода [18]. Дистоция плечиков может приводить к перелому ключицы, реже плечевой кости и лопатки, повреждению плечевого сплетения (паралич Эрба–Дюшенна, паралич Дежерин–Клюмпке), острой гипоксии плода, интранатальной гибели новорожденного [19]. В неонатальном периоде у крупновесных новорожденных чаще, чем у детей с нормальным весом, происходят электролитные и метаболические нарушения, такие как гипогликемия и гипербилирубинемия [12].
Таким образом, увеличение распространенности данной проблемы, высокий риск материнских и неонатальных осложнений диктует необходимость поиска прогностических маркеров, которые позволят расширить представления о патогенезе ФМ, внедрить эффективные меры профилактики, усовершенствовать акушерскую тактику ведения беременности и родов.
Ведущие факторы риска развития фетальной макросомии
С позиции профилактической медицины наибольший интерес представляют модифицируемые факторы риска. Установлено, что масса тела до беременности и вес, набранный во время беременности, оказывают существенное влияние на массу новорожденного. Согласно критериям ВОЗ, вес до беременности, исходя из значений индекса массы тела (ИМТ), подразделяется на недостаточный (<18,5 кг/м2), нормальный (18,5–24,9 кг/м2), избыточный (25,0–30 кг/м2) и ожирение (≥30 кг/м2). R.D. McBain с соавт. (2016) показали в своем исследовании, что увеличение ИМТ перед второй беременностью более чем на 4 кг/м2 повышало риск развития макросомии (aRR 4,06; 95% СI 2,25–7,34), ГСД (aRR 1,97; 95% CI 1,22–3,19); в то время как уменьшение ИМТ на 2 кг/м2 и более было связано с увеличением риска рождения маловесных к сроку гестации новорожденных (aRR 1,94; 95% CI 1,19–3,16) [20].
В ретроспективном исследовании 2973 первородящих было показано, что чрезмерный вес, набранный во время беременности, по сравнению с нормальной прибавкой, в 2 раза увеличивал частоту макросомии (OR 2,61; 95% CI 1,61–4,25) и кесарева сечения (OR 2,02; 95% CI 1,59–2,56) [21].
Известно, что макросомия осложняет 20% беременностей у женщин с ожирением. L. Schummers с соавт. (2015) продемонстрировали в своей работе увеличение частоты макросомии у беременных с разной степенью ожирения: при 1-й степени – 3,8%, при 2-й степени – 4,5% , при 3-й степени – 6,1% [22].
Результаты мета-анализа 30 исследований за 1950–2011 гг. показали, что риск развития макросомии увеличивается в 2 раза при ожирении у матери (ИМТ>30 кг/м2) [23].
Определенную роль в развитии макросомии играет перенашивание беременности. Установлено, что риск рождения крупных детей в 2 раза чаще встречается при сроке беременности более 40 недель, по сравнению с гестационным сроком 37–39 недель (OR 2,57; 95% CI 2,51–2,64) [12].
Отдельное внимание уделяется ятрогенным причинам, как особому фактору риска развития макросомии. Л.А. Черепнина (2005) в своей работе показала, что применение гестаген-содержащих препаратов (дюфастон, утрожестан) в 1-м триместре беременности, а также вазоактивных препаратов (трентал, курантил, актовегин) и витамина Е во 2–3-м триместрах является антенатальным фактором риска развития макросомии [4].
Связь между гипергликемией во время беременности и ФМ хорошо известна [12]. Принимая во внимание распространенность ГСД среди всех диабетических беременностей (87%) и частоту развития макросомии при ГСД (20–30%) данная проблема является предметом научного интереса многих исследователей. Современным подходом к профилактике макросомии при ГСД является нормализация уровня гликемии у беременных. Однако развитие ФМ может встречаться у женщин с ГСД и удовлетворительным гликемическим контролем [24]. Это дает основание предполагать, что при диабете во время беременности на массу плода оказывает влияние не только уровень гликемии. Результаты проведенных исследований выявили значимую корреляционную зависимость между уровнем триацилглицеридов (ТАГ), жирных кислот и массой плода у беременных с контролируемой гликемией при ГСД [25, 26].
Роль биомаркеров в прогнозировании фетальной макросомии
Предполагается, что нарушение в жировом обмене во время беременности приводит к увеличению доступности липидов для плода, способствуя избыточному накоплению жировой ткани и риску развития макросомии. В последнее время ряд авторов обсуждает патогенетическую роль липидов в развитии макросомии у здоровых беременных [27].
