Введение
На рубеже ХХ и XXI вв. мировое сообщество столкнулось с глобальной проблемой, имевшей не только медицинское, но и огромное социально-экономическое значение, – пандемией хронических неинфекционных болезней, которые ежегодно уносят миллионы жизней, приводят к тяжелым осложнениям, связанным с потерей трудоспособности и необходимостью высокозатратного лечения. Хроническая болезнь почек занимает третье место среди хронических патологий по смертности и вызываемым осложнениям. Распространение таких факторов риска, как артериальная гипертония, сахарный диабет, минерально-костные нарушения, усугубляют прогрессирование ХБП до терминальной стадии почечной недостаточности, которая в свою очередь характеризуется не только снижением качества жизни, инвалидизации пациентов и приводит к преждевременной смертности, но и оказывает значительное экономическое влияние на пациента и государство, увеличивая затраты на лечение.
Развитие медицинской науки и фармакологии в конце ХХ в. заложило основы разработки новых высокоэффективных и доступных методов профилактики, позволяющих замедлять прогрессирование хронических заболеваний почек, улучшать диагностику, снижать риск развития осложнений и затраты на лечение. Поэтому важной задачей служит своевременная диагностика и продление ранних стадий ХБП для снижения уровня инвалидизации трудоспособного населения и сокращение расходов в здравоохранении в том числе.
Данный обзор современных научных исследований предлагает обсудить существующую проблематику и необходимость проведения дальнейших исследований пациентов с ранними стадиями ХБП.
Эпидемиология ХБП
Несмотря на то что достижения в области здравоохранениия способствуют увеличению продолжительности жизни пациентов, следствием стало распространение и увеличение числа хронических болезней. Подсчитано, что половина жителей США имеют хронические заболевания, а примерно 60% всей смертности в мире происходят от хронических заболеваний. Ожидается, что эта цифра вырастет еще на 15% к 2020 г. [1, 2].
Хронические заболевания оказывают серьезное экономическое влияние, на долю которых приходится 83% всех расходов на здравоохранение в США [3]. Заболевания почек, а именно ХБП в США, встречаются чаще, чем сахарный диабет (СД); подсчитано, что 13,6% взрослых страдают ХБП, тогда как СД – 12,3%. Более 500 тыс. пациентов имеют 4 и 5 стадии ХБП. Кроме того, общее распределение ХБП (стадии 1–5) увеличилось от 12 до 14%. По данным опросов организации Национального обследования здоровья и питания с 2005 по 2015 г., около 13% населения имели поздние стадии ХБП и со временем число пациентов с ХПБ увеличилось. Причем наибольший рост наблюдался среди пациентов с 3 стадией ХБП – с 4,5 до 6,0% [4].
Brussels, Demoulin et al. оценивали факторы, влияющие на прогрессирование ХБП у пациентов с 4 стадией на протяжении 30 месяцев. В этой группе пациентов риск начала диализа превышал риск смерти до начала заместительной почечной терапии (ЗПТ). Интересно, что пожилые пациенты с протеинурией низкой степени тяжести были той подгруппой, которая умерла раньше, нежели им понадобилась ЗПТ. Причиной такого наблюдения представляется наличие риска смерти в пожилом возрасте из-за возрастных изменений и более медленного прогрессировании ХБП [5].
Высокий риск быстрого прогрессирования до терминальной почечной недостаточности (ТПН) до смерти имеют пациенты с СКФ 45 мл/мин/м2 и ниже, тогда как у пожилых пациентов риск возникновения ТПН превышал таковой смертности при СКФ 15 мл/мин/м2 . Пациенты старше 85 лет часто достигали смерти раньше, чем понадобилась заместительная почечная терапия [6].
Evans et al. обнаружили, что 10% пациентов с ХБП 4 и 5 стадиями умирают до начала заместительной почечной терапии. Еще у 10% пациентов происходит достаточно медленное прогрессирование ХБП, и у них не было необходимости в ЗПТ в течение пятилетнего наблюдения [7].
Sud et al. представили ретроспективный обзор пациентов с ХБП 3–5 стадий, чтобы оценить риск развития ТПН или смерть перед ТПН для каждой стадии. В этом исследовании говорится, что смертность до наступления ТПН была выше для пациентов с 3 стадией ХБП и ниже для пациентов с 5 стадией. Для пациентов с 4 стадией частота смерти до ТПН и перед началом ЗПТ была примерно одинаковой [8].
