Введение
В ХХI в. качество оказания медицинской помощи пациентам приобретает новый смысл. В прошлом веке наследственные заболевания в основной своей массе относились к группе неизлечимых болезней. Профилактика таких заболеваний сводилась к расчету риска возможного появления больного ребенка в семье, в 1980-х гг. начала активно развиваться инвазивная пренатальная диагностика, в основном направленная на выявление плодов с хромосомной патологией. С приходом новых лабораторно-технических возможностей одним из важных инструментов в практике врача стали молекулярно-генетическое технологии, позволяющие находить причинные мутации. Теперь помощь семье стала более адресной, а подтверждение клинического диагноза с помощью молекулярно-генетических методов придает уверенность врачу и спокойствие пациенту в правильности действий по лечению заболевания и профилактике осложнений.
Если еще в конце ХХ в. «наследственное заболевание» звучало почти как приговор, то сейчас для многих болезней имеется патогенетическое лечение, а фармацевтические гиганты активно разрабатывают новые препараты для редких (орфанных) болезней. На сегодняшний день сложилось ложное представление о редкости этих болезней, т.к. каждое заболевание в отдельности встречается в популяции не чаще чем 1 на 10 тыс. человек. Каждая в отдельности нозологическая форма заболевания может иметь низкую распространенность, однако общее число больных орфанными заболеваниями даже при приблизительном подсчете оказывается достаточно велико – 1 на 500. Огромное значение генетическим факторам развития кожных заболеваний придавали такие корифеи дерматологии, как К.Н. Суворова, В.Н. Мордовцев, Г.И. Суколин и др. [1–3]. Наследственные поражения кожи у больных описывались как дерматологами, так и врачами других специальностей – офтальмологами, стоматологами, неврологами, педиатрами, терапевтами, поскольку многие наследственные болезни характеризуются сочетанным поражением кожи и других органов и систем [4]. Многие наследственные заболевания с кожными проявлениями традиционно изучаются в равной или даже в большей степени в других разделах медицины.
Термин «дерматогенетика» давно общепринят [1]. Это направление охватывает вопросы изучения наследственных особенностей и аномалий кожи, различных наследственных дерматозов, а также наследственную предрасположенность к приобретенным кожным заболеваниям. В отдельную большую группу заболеваний выделяют факоматозы. Факоматозы – генетически, клинически и патогенетически гетерогенная группа, объединенная по принципу локализации патологии в трех системах. Термин «факоматозы» ввел в 1921 г. голландский офтальмолог Вандер-Хуве (J. van der Hoeve), описавший опухолевидные образования на сетчатке при туберозном склерозе (ТС) и предложивший объединить в одну группу врожденные и наследственные заболевания с изменениями кожи в виде гипер- и гипопигментированных пятен, ангиом, нейрофибром, сочетающихся с поражением глаз, нервной системы и нередко – внутренних органов [5]. Трудности диагностики факоматозов связаны с выраженным клиническим полиморфизмом и возраст-зависимым дебютом симптоматики. Пациенты с факоматозами в течение жизни наблюдаются врачами практически всех специальностей, поэтому только информированность специалистов о характере и особенностях течения этих заболеваний, а также согласованность их диагностических и лечебных мероприятий могут обеспечить выбор правильной тактики ведения больных. К факоматозам относят нейрофиброматоз (НФ), ТС, синдром Штурге–Вебера, синдром Гиппеля–Линдау, множественный базоцеллюлярный невус. Другие названия этой группы заболеваний: врожденные нейроэктодермальные дисплазии, гамартобластозы и т.д. Это системные дисплазии с комбинацией опухолевидных пороков развития кожи, глаз, нервной системы. Некоторые авторы считают, что необходимо расширить круг заболеваний, относимых к факоматозам, разделив их на ангиоматозные, эпителиоматозные, эритемокератотические факоматозы и меланофакоматозы. В России Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) принята как единый нормативный документ для учета заболеваемости, причин обращений населения в медицинские учреждения всех ведомств, причин смерти. МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 г. приказом Минздрава РФ № 170 от 27.05.1997. В изменения и дополнения МКБ-10, внесенные ВОЗ (2020) в отдельную рубрику Q85, входят факоматозы, не классифицированные в других рубриках. Сюда отнесены Q85.0 Нейрофиброматоз (незлокачественный) Болезнь Реклингхаузена; Q85.1 Туберозный склероз (Болезнь Бурневилля, эпилойя); Q85.8 другие факоматозы, не классифицированные в других рубриках: синдромы Пейтца–Егерса, Страджа–Вебера, Гиппеля–Линдау. Все эти заболевания относят к другим врожденным аномалиям (порокам развития) в рубрике (Q80–Q89) к классу «врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения (Q00–Q99)».
