ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Риск-ассоциированная терапия мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря

Головащенко М.П., Русаков И.Г.

Отделение онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва
Эффективными методами профилактики рецидива и прогрессирования заболевания у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного и высокого риска являются внутрипузырные химио- (ВПХТ) и БЦЖ-терапия. Перспективным направлением адъювантного использования ВПХТ и БЦЖ-терапии является комбинация данных методов с различными факторами физического воздействия (фотодинамической терапией, электродиффузией, микроволновой гипертермией).

Ключевые слова

рак мочевого пузыря
внутрипузырная химиотерапия
БЦЖ-терапия

Рак мочевого пузыря (РМП) остается актуальной проблемой онкоурологии. Это связано прежде всего с высокими показателями заболеваемости и смертности от данной патологии. Ежегодно в мире регистрируют до 200 тыс. новых случаев РМП. В структуре онкологической заболеваемости РМП занимает 4-е место у мужчин и 10-е – у женщин. В России показатели заболеваемости и смертности от данной патологии остаются неутешительными. Так, в 2009 г. “грубый” показатель заболеваемости составил 9,34 на 100 тыс. населения, прирост за последние 10 лет – 14,85 %, зарегистрировано 13 260 новых случаев, умерли 6933 больных [1, 2].

Мышечно-неинвазивный (МНИ) РМП выявляют у 70 % заболевших, причем у трети больных из данной группы при морфологическом исследовании верифицируют папиллярную форму Та-стадии без инвазии в субэпителиальную основу, а у 30 % – Т1 или carcinomainsitu(CIS) [3]. Частые рецидивы заболевания, особенно в течение первого года после трансуретральной резекции (ТУР), а также непрерывное прогрессирование опухолевого процесса являются основными проблемами при терапии больных МНИ РМП. С учетом этого факта профилактические мероприятия, направленные на снижение числа рецидивов, остаются актуальными [4].

Возникновение рецидива или прогрессирование заболевания зависит от ряда прогностических факторов. Так, рецидив наблюдается в 30 % случаев при наличии одиночной опухоли, и его частота достигает 90 % при мультифокальном поражении. В зависимости от размера опухоли прогрессирование наблюдается в 10 % случаев при опухолях < 3 см и в 35 % при размерах опухоли ≥ 3 см [3, 5]. В результате проведенной систематизации основных прогностических факторов Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) были разработаны таблицы и номограммы, позволяющие разделить больных на группы низкого, промежуточного и высокого риска [6].

В результате предложена т. н. рискассоциированная терапия. Согласно данной концепции, всем больным вне зависимости от группы риска после ТУР (в ближайшие 6 часов) показано выполнение немедленной однократной внутрипузырной инстилляции цитостатика. В мета-анализе 7 рандомизированных исследований (1476 пациентов с медианой наблюдения 3,4 года) однократное непосредственное введение химиопрепаратов после ТУР снижает частоту рецидивов на 12 % (с 48,4 до 36,7 %) и шансы развития рецидива до 39 %. Эффект был подтвержден как для одиночных, так и для множественных опухолей [7]. Больным с низким риском рецидива или прогрессирования (0 баллов по EORTC) после операции и однократной инстилляции показано тщательное динамическое наблюдение [8]. Тем не менее, поскольку вероятность развития рецидива и прогрессирования остается существенной, для остальных больных (2 и более баллов по EORTC) данный объем лечения является недостаточным. Пациентам с промежуточным риском показано проведение нескольких курсов (4–8) внутрипузырной химио- (ВПХТ) или иммунотерапии [9, 10]. Пациентам с высоким риском рецидивирования или прогрессирования показано выполнение повторной ТУР мочевого пузыря в период от 2 до 6 недель после первой ТУР (операция second look) и проведение иммунотерапии вакциной БЦЖ на протяжении 1–3 лет [11]. В то же время на основании анализа ряда крупных рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивались различные схемы ВПХТ, R.J. Sylvester и соавт. считают, что продолжительность и интенсивность адъювантной ВПХТ остаются неопределенными в связи с противоречивыми данными [12].