К сожалению, ввиду отсутствия в России общего реестра ХБП не представляется возможным оценить эпидемиологическую обстановку. Ведь, по данным за 2013 г., процент выявляемости ХБП в России составил 1%, тогда как в Европе 6%. Именно в связи с низкой своевременной выявляемостью патологии почек в Москве сохраняется высокий уровень экстренной госпитализации впервые выявленной ТПН.
Экономика ХБП
Говоря о задержке прогрессирования ХБП и подготовке к заместительной почечной терапии, нельзя не коснуться экономической составляющей этого процесса. Заболевания почек, особенно терминальная почечная недостаточность, во всем мире служат проблемой с мировым экономическим воздействием [9]. По данным Министерства здравоохранения США, на долю пациентов с ТПН выделяется непропорциональное количество средств, т.е. на 1% пациентов с ТПН выделяется 5,6% всех средств Министерства здравоохранения [10].
Важным экономическим аспектом для пациента и государства служит оплата проводимого лечения. Для сравнения: в США оплата за помощь делится с государственными платежами для 80% пациентов, перекрестно субсидированными со стороны коммерческих плательщиков за первые 30 месяцев терапии [11]. Оплата основана на совокупности услуг, включая все аспекты проведения лечения диализом и все инъекционные медикаменты [12]. В России социальная поддержка пациентов осуществляется на уровне федерального бюджета. Вся нефрологическая помощь оказывается бесплатной за счет средств обязательного медицинского страхования.
Если говорить об экономике ХБП в России, то в 2014 г. был опубликован первый фармакоэкономический отчет о затратах, произведенных на лечение ХБП [13]. В этом исследовании были рассчитаны не только расходы на услуги (прямые и непрямые затраты), оказываемые пациенту, но и затраты государства на лечение каждой стадии. Например, ХБП I – 76,525 млрд руб.; ХБП II – 89,113; ХБП III – 173,362; ХБП IV – 14,44; ХБП VН ЗПТ – 58,83; ХБП VГД – 30,599; ХБП VПД – 3,331; ХБП VТП – 5,282 млрд руб.
Как следует из результатов проведенного анализа, наиболее дорогостоящими оказались поздние стадии ХБП вследствие проводимой пациентам дорогостоящей ЗПТ.
Таким образом, в совокупности экономические затраты на ХБП всех стадий в масштабе страны составили 451,485 млрд руб. в год. При этом особое внимание хотелось бы обратить на то, что, несмотря на высокую стоимость поздних стадий ХБП в расчете на одного пациента, обусловленную применением дорогостоящей ЗПТ, экономические затраты на ХБП с учетом численности пациентов в каждой из стадий имело иную структуру. Так, большая часть экономических затрат ХБП (около 75%) приходится на ее ранние стадии – I–III, что обусловлено значительной численностью пациентов в указанных стадиях. В процессе проведения данного исследования выявлен дефицит национальных эпидемиологических данных по ранним стадиям ХБП, а также данных, характеризующих клинические особенности течения различных стадий ХБП (например, частоты возникновения осложнений на различных стадиях ХБП), что представляет собой особую ценность для проведения дальнейших исследований в развитии данной области.
Таким образом, несмотря на весьма высокозатратное лечение поздних стадий, большая часть затрат уходит на большую по численности популяцию ранних стадий ХБП. Поэтому своевременное и правильное лечение ранних стадий, в первую очередь осложнений в рамках тщательных исследований доказательной медицины, позволит не только замедлить прогрессирование ХБП, но и уменьшить затраты государства на лечение.
Гиперлипидемия
Для пациентов с диагнозом ХБП одним из факторов риска данного заболевания является развитие и прогрессирование нарушений липидного обмена. Согласно многочисленным клиническим исследованиям, гиперлипидемия стоит на первом месте среди метаболических расстройств при ХБП.
Предположение о взаимосвязи между накоплением липидов и заболеванием почек впервые сделано еще в 1860 г. Рудольфом Вирховым, который в своих лекциях в Институте патологии Берлина отмечал «жировое перерождение почечного эпителия как стадию болезни Брайта». В 1982 г. в журнале Lancet впервые была опубликована статья J. Moorhead et al., в которой авторы предложили гипотезу нефротоксичности липидов, что послужило стимулом для дальнейшего исследования липидов при болезни почек [14]. Это была первая публикация, где введено понятие, согласно которому компенсационный синтез липопротеидов печени в ответ на экскрецию альбумина с мочой может приводить к прогрессивным заболеваниям почек; патогенез атеросклероза и гломерулосклероза при повреждении почек может иметь общий путь. При этом процессе персистирующая альбуминурия стимулирует избыток синтеза липопротеидов в печени, нарушая цикл синтеза липидов. Было высказано предположение, будто многие из заболеваний гломерулярного и тубулоинтерстициального аппарата связаны с атеросклерозом (предложен термин «гломерулярный атеросклероз»), в т.ч. с дислипидемиями. С тех пор многочисленные клинические и лабораторные исследования подтвердили гипотезу, согласно которой гиперлипидемия является результатом компенсаторного синтеза липопротеидов печени в ответ на экскрецию альбумина с мочой и способствует прогрессированию атеросклероза и гломерулосклероза.
Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смерти пациентов с ХБП. По мере того, как увеличивается относительный риск смертности от кардиоваскулярных причин, снижается уровень СКФ. Насколько это связано с гиперлипидемией, до сих пор остается достаточно спорным вопросом [15]. В исследовании P. Muntner et al. показано, что риск ишемической болезни сердца у пациентов с ХБП связан с общим холестерином и уровнем триглицеридов [16]. С другой стороны, в исследовании пациентов пожилого возраста со средней СКФ=50 мл/мин/м2 такая связь не была найдена. Также, M. Tonelli et al. в исследовании 836 060 человек получены результаты о том, что абсолютный риск инфаркта миокарда был выше у пациентов с более низким уровнем СКФ, ассоциация инфаркта миокарда с высоким уровнем ЛПНП была слабее. В целом все доказательства указывают на то, что высокий уровень общего холестерина и ЛПНП служат предиктором высокого сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХБП [17].
Очень показательны клинические исследования с приемом статинов. М. Tonelli et al. провели три комбинированных рандомизированных клинических исследования пациентов с ХБП и сахарным диабетом [18]. В первом исследовании в качестве липидснижающего препарата принимался Провастатин в дозе 40 мг/сут. По сравнению с группой, принимавшей плацебо, в группе Провастатина риск кардиоваскулярных явлений снизился на 25% [19]. Во второй группе липидснижающим препаратом был Аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Результаты в этой группе также показали значительное снижение кардиоваскулярных явлений [20]. И наконец, в третьем исследовании, где липидснижающим препаратом был Розувостатин в дозе 20 мг/сут, по сравнению с плацебо в группе без исходных сердечно-сосудистых заболеваний риск кардиоваскулярных явлений снизился на 45%, а снижение смертности достигло 44% [21].
Если говорить о пациентах, которые получают заместительную почечную терапию гемодиализом, то было проведено исследование-4D, являющееся на сегодняшний день единственным проспективным рандомизированным клиническим исследованием использования статинов (Аторвастатин) больными диабетической нефропатией, получавшими гемодиализ в течение 4 лет. В нем сообщалось о плохом прогностическом значении низкого уровня общего холестерина. Было продемонстрировано незначительное снижение относительного риска на комбинированной первичной конечной точке сердечной смерти, нефатального инфаркта миокарда или инсульта, повышение риска смертельного инсульта, преобладание среди причин летальности внезапной сердечной смерти [22]. Эксперты считают, что эти данные требуют дополнительных исследований с поправкой на воспалительный и нутритивный статус, а также свидетельствуют о том, что важным и немодифицируемым статинами фактором смертности диализных больных могут быть нарушения сердечного ритма.
Назначение фибратов при ХБП затруднено почечным метаболизмом этой группы препаратов, а также частым нежелательным явлением для этого класса препаратов является умеренное обратимое повышение уровня креатинина [23]. Острый рост креатинина наблюдается у некоторых пациентов, но он связан с повышением уровня креатинфосфокиназы [24]. Случаи рабдомиолиза чаще связаны с сочетанным приемом статинов и резким повышением концентрации последних за счет нарушения их глюкуронизации (кроме Флувастатина). Другой причиной считается снижение выработки простагландинов, оказывающих сосудорасширяющее действие. По данным нескольких небольших исследований, СКФ при этом сильно не снижается. Фенофибрат не удаляется при диализе, и при постоянном использовании пациентами с умеренной ХБП (СКФ<50 мл/мин/1,73 м2) отмечается снижение темпов его выделения. Этим объясняется осторожное использование фибратов как в начальных, так и в прогрессирующих стадиях ХБП с рекомендациями обязательного контроля уровня креатинина и снижения дозы на 75% при снижении СКФ от 15 до 59 мл/мин/1,73 м2 и полной отмены по достижении СКФ<15 мл/мин/1,73 м2 и лечении гемодиализом. В отношении Гемфиброзила для больных ХБП с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуемой является доза 600 мг (50% снижения) и полная отмена по достижении СКФ<15 мл/мин/1,73 м2. По данным проведенных исследований, Гемфиброзил не способствует увеличению риска развития терминальной почечной недостаточности [25, 26].