Одним из самых известных и тяжело текущих факоматозов является моногенное аутосомно-доминантное высокопенетрантное с вариабельной экспрессивностью заболевание – НФ 1-го типа, (НФ1; OMIM 162200), популяционная частота – 1:3000 новорожденных. Среди генодерматозов доля НФ1 составляет около 9% [6]. Необычно высока частота НФ1, по данным B.Z. Garty et al. (1994), у молодых израильтян – 1,04:1,000 (0,94:1,000 у мужчин и 1,19:1,000 у женщин) [7]. Существуют две основные формы: классическая, или периферический НФ1 (85–90%), и билатеральная слуховая, или центральный НФ – II тип. Регионы России различаются по этническому и национальному составам, климатогеографическим условиям, солнечной инсоляции. Следовательно, имеются различия в распространенности этой наследственной патологии.
В Ростовской области распространенность НФ1 составляет 1:9212 [8], в Республике Мордовия – 1:10842 [9], в Башкортастане – 1:21276 [10].
ТС, или болезнь Прингла–Бурневилля (MIM 191100, tuberous sclerosis 1, TS1; MIM 613254 tuberous sclerosis 2; TSC2) [1, 14], имеет прогрессирующее течение заболевания, аутосомно-доминантный тип наследования [3, 15]. Причиной развития ТС является инактивирующие мутации в одном из двух генов. В зависимости от дефектного гена выделяют два типа заболевания: TSC1 – 9q34 (MIM 605284, ген гамартина TSC1, 50% семейного ТС), TSC2 – 16р13.3 (MIM 191092, ген TSC2). Популяционная частота ТС, по данным С.И. Козловой (1996), составляет 1:100 000, 85% случаев – новые мутации. ТС – полисистемное заболевание с поражением производных эктодермы (кожа, нервная система, сетчатка глаза) и мезодермы (сердце, легкие, почки) [16]. Классическая триада симптомов – ангиофибромы (81–88), умственная отсталость (75 %) и судорожные эпизоды (93%). К ранним проявлениям относятся гипопигментированные овоидные пятна на лице и туловище диаметром 1–3 см. Они выявляются у новорожденного с помощью лампы Вуда. Симметричные ангиофибромы (аденома сальных желез Прингла) на лице появляются в первые годы жизни (от 3 до 10 лет) и становятся особенно заметными в пубертатном периоде. Они представляют собой множественные округлые плотноватые или мягкие красно-коричневые узелки диаметром от 1 до 10 мм с гладкой поверхностью, склонные к слиянию. Они локализуются в области щек, подбородка, носогубных складок. Еще один признак заболевания – околоногтевые фибромы длиной 5–10 мм, имеющие цвет кожи (опухоли Коэнена). Их частота повышается с возрастом. Шагреневые бляшки в крестцово-копчиковой области имеют вид плоских, мягких с поверхностью «апельсиновой корки» образований телесного цвета. Помимо этого наблюдаются рассеянные фибромы на коже, языке, глотке, гортани, гамартомы, гипопигментные пятна. Течение заболевания прогрессирующее и в отсутствие вовремя начатого лечения может приводить к инвалидизации и/или смерти пациента.