Известно, что в течение первого триместра беременности в организме усиливаются процессы липогенеза и увеличивается активность липопротеинлипазы, осуществляющей гидролиз ТАГ. Из продуктов гидролиза липидов (свободные жирные кислоты, 2-моноацилглицерины и глицерин) происходит повторный синтез ТАГ, что облегчает депонирование циркулирующих липидов в организме беременной. Активность липогенеза снижается в III триместре беременности в результате трех изменений в жировой ткани: 1. снижения синтеза жирных кислот; 2. уменьшения липопротеинлипазной активности; 3. увеличения липолитической активности. Первые два пути при нормально протекающей беременности стимулируются инсулином, в то время как 3-й путь ингибируется им. Процесс липолиза находится под жесткой регуляцией катехоламинов и инсулина. Однако существуют эндокринные факторы, способные оказывать влияние на инсулинорезистентность и вызывать инсулин-антагонистические эффекты [25].
Адипокины – пептидные гормоны, синтез которых осуществляется в жировой ткани, а во время беременности и в плаценте. Увеличение концентрации одних адипокинов (лептина, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6, висфатина, хемерина, ретинол связывающего белка-4, резистина) в плазме крови в III триместре беременности способствует усилению инсулинорезистентности и липолитической активности, других (адипонектина и апелина) – увеличению чувствительности к инсулину. Среди адипокинов наибольший интерес исследователей сосредоточен в области лептина и адипонектина. U. Lausten-Thomsen с соавт. (2015) показали в своем исследовании, что крупновесные к сроку гестации новорожденные имели более высокую концентрацию и значение свободного индекса лептина (p<0,001), отношения лептина к адипонектину (p=0,039) в пуповинной крови, по сравнению с контрольной группой. Авторы пришли к выводу, что уровни адипокинов могут служить чувствительным маркером макросомии и метаболических нарушений при совместном их анализе [28].
Липиды задействованы практически во всех процессах, протекающих в организме человека: энергетическом обмене, формировании клеточных мембран, создании микроокружения мембранных белков, транспорте для гидрофобных и амфифильных веществ; некоторые липиды являются гормонами и вторичными мессенджерами. Подобная многофункциональность липидов привела к созданию липидомики – науки, занимающейся количественным анализом всего разнообразия липидов (липидома) в биологических объектах. В настоящее время изучение липидома крови рассматривается в качестве доступного и перспективного объекта исследования для ранней диагностики макросомии у беременных. Наиболее распространенным аналитическим методом исследования липидома является масс-спектрометрия. M. Ciborowski с соавт. (2014) предположили, что изменение уровней липидов в сыворотке крови матерей, родивших крупных детей, может свидетельствовать об избыточном транспорте жирных кислот, входящих в состав липидов, к плоду. Был изучен липидом сыворотки крови в I триместре у здоровых беременных и продемонстрирована взаимосвязь ФМ с низкими уровнями липидов (фосфолипидов, лизофосфолипидов, моноацилглицеридов), а также выявлена корреляция содержания белка, связывающего жирные кислоты (A-FABP-4) с массой новорожденного. Авторы заключили, что изменение уровней липидов, концентрации А-FABP-4 в сыворотке крови здоровых беременных могут отражать процессы метаболизма плода, влияющие на его рост и развитие [27].
A-FABP-4 является цитоплазматическим белком зрелых адипоцитов. Он играет важную роль в регуляции внутриклеточного метаболизма, обеспечивая трансплацентарный перенос жирных кислот от матери к плоду. Увеличение экспрессии A-FABP-4 было обнаружено в плаценте у женщин, страдающих сахарным диабетом и ожирением (p<0,05) [29].