Дислипидемия в сочетании с нефротическим синдромом связана с высоким риском ишемической болезни сердца, потому что протеинурия и гипоальбуминурия тесно связаны с развитием нарушения метаболизма липопротеинов, а ремиссия нефротического синдрома часто улучшает показатели дислипидемии [27]. В небольшом открытом исследовании 10 пациентов с нефротической гиперлипидемией доказано, что применение Аторвастатина в дозе 10 мг/сут безопасно. Уровень ЛПНП снизился на 41%, уровень ТГ – на 31% [28]. Другие исследования также показали снижение общего холестерина и ЛПНП на фоне приема статинов [29]. Однако нет крупномасштабных исследований с оценкой смертности или кардиоваскулярными исходами у пациентов с нефротическим синдром и приемом статинов [30].
Аферез ЛПНП применялся для лечения гиперлипидемии при устойчивой липидснижающей терапии пациентов с нефротическим синдромом для быстрого разрешения гиперлипидемии [31, 32]. Недавнее открытие циркулирующего ангиопоэтин-подобного белка 4 (Angptl4), связаного с нефротической гипертриглицеридемией, представляет для нас потенциальное будущее таргетной терапии в этой области [33].
Артериальная гипертензия
Между артериальной гипертензией (АГ) и хронической болезнью почек существует тесная взаимосвязь: с одной стороны, развитие ХБП и снижение функции почек приводят к повышению артериального давления (АД), с другой – наличие АГ связано со значительным ухудшением прогноза пациентов с ХБП из-за повышенного риска развития терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Распространенность АГ при ХБП в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. У пациентов с 4–5 стадиями ХБП распространенность АГ составляет около 90% [34]. Хотя АГ и не входит в число диагностических критериев ХБП, тем не менее является важным ее проявлением. Нередко повышение АД бывает первым симптомом, который заставляет пациента с ХБП обратиться к врачу и пройти обследование.
Сокращение приема соли имеет важное клиническое значение контроля гипертензии, и чем выше стадия ХБП, тем более чувствительным к соли становится давление. В исследовании J.P. Merrill et al. было показано, что накопление избыточного натрия cтало основной причиной гипертензии у пациентов в ренопривном состоянии и у пациентов, легко реагирующих на адекватное удаление натрия и воды во время диализа [35, 36].
Еще в одном исследовании у пациентов с резистентной гипертензией, применявших несколько гипотензивных средств, изучали влияние количества соли в ежедневном рационе на цифры АД. Было 2 группы: с высоким содержанием соли (0,250 мэкв) и низким (50 мэкв). В группе, у которых был рацион с высоким содержанием соли, уровень АД превышал целевой на 22,7 мм рт.ст., в группе с низкосолевой диетой уровень АД превышал целевой на 9,1 мм рт.ст. с учетом принимаемой гипотензивной терапии [37]. Кроме того, для пациентов с ХБП 3 стадии и без сахарного диабета, но с остаточной протеинурией диета с низким содержанием натрия была более эффективной, чем применение блокаторов рецептора ангиотензина в снижении систолического АД (7 против 2 мм рт.ст.), а также более эффективной в снижении протеинурии (51 против 21%) [38]. У пациентов на диализе данные наблюдений указывают на влияние строгих диетических ограничений натрия на контроль АД и уменьшение массы миокарда левого желудочка [39].
Что касается диуретиков, в двух рандомизированных слепых исследованиях B. Dussol и коллег комбинация Фуросемида и Гидрохлортиазида показала хорошие результаты по снижению АД и увеличению натрийуреза [40, 41]. Подтверждая эти выводы, R. Agarwal et al. продемонстрировали влияние Хлорталидона на АД в небольшой группе пациентов с СКФ от 20 до 45 мл/мин/м2 [42]. Поэтому использование комбинации тиазидных и тиазидподобных диуретиков пациентами с прогрессирующими стадиями ХБП показывает снижение АД и адекватный калиевый баланс, что позволяет использовать блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (БРА).
К сожалению, нет никаких данных о положительном влиянии мочегонных препаратов любого класса на исход ХБП.