Синдром Пейтца–Егерса (MIM 175200, Peutz–Jeghers syndrome; PJS) характеризуется наличием гамартоматозного полипоза по всему желудочно-кишечному тракту, за исключением пищевода. Тип наследования – аутосомно-доминантный. У пациентов с этим заболеванием имеется характерная кожно-слизистая пигментация периоральной области, которая служит ранним симптомом, позволяющим своевременно заподозрить синдром Пейтца–Егерса и назначить оптимальное обследование. Раннее выявление поможет своевременно обнаружить развитие полипов и удалить, что является профилактикой осложнений в виде кишечной непроходимости, кровотечений, опухолей [17]. Для подтверждения диагноза необходим поиск патогенного варианта нуклеотидной последовательности в гене STK11. Однако он не всегда заканчивается успешно с первой попытки: описаны случаи соматического мозаицизма [18]. Распространенность заболевания точно не установлена. Частота рождения детей с синдромом Пейтца–Егерса ориентировочно оценивается в пределах от 1:25 000 до 1: 280 000 случаев в год [19].
Синдром Страджа–Вебера (MIM 185300, Sturge–Weber syndrome; SWS) в медицинской литературе на русском языке имеет несколько названий: Штурге–Вебера, Стерджа–Вебера, что связано с особенностями транскриции Sturge-Weber. В неврологии заболевание также известно под названием «энцефало-тригеминальный ангиоматоз», которое отражает суть самого заболевания. Так как окраска пораженной кожи может быть интенсивно красного оттенка, дерматологи дали еще одно название – «пламенеющий невус». Это редко встречающееся врожденное ангиоматозное поражение церебральных оболочек, кожи и глаз. По данным портала Orphanet, в Европе рождается 1 больной на 20 тыс.–50 тыс. новорожденных [20]. Впервые пациента с таким синдромом описал в 1879 г. Стердж, затем в 1922 г. Вебер указал рентгенологические признаки, выявляемые при данном синдроме. В 1934 г. Краббе предположил, что у пациентов наряду с ангиомами кожи присутствует ангиоматоз церебральных оболочек. При рождении у пациентов имеется сосудистое пятно, которое может со временем увеличиваться в размерах. Внешний вид и распространенность ангиом различны, они представляют собой мелкие рассеянные очажки или сливаются в одно большое пятно с вовлечением полости носа, рта и глотки. Поражения глаз встречаются в 30–70% случаев: ангиомы сосудистой оболочки глаз, гетерохромия радужки, гемианопсия, колобома, глаукома, помутнение роговицы, гидрофтальм. Выделяют две формы заболевания: односторонний ангиоматоз головы (70% случаев синдрома) и сочетание очагов на голове, туловище и конечности с одной стороны (30% случаев синдрома). В свою очередь ангиоматоз головы подразделяют на 1-й тип – ангиомы лица и мягкой мозговой оболочки с глаукомой, 2-й – только ангиомы лица без поражения центральной нервной системы, с глаукомой, 3-й тип – только ангиомы мягкой мозговой оболочки, как правило, без глаукомы [24]. Возможны и другие дерматологические симптомы: врожденные гемангиомы, локальные отеки мягких тканей, невусы, зоны гипо- и гиперпигментации. По некоторым данным, в 5% случаев синдром Стерджа–Вебера протекает без характерного «пламенеющего невуса» на лице. В 75–85% случаев у пациентов имеется судорожный синдром, который может дебютировать уже на первом году жизни. Иногда наблюдаются гидроцефалия, гемипарез и гемиатрофия контралатеральных оболочечной ангиоме конечностей.
В некоторых случаях возможна дисплазия лицевого черепа на пораженной стороне, что проявляется ассиметрией лица [24]. Стандартное лечение синдрома Стерджа–Вебера включает лазерное лечение винного пятна, противосудорожные препараты и медикаментозное или хирургическое лечение глаукомы. Прогноз зависит от степени лептоменингеального поражения и тяжести глаукомы [21].