J.M. Walsh с соавт. (2015) в рандомизированном исследовании изучили метаболический профиль мочи у здоровых беременных, имеющих в анамнезе роды крупным плодом и отсутствие ГСД с целью прогнозирования поздней инсулинорезистентности и макросомии плода. Образцы утренней порции мочи, взятые в сроке 13,2±2,5 недель беременности, исследовались с помощью ядерной магнитно-резонансной спектроскопии. Концентрация глюкозы и инсулина в крови беременной была определена двукратно: в 13,2±2,5 недель и 28 недель беременности. В каждом случае рассчитывался индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR), вычисляемый по формуле: инсулин натощак (мкЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л) /22,5. Глюкозо-толерантный тест выполнялся в 28 недель беременности. Ультразвуковая фетометрия осуществлялась в 34 недели беременности и включала измерение бипариетального размера, окружности головки (ОГ), окружности живота (ОЖ), длины плеча, ширину передней брюшной стенки у плода. Анализ результатов исследования показал, что индекс HOMA-IR у здоровых беременных и ширина передней брюшной стенки у плода значительно согласуются с метаболическим профилем мочи. Было обнаружено, что уровни валина, биотина и 2-гидроксиизовалерата положительно коррелировали с инсулином на 28-й неделе беременности, а уровни таурина, гистидина и малоната возрастали с увеличением ширины передней брюшной стенки у плода. Авторы показали, что метаболический профиль мочи во время беременности изменяется с уровнем инсулинорезистентности в сроке 28 недель беременности у здоровой недиабетической популяции. Это свидетельствуют о том, что, возможно, даже тонкие аберрации в гомеостазе глюкозы у матери могут отражать нарушения метаболизма у плода [30].
Прогнозирование исходов родов при фетальной макросомии
Другим важным вопросом является прогнозирование исходов родов при ФМ. Точность определения фетометрических показателей во многом определяет исход родов и, соответственно, акушерскую тактику. Как показывает практика, клинические (измерение высоты стояния дна матки и окружности живота беременной) и ультразвуковые методы диагностики предполагаемой массы плода имеют значимые погрешности. Ошибки наиболее часто встречаются у беременных с многоводием, абдоминальным ожирением, сахарным диабетом [31]. Исследование Е.А. Деркач и соавт. (2017) показало, что ошибка в расчете массы плода, превышающая 500 г, при использовании различных компьютерных программ колеблется в пределах 5,7–13,7% [32].
Для диабетической фетопатии характерны ассиметричные формы макросомии (диспропорция между размерами туловища и ОГ плода), которые являются фактором риска дистоции плечиков. E.L. Duryea и соавт. (2016) показали в своем исследовании, что отношение длины плечевой кости к окружности живота (ОЖ) плода может являться маркером дистоции плечиков у женщин с ГСД (p<0,001), площадь под кривой (AUC) составила 0,70. Похожие результаты были получены при измерении отношения ОГ к ОЖ плода с AUC 0,72. Ультразвуковые измерения, включая бипариетальный размер головки, длину плеча и оценку веса плода были ниже (AUC 0,56–0,61) [33].
Сравнивая влияние массы и ОГ плода на способ родоразрешения, акушерские и неонатальные исходы, М. Lipschuetz и соавт. (2015) пришли к выводу, что высокий показатель ОГ плода (≥95 перцентиль) при более низкой массе плода (≤95 перцентиль) в большей степени связан с неблагоприятными акушерскими исходами. Экстренное кесарево сечение в 3 раза чаще встречалось в группе с ОГ ≥95 перцентиль и массой плода ≤95 перцентиль, чем в группе с ОГ ≤95 перцентиль и массой плода ≤95 перцентиль (aOR, 3,08; 95% CI 2,52–3,75). Группа с ОГ ≤95 перцентиль и массой плода ≥ 95 перцентиль не ассоциировалась с экстренным кесаревым сечением (aOR 1,18; 95% Сl 0,91–1,54) [34].
A.P. Frick и соавт. (2016) показали прогностическую ценность комбинированной модели, включающей материнские факторы риска и фетометрию, которая составила 65% в сроке 30–34 недели и 73% в сроке 35–37 недель беременности. Комбинация с биохимическими маркерами, включающими концентрации ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (PAPP-A), β-субъединицы человеческого хорионического гонадотропина (β-hCG), плацентарного фактора роста (PlGF), растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) не повышала прогностическую ценность данной модели [14].
Неточное определение предполагаемой массы плода при ФМ может приводить к увеличению частоты индукции родов и кесарева сечения. Многие клиницисты предпочитают раннюю индукцию родов при ФМ с целью уменьшения вероятности оперативных вмешательств (кесарева сечения, вакуум-экстракции плода, наложения акушерских щипцов) и снижения веса при рождении. С другой стороны, индукция родов может приводить к увеличению общей продолжительности родов и риска кесарева сечения.