Имеется достаточное количество данных от пациентов с ХБП, подтверждающих использование иАПФ и БРА в снижении протеинурии и замедлении снижения уровня СКФ. Тем не менее очень важен вопрос о применении иАПФ пациентами с прогрессирующей ХБП. F. Houи et al. оценили безопасность и эффективность приема Беназеприла в исследовании 224 пациентов со средней СКФ 26 мл/мин между плацебо и Беназеприлом [43]. После 3 лет наблюдений группа пациентов, принимавших Беназеприл, имела 19% абсолютного снижения риска сложной конечной точки терминальной почечной недостаточности, снижение роста креатинина или смертности.
Имеются данные анализа пациентов. получавших диализ, что остаточная почечная функция обратно коррелирует со смертностью при ТПН, и, учитывая основное преимущество ингибирования блокаторов рецепторов ангиотензина при ХБП в замедлении снижения СКФ, можно ожидать, что препараты этого класса улучшают результаты для дальнейшего продолжения диализа.
В отношении пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, угнетение рецепторов ангиотензина снижает потерю остаточной функции почек и по этой причине эти препараты служат препаратом выбора для лечения гипертонии [44, 45].
В других исследованиях с большим количеством пациентов, получавших БРА (Олмесартан) или иАПФ (Фозиноприл), не удалось показать большую разницу между применением этих препаратов по сравнению с плацебо или «контрольной» терапией, которая не включала блокатор ренин-ангиотензиновой системы [46]. Кроме того, другое исследование показало, что Атенолол превосходил Лизиноприл в снижении АД, уменьшении гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также смертности среди пациентов, находившихся на гемодиализе [47].
Учитывая вышеупомянутые результаты исследований, блокаторы системы ренин-ангиотензин следует продолжать принимать при прогрессирующей ХБП, если она уже используется и хорошо переносится с точки зрения баланса калия. Учитывая благоприятное влияние на остаточную функцию почек, их следует продолжать до тех пор, пока у пациента не останется выделения мочи около 100 мл/сут, особенно у пациентов, начинающих перитонеальный диализ.
Бета-блокаторы эффективны в снижении АД у пациентов с болезнями почек. Несмотря на показания применения пациентами с сердечной недостаточностью, сопровождающейся систолической дисфункцией левого желудочка, и тех, кто недавно перенес инфаркт миокарда, нет абсолютных доказательств эффективности этого класса препаратов для пациентов с ХБП.
В исследовании AASK применение Метопролола дало лучшие результаты по снижению СКФ, чем прием Амлодипина. Но Метопролол уступает Рамиприлу в снижении СКФ, ТПН или смертности [48].
Поскольку СД служит основной причиной прогрессирования ХБП, влияние бета-блокаторов на гликемический контроль может быть важным. В исследовании гликемических эффектов при СД по сравнению Карведилола и Метопролола для пациентов с гипертонией, принимавших иАПФ или БРА, оценивались все показатели СД, кроме контроля АД. Метопролол был связан со снижением чувствительности к инсулину, небольшим увеличением уровня гликозилированного гемоглобина, умеренным увеличением веса и более высокой склонностью к развитию повышенной альбуминурии, в отличие от группы пациентов, принимавших Карведилол [49]. Разницы в эпизодах кардиоваскулярных событий или общем снижении АД не было.
У пациентов на диализе G. Cice Faiket al. сравнили Карведилол с плацебо в когорте пациентов с дилятационной кардиомиопатией, принимавших дигоксин. Через 2 года наблюдалось снижение смертности от всех причин в группе пациентов, принимавших Карведилол (HR 0,51) [50].
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) – полезные и необходимые препараты при лечении АГ у больных заболеваниями почек. У них хороший профиль безопасности при прогрессирующей ХБП, но лекарственная специфичность для почек или сердечно-сосудистых явлений не была продемонстрирована. Данные по исследованию диабетической нефропатии на фоне приема Ирбесартана показали, что значимость приема Амлодипина не отличается от плацебо в предотвращении композитного результата удвоения сывороточного креатинина, ТПН или смерти пациентов с умеренной и прогрессирующей диабетической нефропатией [51]. Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (Дилтиазем и Верапамил) обладают скромным антипротеинурическим действием при ХБП [52, 53]. Хотя неясно, имеет ли это влияние на улучшение почечной функции?
Для пациентов на 3 стадии ХБП данные исследования ACCOMPLISH показали превосходство группы Беназеприл/Амлодипин над комбинацией Беназеприл/Гидрохлортиазид для множества пациентов [54].
Несмотря на то что есть слабые доказательства пользы от блокаторов кальциевых каналов, этот класс широко используется в лечении из-за отсутствия острого влияния на функцию почек или электролитов. Особенно эта группа препаратов предпочтительна для пациентов, которым предстоит заместительная почечная терапия.