Болезнь Гиппеля–Линдау (MIM 193300, Von Hippel–Lindau syndrome; VHLS), цереброретиновисцеральный ангиоматоз, множественный ангиоретикуломатоз. Распространенность в Европе оценивается как 1:53 000 [22]. Причиной заболевания могут быть патогенные варианты в двух генах VHL и CCND1, тип наследования – аутосомно-доминантный. В 20% случаев заболевание развивается вследствие новых мутаций. Основное проявление: гемангиома, которая может затрагивать как кожные покровы, так и глаза. При офтальмоскопии гемангиомы бывают единичными или множественными и иногда являются единственным проявлением цереброретинального ангиоматоза. В 67% случаев в пределах одного глаза развивается только одна опухоль, в 33% могут быть множественные опухоли [23]. Поражение обоих глаз отмечается в 30–50% случаев [24].
Цель работы: изучить распространенность заболеваний, особенности клинических проявлений факоматозов классифицированных в МКБ-10 в рубрике «Факоматозы», не классифицированных в других рубриках (Q85) в популяции Новосибирской области включая Новосибирск.
Методы
Ретроспективный анализ карт пробандов клинического отделения медико-генетического центра (далее МГЦ) ГБУЗ НСО «КЦОЗСиР» за 12 лет (с 2010 по 2022 г.) с установленным клиническим диагнозом, входящих в группу факоматозов: Q85.0 Нейрофиброматоз (незлокачественный), Болезнь Реклингхаузена; Q85.1 Туберозный склероз (Болезнь Бурневилля, эпилойя); Q85.8 другие факоматозы, не классифицированные в других рубриках (Синдром: Пейтца–Егерса, Страджа–Вебера, Гиппеля–Линдау). При постановке диагнозов конкретного факоматоза применялись диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по конкретной нозологии. При постановке диагноза «НФ1» применялись диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по НФ: не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей допубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте; 2 и более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма; веснушчатость в подмышечных и паховых складках, дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; глиома зрительного нерва; 2 и более узелков Лиша (гамартомы на радужной оболочке) при исследовании с помощью щелевой лампы; наличие родственников первой степени родства с НФ1 по тем же критериям, наличие молекулярно-генетического дефекта в гене НФ1. Наличие не менее 2 из этих признаков позволяет ставить диагноз [11].
Диагноз «туберозный склероз» устанавливался в соответствии с критериями TSC Clinical Consensus Conference, принятыми в 2012 г.: наличие 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных признаков заболевания. Первичные (большие) признаки: ангиофибромы лица (не менее 3) или фиброзные бляшки на лбу; гипопигментные пятна (не менее 3 штук, не менее 5 мм в диаметре); нетравматические околоногтевые фибромы (не менее 2 штук); участок «шагреневой кожи»; множественные гамартомы сетчатки; корковые дисплазии (не менее 3): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга; субэпендимальные узлы (не менее 2); субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома; рабдомиомы сердца, множественные или одиночные; лимфангиолейомиоматоз легких; множественные ангиомиолипомы почек (не менее 2). К вторичным (малым) признакам относятся многочисленные углубления в эмали зубов (не менее 3); фибромы в полости рта (не менее 2); гамартомы внутренних органов; ахроматический участок сетчатой оболочки глаза; пятна типа конфетти на коже; множественные кисты почек. Наличие патогенного варианта нуклеотидной последовательности в гене TSC1 или TSC2 является подтверждающим диагноз ТС, в семейных случаях достаточно наличия патогенного варианта для постановки диагноза.
Синдром Пейтца–Егерса, устанавливался в соответствии со следующими критериями: кожно-слизистая пигментация периоральной области, наличие гамартоматозного полипоза в желудочно-кишечном тракте, наличие патогенного варианта нуклеотидной последовательности в гене STK11 и наличие родственника 1-го родства с установленным диагнозом.
Синдром Страджа–Вебера устанавливался на основании патогномоничной триады: ангиомы лица, локализующиеся в области иннервации кожи 1-й и 2-й ветвей тройничного нерва («пламенеющий невус»), нарушения зрения, неврологической симптоматики. Учитывался и тот факт, что имеются абортивные варианты синдрома, при которых клинические симптомы выражены лишь частично или в легкой степени.
