Введение
Влияние органов внутренней секреции на различные проявления жизнедеятельности человека обусловлено прежде всего тем, что гормоны принимают участие в становлении, поддержании и регулировании видовой специализированной функции всех клеток организма. По нашему мнению, ранняя диагностика возрастной андрогенной недостаточности и ее своевременная терапия способствуют сдерживанию прогрессирования ряда весьма серьезных патологических состояний, среди которых наибольшую прогностическую опасность представляют сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, обменные эндокринопатии. С помощью проведенных исследований и имеющейся доказательной базы мы постараемся показать актуальность проведения андрогенного скрининга среди мужчин старше 50 лет.
Известно, что гипогонадизм – это патологическое состояние, обусловленное недостаточностью образования половых гормонов либо нарушением их действия. Различают первичный, вторичный и возрастной гипогонадизм [2].
Возрастной гипогонадизм, или возрастной андрогенный дефицит (ВАД), – это биохимический синдром, развивающийся с возрастом и характеризующийся уменьшением концентрации андрогенов в сыворотке крови, в ряде случаев сопровождающийся снижением рецепторной чувствительности к андрогенам (определение Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин – ISSAM) [4, 8].
Отмечено, что после 30 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1–2 % в год [7]. Кроме того, он неодинаков для разных людей одного и того же возраста и зависит от многих факторов – образа жизни, наличия сопутствующих заболеваний, вредных привычек, генетических и конституциональных особенностей [5]. Общая распространенность ВАД в возрастной группе 45–85 лет, по литературным данным, составляет 38,7 % [6, 10].
Несмотря на то что симптомы, характерные для клинической картины андрогенного дефицита, чаще всего встречаются среди мужчин старше 50 лет, ожидать их возможного появления следует начиная уже с 30 лет. Симптомы ВАД развиваются постепенно и в силу этого не всегда проявляются ярко, закономерно сливаясь с общими признаками старости. На выраженные проявления этого синдрома жалуются только 20 % мужчин [1, 3].
Все симптомы дефицита тестостерона можно разделить на несколько групп [9]:
Мочеполовые расстройства: снижение либидо, эректильная дисфункция, расстройства оргазма, снижение оплодотворяющей способности эякулята, учащенное мочеиспускание.
Вегетососудистые расстройства: внезапное покраснение лица, шеи, верхней части туловища, чувство жара (“приливы”), колебания уровня артериального давления, боли в сердце, головные боли, головокружение, чувство нехватки воздуха.
Психоэмоциональные расстройства: повышенная раздражительность, быстрая утомляемость, ослабление памяти и внимания, бессонница, депрессивные состояния, снижение общего самочувствия и работоспособности.
Соматические расстройства: уменьшение мышечной массы и силы, снижение плотности костной ткани, увеличение грудных желез, повышение массы жировой ткани, уменьшение оволосения на голове, теле, лобке, истончение и атрофия кожи.
Лабораторные сдвиги: снижение уровней общего и биодоступного тестостерона, повышение уровней эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), анемия различной степени выраженности, повышение уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности.
В лечении возрастного гипогонадизма основную роль должна играть заместительная терапия, направленная на нормализацию содержания тестостерона в плазме крови.
Основной целью заместительной терапии тестостероном является снижение симптомов возрастного андрогенодефицита путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшения выраженности или исчезновения вегетососудистых расстройств, при длительном лечении (более 1 года) – повышения плотности костной массы, уменьшения выраженности висцерального ожирения, нарастания мышечной массы; снижение уровня ЛПОНП и ЛПНП при неизмененном уровне ЛПВП, повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов.
Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона являются широко применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом.
Революционным прорывом стало появление в медицинской практике современного парентерального тестостерона ундеканоата с пролонгированным действием под торговым названием Небидо. Режим дозирования этого новаторского препарата подразумевает выполнение одной внутримышечной инъекции в период 6–12 недель. Кроме того, в ходе лечения Небидо отсутствуют резкие колебания уровня тестостерона в организме, что обеспечивает наиболее комфортную переносимость данной терапии [11].
Целью настоящего исследования являлась разработка методики андрогенного скрининга для мужчин, проходящих диспансеризацию по раннему выявлению заболеваний предстательной железы (ПЖ).
Задачи исследования:
• оценка распространенности ВАД в общей популяции;
• определение возрастных границ наступления ВАД;
• изучение корреляции между ВАД и заболеваниями ПЖ;
• оценка эффективности проводимой андрогенозаместительной терапии препаратом Небидо.
Материал и методы исследования
Набор материала исследования проводился с 2009 по 2012 г. на базе трех городских поликлиник (№ 94, 68 и 37) Департамента здравоохранения г. Москвы. Научной базой для реализации представленной работы послужили кафедра урологии и андрологии ФФМ МГУ им. М. В. Ломоносова и кафедра урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Критериями включения в исследование были выбраны возраст старше 50 лет, а также желание и готовность мужчин участвовать в данном скрининге вне системы обязательного медицинского страхования. Кроме того, в исследование включили и более молодых мужчин, если они имели нарушения эректильной или репродуктивной функции, а также при наличии избыточной массы тела. Всего в исследование был включен 521 пациент.