Минерально-костные нарушения
К одним из самых сложных вопросов в отношении пациентов на ранних стадиях ХБП относятся диагностика, лечение и коррекция минерально-костных нарушений (МКН). Пациенты с ХБП 4 и 5 стадий начинают проявлять биохимические нарушения костно-минерального обмена с повышением уровня фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ). МКН – это системное расстройство, включющее гиперфосфатемию, гипокальциемию, нарушения структуры костей, кальцификацию сосудов и вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ). Ранняя диагностика, а также своевременное лечение не только улучшают прогнозы на выживаемость, но и улучшают качество жизни пациентов.
Уровни кальция и фосфора долгое время находятся в пределах нормы. Первым признаком МКН является повышение уровня фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23).
Этот гормон, вырабатываемый костью и вызывающий фосфатурию и гипофосфатемию, снижает активность 1-альфа-гидроксилазы в почках, что приводит к снижению уровня 1,25-дигидроксивитамина Д. По мере снижения функции почек уровень ФРФ-23 повышается и как следствие гипокальциемии приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска [55]. Уровень ПТГ также повышается по мере снижения СКФ [56]. ПТГ образуется в паращитовидной железе в ответ на изменение уровня кальция через кальций-чувствительные рецепторы на главных клетках. ПТГ способствует высвобождению фосфора и кальция из кости и увеличивает выработку витамина Д в почках. Причины для повышения ПТГ при ХБП многочисленны, включая низкий уровень кальция, высокий уровень фосфатов и низкий уровень 1,25-дигидроксивитамина Д. Исторически терапия МКН сосредоточена на поддержании уровня кальция, ПТГ и фосфора в целевом диапазоне на основании имеющихся исследований [57, 58].
Руководства KDIGO по ХБП предполагают, что оптимальный уровень ПТГ не известен у людей с СКФ 45 мл/мин/1,73 м2 [58]. Пациентов с повышенным уровнем ПТГ следует оценивать на предмет гиперфосфатемии, гипокальциемии и дефицита витамина Д. Почему существует спор об идеальных уровнях ПТГ? Мы знаем, что у пациентов, получающих гемодиализ, рекомендуемые уровни ПТГ с 20 до 90 пг/мл [57]. Эти рекомендации были созданы на обзоре доказательств, выполненных KDIGO, но они признают, что доказательства в поддержку этих рекомендаций были не очень сильными (класс 2C). В общей популяции уровень ПТГ должен быть ниже верхнего предела в норме. Точка перехода между этими рекомендациями встречается при ХБП 3–5 стадий. Результаты исследований показывают, что значения ПТГ повышаются со снижением СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 и к тому времени, когда СКФ составит менее 30 мл/мин/1,73 м2, примерно 70% пациентов будут иметь повышенный уровень ПТГ [59]. Поэтому нет единого мнения об оптимальном уровне ПТГ на 4 и 5 стадиях ХБП, обусловленном нехваткой данных клинических результатов в этой популяции пациентов.
Использование пищевых добавок витамина Д
Пищевой витамин Д (прекурсоры или аналоги 25-гидроксивитамина Д) получают при любом воздействии солнечного света, витамин Д-содержащих продуктов (таких, как рыба и обогащенные молочные продукты) или при приеме БАДов. В настоящее время доступны следующие формы витамина Д: эргокальциферол (Д2), кальцидиол (Д3) и холекальциферол (D3). В 2001–2006 гг. у 32% населения США уровень 25-гидроксивитамина Д был около 20 нг/мл – это уровень, который считается достаточно низким. Пациенты с ХБП чаще имеют низкий уровень витамина Д из-за протеинурии, малой физической активности на солнце и в связи с диетическими ограничениями [60].
Другая область исследования 25-гидроксивитамина Д представляет особый интерес для нефрологов в возможном нефропротективном действии высокого уровня 25-гидроксивитамина Д [61–64]. Обсервационные исследования показали связь между низким уровнем 25-гидроксивитамина Д и более быстрым прогрессированием СКФ [65]. Механизм, лежащий в основе нефропротекции, может быть связан с воздействием на РААС и снижением альбуминурии [66, 67]. Однако убедительных интервенционных исследований у пациентов с ХБП на данный момент нет.