Синдром Гиппеля–Линдау устанавливался на основании наличия гемангиомы, затрагивающей как кожные покровы, так и глаза.
При подозрении на наличие какого-либо факоматоза и/или в процессе обследования пациентов для подтверждения диагноза во всех случаях приглашались для консультаций смежные специалисты (согласно клиническим рекомендациям).
По данным Росстата, средняя численность населения в Новосибирской области в 2010 г. составляла 2 664 029 человек, в 2022 г. – 2 794 266, прирост населения за 12 лет составил 130 237 человек.
Результаты
За последние 12 лет в МГЦ наблюдались с Q85.0 Нейрофиброматоз (незлокачественный) Болезнь Реклингхаузена, или НФ1, – 118 пробандов, с учетом больных родственников (93 человека) – всего 211 больных, распространенность в Новосибирске и области – 1:13 242. Спорадических случаев возникновения заболевания было 63. За последние 2 года вновь выявленных пробандов было 12, из них семейных случаев – 5, где в семье были родственники 1-го и 2-го родства с установленным диагнозом (всего 12 пациентов), и 7 пациентов не имели родственников с НФ. У 53 пробандов имелись родственники 1-й степени родства с установленным диагнозом или он устанавливался впервые на приеме. В большинстве семей помимо пробанда был еще один пациент с НФ1 (27,9%), Трое больных в семье (включая пробанда) встречались заметно реже. Распределение пробандов по полу оказалось примерно равным – 47% мужчин и 53% женщин. За последние 2 года распространенность в Новосибирске и области НФ снизилась с 1:16 000 до 1:13 242, это, вероятно, связано с появлением патогенетической терапии данного заболевания. Но, несмотря на хорошую осведомленность врачей и активное выявление пациентов, на территории остается сравнительно низкая распространенность заболевания, вероятно обусловленная его медленным прогрессированием, что может объясняться особенностями климата: население в осенне-зимне-весеннее время постоянно носит одежду, которая изолирует кожу от солнечных лучей. Это благоприятно для течения НФ. Солнечные лучи при прямом попадании на протяжении длительного времени на кожу больного вызывают резкое ухудшение течения заболевания.
Обобщая вышесказанное, можно предположить, что наш регион благоприятно влияет на течение НФ. Возможно, пациенты с малыми признаками, такими как лентиго в подмышечных впадинах, даже не знают о своем заболевании. Вполне вероятно, что это и является одной из главных причин более низкой выявляемости НФ в нашей популяции. Хочется подчеркнуть, что речь идет не о частоте встречаемости патологического гена в нашей популяции, а именно о частоте заболевания. Изменения кожи имеют внутри- и межсемейные различия по времени появления клинических симптомов. Наиболее ранний признак во всех случаях – полиморфные по размерам пятна цвета «кофе с молоком» с первичной локализацией в подмышечных впадинах, реже – в паховых складках, на шее, под молочными железами. В группе в целом они выявляются почти в 100% случаев. У большинства пациентов они существуют с рождения или появляются в течение 1-го года жизни, у 12% больных – до 10 лет и только у 2% – после 10 лет. Второй по частоте встречаемости признак заболевания – нейрофибромы, разные по размерам (от 2–3 мм до нескольких сантиметров), распространяющиеся по ходу периферических нервов преимущественно на туловище, руках, лице, у 13,5% больных – единичные, у 20,7% – множественные. Процент больных с нейрофибромами зависит от возраста. Нейрофибромы появляются значительно позже пятен: обычно в 12–17 лет. К 20 годам 50% больных имеют нейрофибромы. Однако плексиформные нейрофибромы нередко возникают в раннем детстве, с течением времени их число может возрастать. У 28% больных отмечались изменения со стороны опорно-двигательного аппарата (сколиоз, кифоз, плоскостопие). У 6 пациентов обнаружена глиома зрительного нерва, узелки Лиша – у 2 пациентов.