Исследование было подразделено на три этапа. На первом этапе путем опроса и анкетирования выявили больных с возрастными симптомами. Им проведены стандартное обследование, включившее сбор общемедицинского анамнеза; ответы на анкеты МИЭФ, AMS и IPSS; общий осмотр, измерение артериального давления и окружности талии; клинические анализы крови и мочи, исследование гормонального и биохимического статуса крови, уровня простатспецифического антигена (ПСА); в случае его повышения – биопсия простаты, микроскопическое исследование секрета простаты; ультразвуковое исследование органов малого таза.
Второй этап исследования преследовал цель верифицировать гипогонадизм среди обследуемых, оценить общий статус мужского здоровья с использованием доступных методов диагностики, а также изучить распространенность заболеваний ПЖ у части пациентов. При диагностике гипогонадизма мы ориентировались на уровень общего тестостерона менее 12 нмоль/л (определялся на базе Научного центра молекулярно-генетических исследований “ДНК-диагностика” в Москве иммунохемилюминесцентным методом. Оборудование: IMMULITE 2000 XPI, Siemens. Реактивы: IMMULITE 2000, Total Testesteron, Siemens). В обязательном порядке определяли уровень ГСПГ (Метод: иммунохемилюминесцентный. Оборудование: IMMULITE 2000 XPI, Siemens. Реактивы: IMMULITE 2000, SHBG, Siemens). Кроме того, определяли значение свободного тестостерона по номограмме. При выявлении низких показателей свободного тестостерона (менее 225 пкмоль/л) данное состояние также расценивалось как гипогонадизм – даже при нормальном уровне общего тестостерона.
На третьем этапе все мужчины были распределены по возрастным группам. Возраст пациентов варьировался от 18 до 93 лет (средний возраст составил 60,94 года). Было выделено 7 групп с возрастными периодами продолжительностью по 10 лет (табл. 1).
При анализе данных, полученных в результате распределения, прослеживается четкое количественное преобладание мужчин в возрастном периоде от 50 до 79 лет (395 пациентов; 75,8 % от общего числа).
Результаты
Проведен анализ распространенности ВАД в выделенных возрастных группах, отраженный в табл. 2.
Согласно представленным выше диагностическим критериям, из всей статистической совокупности была произведена выборка пациентов с низким уровнем тестостерона. При этом ВАД был диагностирован у 235 (45,2 %) пациентов из 521. Столь высокая распространенность ВАД, а также явное его преобладание в возрасте от 50 до 79 лет (197 пациентов; 83,8 % от общего числа гипогонадных больных) свидетельствуют в пользу необходимости проведения обязательного андрогенного скрининга в возрасте после 50 лет (а по показаниям и раньше).
Кроме того, мы провели анализ распространенности некоторых патологических состояний (дислипидемия, гипергликемия, высокие значения ПСА и ГСПГ) среди пациентов с ВАД. При этом были обнаружены четкие корреляции между андрогенным дефицитом и указанными отклонениями (табл. 3).
В табл. 4 представлены данные, характеризующие частоту выявления заболеваний ПЖ среди мужчин с ВАД по сравнению с группой нормогонадных пациентов. Особенно следует обратить внимание на более чем двукратное преобладание случаев диагностированного рака ПЖ среди гипогонадных больных.
Примечание. ПИН – простатическая интраэпителиальная неоплазия.
Важная особенность была обнаружена при оценке суммы баллов по шкале Глисона по результатам проведенной биопсии ПЖ 27 пациентам с ВАД и без него (табл. 5). Худший прогноз на основании дифференцировки опухоли (7 баллов) чаще имели мужчины с ВАД: 47 против 30 %.
Следует также отметить, что всем пациентам с диагностированным возрастным гипогонадизмом при условии согласия и отсутствия противопоказаний назначалась андрогенозаместительная терапия (АЗТ). Препаратом выбора оказался убедительно зарекомендовавший себя в андрологической практике тестостерона ундеканоат 250 мг/мл (Небидо®, “Байер ХэлсКэр”, Германия). Схема лечения выстраивалась индивидуально. Начало терапии выглядит вполне стандартно: после первой инъекции Небидо спустя 6 недель выполняется вторая инъекция. Затем через 12 недель после второй инъекции выполняется третья. Далее, спустя еще 12 недель, мы контролируем уровень общего и свободного тестостерона, а также ПСА, клинический и биохимический анализы крови, проводим ультразвуковое исследование органов малого таза. В случае получения высокого уровня тестостерона (более 15 нмоль/л) мы увеличиваем промежуток между последующими инъекциями на две недели. И так в каждый последующий раз. В случае получения низкого уровня тестостерона (менее 12 нмоль/л) мы сокращаем промежуток между последующими инъекциями на две недели. И так в каждый последующий раз. При получении в динамике значений тестостерона от 12 до 15 нмоль/л мы придерживаемся тактики введения Небидо один раз в 12 недель. Таким образом, среди наших пациентов, получающих АЗТ препаратом Небидо, есть такие, кому необходимо повторять инъекции каждые 8 недель. Другим же достаточно повторять инъекции 1 раз в 16–20 недель. Но большая часть пациентов укладывается в 12-недельный режим АЗТ.