В проведенном клиническом исследовании мета-анализа пищевых соединений витамина Д в четырех рандомизированных клинических исследованиях, включивших пациентов с ХБП, находившихся на диализе и без диализа, результат показал значительное снижение уровня ПТГ – до 231,5 пг/мл (доверительный интервал 95% [ДИ]: от 257 до 26,1) [68]. Таким образом, на 3 и даже на 4 стадиях ХБП пищевые добавки с 25-гидроксивитамином Д могут снижать уровень ПТГ. Рекомендации KDIGO предполагают, что у пациентов с ХБП 3–5 стадий клиницисты должны измерять уровень 25-гидроксивитамина Д [69]. Если уровень 25-гидроксивитамин Д низкий, пациенты должны получать пищевые добавки витамина Д в соответствии с рекомендациями для населения в целом.
Доступные в настоящее время активные формы витамина Д (предшественники или аналоги 1,25-дигидроксивитамина D) включают кальцитриол, парикальцитол и доксеркальциферол. Два кокрановских обзора показали, что у пациентов, находившихся на диализе, как и до диализа, при ХБП кальцитриол и аналоги активных форм витамина Д снижают ПТГ (-196 пг/мл, 95% ДИ: от -298 до -94 у пациентов на диализе; и -49 пг/мл, 95% ДИ: от -86 до -13 у преддиализных пациентов), но увеличивают уровень фосфора и кальция в сыворотке крови. [70, 71]. Исследования о значении активных форм витамина Д пытались оценить влияние на гипертрофию миокарда левого желудочка. Проведено исследование OPERA 60 пациентов с 3–5 стадиями ХБП и ГЛЖ по эхокардиографическим критериям [72]. Исследование не нашло никакой разницы в индексе массы ЛЖ между рандомизированными группами через 52 недели приема перорального Парикальцитола в дозе 1 мкг в день. Парикальцитол, как и ожидалось, снизил уровень ПТГ и щелочной фосфатазы. Интересно, что в группе Парикальцитола было меньше связанных с кардиоваскулярными явлениями госпитализаций. По сути, это исследование показало, что Парикальцитол не вызывает регресса массы миокарда ЛЖ у пациентов с ХБП и гипертрофией миокарда 3–4 стадий и Парикальцитолом в дозе 2 мкг/сут в течение 48 недель – данные по изменению индекса массы ЛЖ не отличались между рандомизированными группами. Однако в специальном анализе PRIMO, опубликованном отдельно, говорится, что терапия Парикальцитолом значительно уменьшила объем левого предсердия [73].
Одним из представителей кальцимиметиков является Цинакальцет. Он эффективно подавляет секрецию ПТГ, выступая в качестве модулятора чувствительного к кальцию рецептора на главной клетке паращитовидной железы, заставляя снижать выработку ПТГ. Этот препарат используется при ТПН для контроля вторичного гиперпаратиреоза. Его эффект заключается в снижении ПТГ, в результате чего оптимизируется гомеостаз кальция и фосфора.
В краткосрочном исследовании в течение 18 недель Цинакальцет был эффективным в снижении ПТГ у пациентов, находившихся на преддиализе, по сравнению с плацебо на фоне одновременного приема аналогов витамина Д [74]. Однако в сыворотке крови увеличился уровень фосфора, тогда как экскреция с мочой фосфора значительно снизилась в группе Цинакальцета по сравнению с группой плацебо.
В связи с этим фактом были увеличены дозы фосфатбиндера в группе Цинакальцета.
Также повышение уровня фосфора в сыворотке крови было отмечено в другом 32-недельном рандомизированном клиническом испытании пациентов с 3 и 4 стадиями ХБП. Уровень ПТГ в группе Цинакальцета снизился на 30% [75]. Уровень секреции фосфора с мочой также снизился в группе Цинакальцета.
Так как почки при терминальной почечной недостаточности необратимо теряют свою функцию или могут даже отсутствовать у пациента, ПТГ не может влиять на биохимию фосфора в почечных канальцах. Этот факт не относится к пациентам на преддиализных стадиях, поскольку фосфатный гомеостаз хотя бы частично зависит от влияния ПТГ. Секреция ПТГ приводит к снижению влияния ПТГ на проксимальные канальцы, снижению активности аденилатциклазы и транспортеров NaPi2, снижению секреции фосфатов в мочу и в конечном итоге к задержке фосфора в сыворотке крови, вызывая гиперфосфатемию – неблагоприятный исход, который надо избегать пациентам со сниженной почечной функцией. Снижение ПТГ на фоне приема Цинакальцета показало, что возможно предотвратить/замедлить пролиферацию паращитовидных желез и избежать последствий вторичного гиперпаратиреоза [76].