Q85.1 Туберозный склероз (Болезнь Бурневилля, Эпилойя) – 44 пробанда, с учетом больных родственников (15 человек) – всего 59 больных, распространенность в Новосибирске и области – 1:47 000 жителей. Распространенность на нашей территории выше, чем на других территориях. У больных, находящихся под наблюдением дерматолога-генетика на момент написания данной работы, несмотря на комплексное обследование, было выявлено всего четыре случая развития опухоли. Частично этот факт объясняется немногочисленностью группы больных и тем, что некоторые опухоли способны регрессировать в детстве. У 66% больных имеются кистозные изменения фаланг пальцев рук с участками периостального утолщения. Четверо больных находятся на инвалидности, из них трое юношей в связи с глубоким снижением интеллекта. У 5 пациентов отмечается незначительное снижение интеллекта, 52,9% пациентов – с нормальным уровнем интеллекта. То есть, согласно этим данным, умственная отсталость при ТС встречается реже, чем принято считать. Кроме того, для этого заболевания выявлены следующие особенности: около половины случаев заболевания – спорадические (первичные мутации); более тяжелые клинические проявления характерны для мужчин (это касается умственной отсталости), в то время как кожные проявления и характеристика эписиндрома существенно не различаются у лиц разного пола. В публикациях по ТС не встречается упоминаний о половых различиях в течении заболевания и особенно в степени нарушения интеллекта. Недостаточное число собственных наблюдений не позволяет с уверенностью говорить об этом факте как о выявленной закономерности.
Q85.8 Другие факоматозы, не классифицированные в других рубриках: синдром Пейтца–Егерса – 8 пациентов, все случаи были спорадическими, распространенность в Новосибирске и области – 1:349 283. Эти пациенты чаще попадают в поле зрения врачей гастроэнтерологов и онкологов. По половому составу 5 пациентов были женского пола и 3 – мужского, по возрасту разброс был от 4 лет до 65 лет. У всех пациентов были изменения на коже в виде характерных пятен размером не более 5 мм темно-коричневого цвета (разной интенсивности). У 6 пациентов пятна располагались на лице, языке, деснах и щеках, у 2 (33 и 45 лет) – только на красной кайме губ и языке. У этих двух пациентов клиническая картина со стороны кишечника была менее выраженной, чем у других. Все пациенты проходили ежегодное обследование и лечение (при необходимости). У пяти пациентов были осложнения в виде периодических кровотечений из полипов, одной проведена резекция тонкого кишечника с осложнением в виде синдрома короткой кишки.
Синдром Страджа–Вебера – 15 больных, все случаи были спорадическими, распространенность в Новосибирске и области – 1:186 284. По половому составу – 10 женщин и 5 мужчин. Возраст варьировался от 4 до 34 лет. Врожденная кожная гемангиома («пламенеющий», «портвейный» невус) на лице выявлена у 12 пациентов, причем ангиома кожи век наблюдалась у каждого из них, а у 3 из них были вовлечены туловище и рука. У 2 больных не было видимых кожных невусов, но у 1 из них при опускании головы вниз через 5–10 минут на коже появлялось четко очерченное пятно ангиоматоза с одной стороны. У одного больного было двустороннее поражение на лице, основное проявление было с одной стороны, но в области переносицы проявления заходили на противоположную сторону. Поражение глаз встречалось у 12 больных, причем все из них были женщины, из них глаукома развилась у 2 девочек в возрасте 4 и 9 лет.
Синдром Гиппеля–Линдау – 3 спорадических случая распространенность в Новосибирске и области – 1:931 422. Эти больные чаще попадают на прием к окулистам. По половому составу все были мужчинами. Из трех пациентов у двоих было проявление в виде ангиоматоза на коже лица с одной стороны светло розового оттенка с вовлечением верхнего и нижнего века, у одного пациента кожных проявлений не было.
Заключение
Факоматозы – это полисистемные заболевания, требующие комплексного подхода к диагностике и коррекции полидисциплинарной командой врачей.