В Кокрановском обзоре M. Boulvain и соавт. (2016) оценили влияние индукции родов в сроке 37–40 недель при предполагаемых крупных размерах плода на способ родоразрешения, материнскую и перинатальную заболеваемость. Анализ четырех исследований с включением 1190 женщин не показал значимого влияния индукции родов на риск кесарева сечения (RR 0,91; 95% CI 0,76–1,09), инструментальных родов (RR 0,86; 95% CI 0,65–1,13), дистоции плечиков (RR 0,60; 95% CI 0,37–0,98) и переломов костей скелета (RR 0,20; 95% CI 0,05–0,79). Повреждение плечевого сплетения наблюдалось в трех случаях: два – в контрольной и один – в основной группе. В двух исследованиях с включением 858 родоразрешений не было выявлено различий между группами в развитии асфиксии плода; в низкой оценке по шкале Апгар на 5-й мин. (менее 7 баллов) и низком значении pH пуповинной крови (RR 1,51; 95% CI 0,25–9,02). Значение веса было ниже в группе с индукцией родов на 178,03 г. В одном исследовании, включившем 818 родоразрешений, в основной группе разрывы промежности 3–4-й ст. встречались в 3 раза чаще (95% CI 1,04–13,17). Авторы заключили, что индукция родов не влияет на частоту кесарева сечения и инструментальных родов, не увеличивает риск дистоции плечиков и повреждения плечевого сплетения у плода, снижает значение веса при рождении. Однако в группе с индукцией родов увеличивается риск акушерского травматизма и потребность новорожденных в проведении фототерапии [35].
Тактика ведения беременности и родоразрешения при фетальной макросомии
В настоящее время отсутствуют четкие российские рекомендации в отношении тактики ведения беременности и родоразрешения при предполагаемых крупных размерах плода, не определен вопрос относительно безопасности оперативных влагалищных родов путем вакуум-экстракции плода. Согласно рекомендациям Американского колледжа акушеров-гинекологов (ACOG) показанием к кесареву сечению является предполагаемая масса плода более 4500 г у беременных с сахарным диабетом или более 5000 г при его отсутствии. В случае предполагаемой массы плода более 4500 г, удлинении второго периода родов и отсутствии продвижения головки плода рекомендуется родоразрешение путем кесарева сечения. Применение вакуум-экстракции при крупных размерах плода не противопоказано, хотя следует проявлять осторожность, учитывая возможность дистоции плечиков [36]. Проведение вакуум-экстракции при макросомии может осложниться переломом костей черепа, неврологическими нарушениями, привести к интранатальной гибели плода. В соответствии с рекомендациями Королевского колледжа акушеров-гинекологов (RCOG) выполнение вакуум-экстракции плода при макросомии (>4000 г) допускается в качестве пробной попытки родоразрешить беременную через естественные родовые пути с учетом возможного перехода на кесарево сечение [37].
S. Herzberg и соавт. (2017) в ретроспективном исследовании оценили материнские и неонатальные исходы при макросомии после проведения вакуум-экстракции плода. В исследование было включено 6019 родов крупным плодом, из которых в 230 случаях проводилась вакуум-экстракция плода. Риск дистоции был значительно выше в основной группе (p<0,005). В группе с макросомией дистоция плечиков составила 10%, в контрольной группе – 3%. В ходе исследования была выявлена взаимосвязь между дистоцией плечиков и вакуум-экстракцией плода (p<0,003). Авторы пришли к выводу, что вакуум-экстракция плода при макросомии является фактором риска дистоции плечиков [38].
Профилактика фетальной макросомии
К основным профилактическим мероприятиям по предупреждению развития макросомии относятся физическая активность, лечение и профилактика сахарного диабета, соблюдение диеты во время беременности. Известно, что регулярные физические упражнения во время беременности уменьшают вероятность рождения новорожденных с избыточным весом на 23–28% [39]. В рандомизированном исследовании было показано, что выполнение физических упражнений средней интенсивности в течение часа три дня в неделю, начиная с 9–11-й недели беременности до родоразрешения снижают риск развития макросомии [39]. ACOG рекомендует ежедневную физическую нагрузку средней интенсивности с ранних сроков беременности [36]. Однако лишь небольшая часть здоровых беременных женщин выполняют данные рекомендации. Это связано с тем, что физические упражнения во время беременности воспринимаются как потенциальная опасность и беременными, и некоторыми акушерами-гинекологами. Хотя известно, что нагрузка средней интенсивности во время беременности не увеличивает риск преждевременных родов, рождения маловесных к сроку гестации новорожденных и с синдромом задержки роста плода. Напротив, выполнение физических упражнений снижает риск развития ГСД и гипертензивных осложнений беременности [40–42].