Уровень фосфора в сыворотке крови увеличивается на 4 и 5 стадиях ХБП из-за сниженного почечного резерва и потому, что компенсаторные механизмы, такие как ФРФ-23 и ПТГ, больше не способны компенсировать потерю нефронов. Множественные обсервационные исследования выявили связь между повышенным уровнем фосфора, кардиваскулярными событиями и смертностью пациентов с ХБП [77]. Имеются научно доказанные факты: при гиперфосфатемии эндотелиальные клетки сосудов становятся остеобластоподобными клетками, которые могут приводить к кальцификации сосудов, столь распространенной среди пациентов с заболеваниями почек.
Поэтому первым важным аспектом поддержания уровня фосфатемии в крови является соблюдение низкофосфатной диеты.
Первой линией фосфатснижающей терапии должно быть диетическое ограничение фосфатов. Фосфор содержится в мясе, молочных продуктах, орехах, бобах, отрубях, а также в готовых продуктах, где фосфаты используются в качестве консерванта. Диетическое ограничение белка остается спорным при заболеваниях почек из-за риска недоедания [78]. Интересно, что исследование пациентов с 3 и 4 стадиями ХБП показало, что вегетарианская диета снижает уровень фосфора больше, чем мясная диета с одинаковым количеством белка [79].
Обычно диеты недостаточно, чтобы снизить уровень фосфора, поэтому используются фосфатбиндеры. Так как не было больших рандомизированных клинических исследований для сравнения фосфатбиндеров с плацебо, практикующие врачи опираются в своем лечении на мета-анализ небольших исследований. И по результату одного их наблюдательных исследований предполагалось, что пациенты на гемодиализе, принимающие фосфатбиндеры, имеют лучшее выживание [80].
В настоящее время на рынке достаточно количества фосфатбиндеров, все они одобрены к применению пациентами на диализе и преддиализных стадиях. Традиционно они делятся на связующие вещества на основе кальция и связующие вещества не на основе кальция, такие как севеламера гидрохлорид, алюминий и недавно утвержденные связующие вещества на основе железа (комплекс бета-железа [III] оксигидроксида). В связи с этим было проведено несколько исследований пациентов с ХБП на диализе и без диализа и суммированы в мета-анализе [81]. Этот мета-анализ объединил данные из 18 исследований (из которых 11 – это рандомизированные клинические исследования) и обнаружили, что бескальциевые фосфатбиндеры были связаны на 22% меньшим риском смертности от всех причин (коэффициент риска – 0,78 [95% ДИ: 0,61–0,98]). Они также обнаружили меньше сосудистой кальцификации у пациентов, принимавших бескальциевые фосфатбиндеры, по сравнению с кальцийсодержащими фосфатбиндерами. Таким образом, назначение и применение бескальциевых фосфатбиндеров предпочтительны для пациентов в преддиализе.
У многих пациентов с 4 и 5 стадиями ХБП развивается метаболический ацидоз из-за снижения способности почек выделять аммиак. Поскольку кости служат основным буфером хронического ацидоза, применение бикарбонатной терапии пациентов с ХБП может сохранить строение и адекватную функцию костей. Низкий уровень бикарбоната в сыворотке связан с низкой минеральной плотностью кости [82, 83].
Небольшие клинические испытания показывают, что применение бикарбоната натрия может снижать скорость прогрессирования ХБП [84]. Одним из исследований было открытое рандомизированное исследование, продемонстрировавшее более медленное снижение клиренса креатинина (5,93 против 1,88 мл/мин/1,73 м2; р<0001) и меньше случаев прогрессирования до ТПН у 134 пациентов с ХБП 4 стадии при уровне бикарбоната сыворотки от 16 до 20 мэкв/л [85]. Интересно, что щелочная диета, богатая фруктами и овощами, может достигать аналогичных результатов [86].
Заключение
Пациенты с начальными стадиями ХБП уникальны, поскольку проявление биохимических нарушений у них начинается достаточно рано, что может позволить своевременно начать весь комплекс терапии по замедлению прогрессирования ХБП, снизить риски кардиоваскулярных осложнений, минерально-костных нарушений и вторичного гиперпаратиреоза, а в конечном итоге – снизить затраты государства на лечение ХБП.
Пациенты, проинформированные о нарушении функции почек, получают возможность обучения в школах нефрологического пациента, где приобретут знания об образе жизни, диетических рекомендациях, правилах приема лекарств и т.д. Для пациентов с выявленными поздними стадиями ХБП главное – вовремя начать подготовку к заместительной почечной терапии, минуя экстренные госпитализации, возможную инвалидизацию и ухудшение качества жизни.