Внутрипузырная химиотерапия

В начале 1990-х гг. M.F. Sarosdy [13] охарактеризовал оптимальный химиопрепарат для проведения ВПХТ каксредство, эффективно предотвращающее риск рецидива и прогрессирования заболевания; обладающее минимальной токсичностью, приемлемой стоимостью и постоянной дозой на введение. Из ряда используемых в настоящее время цитостатиков, таких как эпирубицин, доксорубицин и митомицин, последний является наиболее изученным, эффективным и в то же время удобным в применении средством. Он представляет собой алкилирующий химиотерапевтический препарат, выделенный из культуры грибка Streptomyces caespitosus, и является естественным цитотоксическим антибиотиком с молекулярной массой 334,4 кД. Митомицин ингибирует синтез и повреждает ДНК в клетках, а также способствует перекисному окислению липидной мембраны. Он является эффективным цитостатическим агентом, который может применяться как в качестве однократной инстилляции после ТУР, так и при длительной ВПХТ.

Результаты анализа безрецидивной выживаемости после ТУР мочевого пузыря и ВПХТ в сравнительном исследовании, включившем более 2500 больных МНИ РМП, продемонстрировали снижение риска развития рецидива заболевания на 15 % в течение первых двух лет наблюдения по сравнению с одной ТУР [14].

Длительность внутрипузырной инстилляции митомицина является важным аспектом при проведении ВПХТ. Длительная экспозиция химиопрепарата в полости мочевого пузыря позволяет ему глубже проникнуть в слизистую оболочку, что обеспечивает хороший цитостатический эффект, однако вероятность возникновения токсических реакций при этом возрастает. По данным A.A. Giesbers и соавт., 60-минутная внутрипузырная инстилляция является оптимальной. Частота возникновения побочных эффектов при этом минимальна [15].

Ряд авторов показали, что ВПХТ митомицином является эффективным и безопасным методом профилактики рецидива у больных МНИ РМП (табл. 1).

Таблица 1. Частота развития рецидивов при внутрипузырной терапии митомицином.

В последнее время в онкоурологической практике достаточно большое внимание уделяется методам повышения эффективности внутрипузырных инстилляций цитостатиков. Европейской ассоциацией урологов (EAU – European Association of Urology) при проведении ВПХТ рекомендовано предотвращать дилюцию химиопрепарата и ощелачивать мочу [3]. Применение таких физических факторов воздействия, как электродиффузия, микроволновая гипертермия в сочетании с митомицином (Митомицин С), достоверно увеличивает эффективность ВПХТ [16, 17] (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение эффективности различных схем ВПХТ митомицином.

По мнению ряда авторов, комбинированное использование митомицина и фотодинамической терапии (ФДТ) может увеличить биодоступность опухолевых клеток к различным химиотерапевтическим агентам [19]. Так, например, в работе A.J. French и соавт. проведен анализ эффективности ФДТ и митомицина на модели клеточной линии митомицин-резистентной опухоли мочевого пузыря. Авторы делают вывод, что комбинированное применение ФДТ и митомицина может способствовать снижению риска рецидива у больных поверхностным РМП. Однако необходимо проведение дальнейших исследований в данной области [20].

В свою очередь R.J. Skyrme и соавт. представили I фазу клинических исследований по оценке эффективности комбинированной терапии с применением ФДТ и митомицина у больных рецидивным МНИ РМП. Авторы не отметили повышенной светочувствительности и недержания мочи после процедуры ни у одного больного. Кроме того, рецидивы заболевания за два года последующих наблюдений отмечены только у 40 % больных. Исследователи сделали вывод, что комбинированная терапия с применением митомицина и ФДТ является эффективным и безопасным методом терапии как рецидивного МНИ РМП, так и CIS [21].