Таким образом, из 235 пациентов с ВАД на проведение АЗТ согласились 49 (20,85 %) человек. Однако из этого числа одному пациенту было прекращено проведение ранее начатой АЗТ в связи с диагностированным у него раком легкого. У другого пациента на фоне полипрагмазии случился острый лекарственный гепатит, что также стало причиной отмены АЗТ. У двух пациентов после трех инъекций Небидо при динамическом обследовании было отмечено увеличение ПСА более 4,0 нг/мл. Последующие биопсии верифицировали рак простаты в обоих случаях. Мы не расцениваем проводимую терапию андрогенами в качестве причины возникновения рака простаты. Об этом также свидетельствуют многие литературные данные в частности и доказательная медицина в целом. Очевидно, речь идет об ускорении “созревания” рака простаты, когда имеет место неучтенный медленнопрогрессирующий онкологический процесс при нормальных значениях ПСА (либо можно предположить ситуацию с имевшейся ПИН). При этом начатая АЗТ могла спровоцировать бурное прогрессирование имевшегося опухолевого очага.
Еще 58 (24,68 %) пациентов имели противопоказание к назначению АЗТ в виде выявленного рака ПЖ или факта стойко повышенного простатоспецифического антигена.
При этом одному пациенту, перенесшему радикальную простатэктомию по поводу рака ПЖ и не имевшему верифицированных очагов метастазирования, была назначена АЗТ препаратом Небидо. Динамическое наблюдение за пациентом не обнаруживает значимого увеличения ПСА в ходе продолжаемой по настоящее время АЗТ.
Оставшиеся 128 (54,47 %) пациентов с ВАД оказались некомплаентными для проведения медикаментозной коррекции препаратами тестостерона по ряду причин (невосприятие проблемы всерьез, ограничения в финансах, боязнь “белого халата”).
Все пациенты, получавшие Небидо в течение не менее полугода, отмечают прилив жизненных сил и улучшение настроения, повышение работоспособности и появление стимула к жизни; указывают на существенное улучшение половой функции, что отражается в повторно заполняемых опросниках AMS.
Лабораторные исследования демонстрируют улучшение показателей гемопоэза, компенсацированный сахарный диабет, улучшение показателей в перечне холестериновых фракций и др. Течение имеющихся доброкачественных заболеваний ПЖ (аденома, хронический простатит) на фоне АЗТ за периода наблюдения в 6–12 месяцев не претерпело значимых изменений (в отсутствие отрицательной динамики).
Обсуждение
Проведенная исследовательская работа обнаружила высокую распространенность возрастного гипогонадизма среди мужского населения мегаполиса. Впервые достоверно определена распространенность заболеваний ПЖ у гипогонадных пациентов.
На основании полученных результатов мы поддерживаем идею раннего создания гормонального паспорта для каждого мужчины, что давало бы возможность своевременного выявления возрастного снижения выработки тестостерона, а также диагностики (путем сопоставления результатов в динамике) состояния относительного андрогенного дефицита при нормальном в целом уровне андрогенов.
Андрогенозаместительная терапия препаратом Небидо демонстрирует убедительные результаты по восстановлению и поддержанию уровня общего тестостерона сыворотки крови в физиологических значениях. Обеспечивает появление ожидаемых клинических эффектов, улучшающих качество жизни пациентов (настроение, работоспособность, либидо, уменьшение объема висцеральной жировой ткани) и нормализацию лабораторных показателей (гемоглобин, гематокрит, глюкоза и холестериновые фракции крови). Для оценки течения, в частности, аденомы простаты и хронического простатита на фоне проводимой АЗТ необходимо более глубокое и продолжительное изучение проблемы.
Исследование продолжается и в настоящее время. Изучается прогностическая значимость сопоставления значений тестостерона и ПСА в диагностике заболеваний простаты, в частности рака ПЖ.
Выводы
1. В ходе проведенной работы изучена распространенность ВАД; выявлена его высокая частота среди мужчин.
2. Продемонстрирована актуальность проведения андрогенного скрининга мужчин в возрасте старше 50 лет (а по показаниям и раньше) в условиях одновременного прохождения ими диспансеризации по выявлению заболеваний ПЖ.
3. Отмечено очевидное преобладание распространенности заболеваний ПЖ среди пациентов с ВАД.
4. Показана значимая эффективность андрогенозаместительной терапии препаратом Небидо.