В соответствии с рекомендациями Института медицины Академии наук США, вес, набранный во время беременности, классифицируется следующим образом: недостаточный, когда вес, набранный во время беременности <12,5 кг при недостаточной массе тела до беременности (ИМТ<18,5 кг/м2), <11,5 кг при нормальной массе тела до беременности (ИМТ=18,5–24,9 кг/м2), <7 кг при избыточной массе тела до беременности (ИМТ=25,0–30 кг/м2), и <5 кг у женщин с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2). Чрезмерным весом, набранным во время беременности, является вес >18 кг при недостаточной массе тела до беременности (ИМТ<18,5 кг/м2), >16 кг при нормальной массе тела до беременности (ИМТ=18,5–24,9 кг/м2), >11,5 кг при избыточной массе тела до беременности (ИМТ=25,0–30 кг/м2), и >9 кг у беременных с ожирением (ИМТ≥30 кг/м2). Другие случаи рассматриваются как нормальный вес, набранный во время беременности [43].
Таким образом, физическая активность во время беременности является важной составляющей здоровья матери и будущего ребенка. Акушеры-гинекологи и другие специалисты здравоохранения должны быть проинформированы о преимуществах физической активности во время беременности, чтобы проводить просветительскую работу об их пользе и безопасности, как для матери, так и для ребенка.
Известно, что нормализация уровня гликемии при существующем или установленном сахарном диабете и ГСД снижает риск осложнений, в том числе развитие ФМ. Проведение двухчасового глюкозо-толерантного теста с 75 г глюкозы позволяет выявить группы риска. Известно, что концентрация глюкозы в сыворотке крови беременной после нагрузки, по сравнению с показателем натощак, является наиболее чувствительным предиктором веса новорожденного [44].
В некоторых странах с успехом применяются пероральные гипогликемические препараты во время беременности, в частности метформин. Согласно рекомендациям ВОЗ, применение метформина во время беременности допускается в качестве второй линии терапии диабета в случае отказа пациентки от применения инсулина. В настоящее время в России запрещено использование гипогликемических препаратов во время беременности [45]. Хотя за последние десятилетия накоплены данные о безопасности и эффективности применения метформина при беременности. Более того, согласно практическим рекомендациям FIGO, опубликованных в 2015 г., метформин является безопасным способом лечения ГСД во время второго и третьего триместра и может быть назначен, как терапия первой линии, если контроль за уровнем гликемии не достигнут с помощью изменения образа жизни. Назначение диеты с ограничением углеводов осуществляется в качестве первой линии при выявлении беременных с ГСД. При назначении диеты необходимо помнить, что углеводные продукты имеют различные гликемические реакции. Гликемический индекс был разработан Дженкинсом в 1981 г. как метод оценки гликемических реакций различных углеводов. Во время беременности гликемический индекс имеет особое значение в связи с тем, что глюкоза является основным питательным компонентом для роста плода. Было показано, что соблюдение диеты с низким гликемическим индексом с ранних сроков беременности способствует снижению риска развития ФМ, прибавки веса во время беременности и инсулинорезистентности. Употребление в основном углеводов с высоким гликемическим индексом способствует фето-плацентарному росту, чрезмерной прибавке веса во время беременности, риску развития ФМ [46]. Убедительных данных об эффективности соблюдения диеты у беременных с избыточным весом и ожирением в настоящее время не получено.
Заключение
Таким образом, проблема ФМ является актуальной, несет в себе потенциальные акушерские осложнения, как для матери, так и новорожденного. Дальнейшее изучение сложных метаболических взаимоотношений между организмом матери и плода позволит объяснить патогенетические особенности развития макросомии и найти чувствительные предикторы ФМ на ранних сроках беременности. В настоящее время антенатальная диагностика является несовершенной и требует внедрения новых подходов к оценке фетометрических показателей. Такие факторы, как вес, набранный во время беременности, а также уровень гликемии являются мишенями для первичной профилактики макросомии плода. Эффективные стратегии общественного здравоохранения необходимы для выявления и борьбы с распространением ФМ как значимого фактора развития ожирения и других метаболических заболеваний в будущем.