В работе E. Solsona и соавт. комбинированное использование митомицина и БЦЖ достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с монотерапией вакциной БЦЖ (р = 0,03) и может применяться в группе больных высокого риска. Однако токсические проявления такой схемы имеют выраженный характер, что, по мнению авторов, требует дальнейшего изучения [18].

В последнее время на рынке появился новый отечественный препарат митомицина – Веро-Митомицин (Верофарм, Россия). Препарат выпускается в удобной упаковке во флаконе по 20 мг. Перед внутрипузырной инстилляцией 2 флакона ВероМитомицина разводят в 40 мл физиологического раствора. Эффективность препарата Веро-Митомицин и частота развития побочных эффектов идентичны таковым при применении митомицина.

Адъювантная иммунотерапия вакциной БЦЖ

Применение БЦЖ-терапии после проведенной ТУР у больных высокого риска рецидива и прогрессирования рассматривается как единственный эффективный метод профилактики [22, 23]. При этом у 20 % пациентов курс БЦЖ отменяют из-за местной и системной токсичности и приблизительно у 30 % больных возникают рецидивы заболевания [28].

В ряде ретроспективных исследований продемонстрировали длительную безрецидивную выживаемость, а также достоверное снижение частоты прогрессирования после БЦЖ-терапии [24–25]. Шесть клинических исследований, сравнивавших только ТУР и ТУР с последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ, выявили значительное преимущество БЦЖ-терапии [26–27] (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность внутрипузырной БЦЖ-терапии в контролируемых исследованиях.

Рандомизированные клинические исследования, в ходе которых сравнивали иммунотерапию БЦЖ с ВПХТ в группе больных высокого риска, также выявили статистически достоверное уменьшение частоты рецидивов опухоли с БЦЖ по сравнению с доксорубицином и митомицином [28–31] (табл. 4).

Таблица 4. Рецидивы в сравнительных контролируемых исследованиях.

В многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании пациентов с первичным РМП Т1 II–III степеней M. Duchek и соавт. сравнили БЦЖ-терапию с комбинацией эпирубицина и интерферона альфа-2 в качестве адъювантной терапии. В исследование были включены 250 больных, которых рандомизировали в две группы. В каждой группе больным проводили внутрипузырные инстилляции в течение 6 недель с последующей поддерживающей терапией в течение двух лет, после чего сравнили время до рецидивирования и прогрессирования. Дополнительно регистрировали токсические реакции проводимой терапии. В группе больных комбинированного лечения в 38 % случаев был выявлен рецидив, в то время как в группе монотерапии вакциной БЦЖ – только в 17 % (р = 0,012). При этом разницы в частоте прогрессирования не отмечено. Анализируемая подгруппа показала превосходство БЦЖ-терапии и в отношении рака in situ [32].

В свою очередь в рандомизированном исследовании III фазы, включившем 957 больных (EORTC 30911), проведено сравнение эпирубицина, БЦЖ и БЦЖ с изониазидом в лечении пациентов МНИ РМП среднего и высокого риска. Авторы сделали вывод, что внутрипузырная БЦЖ-терапия с или без изониазида превосходит внутрипузырную терапию эпирубицином не только по времени до развития первого рецидива, но и по времени до появления отдаленных метастазов, общей выживаемости и опухолево-специфической выживаемости. Преимущества БЦЖ-терапии не ограничены только пациентами высокого риска; пациенты среднего риска также имеют преимущества при применении БЦЖ [33].

Применение вакцины БЦЖ в течение 1,5–2,0 лет больными высокого риска с частыми рецидивами оправданно и рекомендовано к клиническому применению EAU. Так, например, R. Jarvinen и соавт. провели анализ отдаленных результатов эффективности продолжительного введения БЦЖ по сравнению с продолжительным введением митомицина в качестве внутрипузырной терапии при частых рецидивах опухолей мочевого пузыря ТаТ1 без карциномы in situ. В работе участвовали 89 больных МНИ РМП высокого риска, включенных в проспективное исследование с 1984 по 1987 г. и рандомизированных на получение БЦЖ или митомицина. Оба режима были представлены пятью еженедельными и последующими ежемесячными инстилляциями в течение двух лет. Общая продолжительность наблюдения составила 8,5 года, в то время как средняя продолжительность наблюдения за пациентами, которые все еще живы, составила 19,4 года. Основной задачей являлась оценка времени до первого рецидива и общей смертности, второстепенной – оценка времени до прогрессирования и опухолево-специфической смертности. У 36 (80,0 %) из 45 пациентов в группе митомицина диагностирован рецидив, в то время как в группе БЦЖ-терапии рецидив выявлен только у 26 (59,1 %) из 44 больных. При общем анализе данных обеих групп отмечена тенденция к улучшению результатов безрецидивной выживаемости (р = 0,1) и снижению показателей опухолево-специфической смертности (р = 0,2) в группе БЦЖ-терапии. Разницы в показателях общей смертности не отмечено. Исследуемая популяция была слишком малочисленной для заключительного доказательства прогрессирования или выживаемости. Авторы сделали вывод, что интенсивная внутрипузырная БЦЖ-терапия приводит к длительному и значительному снижению частоты рецидивирования при часто рецидивирующих опухолях мочевого пузыря [34].

Недавно на отечественном рынке появилась вакцина Уро-БЦЖ-медак, которая выпускается в виде системы для внутрипузырного введения с закрытым контуром. При использовании данной системы контакт медицинского персонала с активным действующим веществом полностью отсутствует, что исключает риск инфицирования микобактериями туберкулеза.

Кроме того, следует отметить, что Уро-БЦЖ-медак рекомендован EAU как препарат выбора больными МНИ РМП после стандартного хирургического лечения при наличии умеренного и высокого риска развития рецидива или прогрессирования заболевания.

Таким образом, ВПХТ и БЦЖ-терапия являются эффективным методом профилактики рецидива и прогрессирования заболевания в группах больных МНИ РМП промежуточного и высокого риска. Перспективным направлением адъювантного использования ВПХТ и БЦЖ-терапии является комбинация данных методов с различными факторами физического воздействия (ФДТ, электродиффузией, микроволновой гипертермией). Тем не менее полученные результаты не могут иметь рекомендательного характера, поскольку эффективность данных методов необходимо подтвердить результатами крупных рандомизированных исследований.


Информация об авторах:
Головащенко Максим Петрович – аспирант, отделение онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена.
Тел. 8 (495) 945-19-37;
Русаков Игорь Георгиевич – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения
онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена.
E-mail: mnioi_urolog@mail.ru

Список литературы

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009. М., 2010.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году. Заболеваемостьисмертность. М., 2011.

3. EAU Guidelines, 2011.

4. Van Rhijn BW, Burger M, Lotan Y, et al. Recurrence and progression of disease in non-muscleinvasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy. Eur Urol 2009;56(3): 430–42.

5. Botteman MF, Pashos CL, Hauser RS, et al. Quality of life aspects of bladder cancer: a review of the literature. Qual Life Res 2003;12(6):675–88.

6. Millan-Rodríguez F, Chechile-Toniolo G, SalvadorBayarri J, et al. Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol 2000;164(3):680–84.

7. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171:2186–90.

8. Gudjonsson S, Adell L, Merdasa F, et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study. Eur Urol 2009;55(4):773–80.

9. Oosterlinck W. Guidelines on diagnosis and treatment of superficial bladder cancer. Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65–72.

10. Volpe A, Racioppi M, D'Agostino D, et al. Mitomycin C for the treatment of bladder cancer. Minerva Urol Nefrol 2010;62(2):133–44.

11. Van der Meijden APM, Bohle A, Oosterlinck W, et al. EAU guidelines on the diagnosis and treatment of urothelial carcinoma in situ. Eur Urol 2005;48(3):363–71.

12. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Witjes JA. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non-muscleinvasive bladder cancer: a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol 2008;53(4):709–19.

13. Sarosdy MF. Principles of intravesical chemotherapy and immunotherapy. Urol Clin North Am 1992;19(3):509–19.

14. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH, et al. A combined analysis of EORTC, and MRC randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. J Urol 1996;156(6):1934–40.

15. Giesbers AA, Van Helsdingen PJ, Kramer AE. Recurrence of superficial bladder carcinoma after intravesical instillation of mitomycin-C. Comparison of exposure times. Br J Urol 1989;63(2):176–79.

16. Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL, et al. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol 2003;170(3):777– 82.

17. Van der Heijden AG, Kiemeney LA, Gofrit ON, et al. Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004;46(1):65–71.

18. Solsona E, Gonzalez M, Fernandez JM, et al. Random trial comparing intravesical chemoinduction with MMC to BCG vs. intravesical BCG, in patients with intermediatehigh risk superficial bladder cancer. Eur Urol 2002;40(1):394.

19. Lottner C, Knuechel R, Bernhardt G, et al. Combined chemotherapeutic and photodynamic treatment on human bladder cells by hematoporphyrin-platinum(II) conjugates. Cancer Lett 2004;203(2):171–80.

20. French AJ, Datta SN, Allman R, et al. Investigation of sequential mitomycin C and photodynamic therapy in a mitomycin-resistant bladder cancer cell-line model. BJU Int 2004;93(1):156–61.

21. Skyrme RJ, French AJ, Datta SN, et al. A phase-1 study of sequential mitomycin C and 5-aminolaevulinic acid-mediated photodynamic therapy in recurrent superficial bladder carcinoma. BJU Int 2005;95(9):1206–10.

22. Au JL, Badalament RA, Wientjes MG, et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:597–604.

23. Bohle A, Bock PR. Intravesical bacille CalmetteGuerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;63:682–86.

24. Lamm DL. Long-term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. In Lamm DL, ed. The Urologic Clinics of North America, Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co. 1992;19:573–80.

25. Nadler RB, Catalona WJ, Hudson MA, et al. Durability of tumor-free response for intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy. J Urol 1994;152(2):367–73.

26. Melekos MD, Chionis H, Pantazakos A, et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guerin Immunoprophylaxis Of Superficial Bladder Cancer: Results Of A Controlled Prospective Trial With Modified Treatment Schedule. J Urol 1993;149:744.

27. Krege S, Giani G, Meyer R, et al. A randomized multicenter trial of adjuvant therapy in superficial bladder cancer: transurethral resection only versus transurethral resection plus mitomycin versus transurethral resection plus Bacillus Calmette-Guerin. J Urol 1996;156:962–66.

28. Smaldone MC, Gayed BA, Tomaszewski JJ. Strategies to enhance the efficacy of intravescical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Minerva 2009;61(2):71–89.

29. Martinez-Pineiro JA, Leon JJ, Martinez-Pineiro L Jr, et al. Bacillus Calmette-Guerin versus Doxorubicin versus Thiotepa: A randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. Journal of Urology 1990;143:502–06.

30. Jauhianen K, Rintala E, Alfthan O. Immunotherapy versus chemotherapy in intravesical treatment of superficial urinary bladder cancer. Immunotherapy of Urological Tumors, Edinburgh: Churchill Livingston 1990:13–60.

31. Lamm DL, Crawford ED, Blumenstein B, et al. SWOG 8795: A randomized comparison of bacillus Calmette-Guerin and mitomycin-C prophylaxis in stage Ta and T1 transitional cell carcinoma of the bladder. Urol Oncol 1995;1:119–26.

32. Duchek M, Johansson R, Jahnson S, et al. Bacillus Calmette-Guírin is superior to a combination of epirubicin and interferon-alpha2b in the intravesical treatment of patients with stage T1 urinary bladder cancer. A prospective, randomized, Nordic study. Eur Urol 2010;57(1):25–31.

33. Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, et al. Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediateand high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010;57(5):766–73.

34. Jarvinen R, Kaasinen E, Sankila A, et al. Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guerin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up. Eur Urol 2009;56(2):260–65.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.