Рак мочевого пузыря (РМП) остается актуальной проблемой онкоурологии. Это связано прежде всего с высокими показателями заболеваемости и смертности от данной патологии. Ежегодно в мире регистрируют до 200 тыс. новых случаев РМП. В структуре онкологической заболеваемости РМП занимает 4-е место у мужчин и 10-е – у женщин. В России показатели заболеваемости и смертности от данной патологии остаются неутешительными. Так, в 2009 г. “грубый” показатель заболеваемости составил 9,34 на 100 тыс. населения, прирост за последние 10 лет – 14,85 %, зарегистрировано 13 260 новых случаев, умерли 6933 больных [1, 2].
Мышечно-неинвазивный (МНИ) РМП выявляют у 70 % заболевших, причем у трети больных из данной группы при морфологическом исследовании верифицируют папиллярную форму Та-стадии без инвазии в субэпителиальную основу, а у 30 % – Т1 или carcinomainsitu(CIS) [3]. Частые рецидивы заболевания, особенно в течение первого года после трансуретральной резекции (ТУР), а также непрерывное прогрессирование опухолевого процесса являются основными проблемами при терапии больных МНИ РМП. С учетом этого факта профилактические мероприятия, направленные на снижение числа рецидивов, остаются актуальными [4].
Возникновение рецидива или прогрессирование заболевания зависит от ряда прогностических факторов. Так, рецидив наблюдается в 30 % случаев при наличии одиночной опухоли, и его частота достигает 90 % при мультифокальном поражении. В зависимости от размера опухоли прогрессирование наблюдается в 10 % случаев при опухолях < 3 см и в 35 % при размерах опухоли ≥ 3 см [3, 5]. В результате проведенной систематизации основных прогностических факторов Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) были разработаны таблицы и номограммы, позволяющие разделить больных на группы низкого, промежуточного и высокого риска [6].
В результате предложена т. н. рискассоциированная терапия. Согласно данной концепции, всем больным вне зависимости от группы риска после ТУР (в ближайшие 6 часов) показано выполнение немедленной однократной внутрипузырной инстилляции цитостатика. В мета-анализе 7 рандомизированных исследований (1476 пациентов с медианой наблюдения 3,4 года) однократное непосредственное введение химиопрепаратов после ТУР снижает частоту рецидивов на 12 % (с 48,4 до 36,7 %) и шансы развития рецидива до 39 %. Эффект был подтвержден как для одиночных, так и для множественных опухолей [7]. Больным с низким риском рецидива или прогрессирования (0 баллов по EORTC) после операции и однократной инстилляции показано тщательное динамическое наблюдение [8]. Тем не менее, поскольку вероятность развития рецидива и прогрессирования остается существенной, для остальных больных (2 и более баллов по EORTC) данный объем лечения является недостаточным. Пациентам с промежуточным риском показано проведение нескольких курсов (4–8) внутрипузырной химио- (ВПХТ) или иммунотерапии [9, 10]. Пациентам с высоким риском рецидивирования или прогрессирования показано выполнение повторной ТУР мочевого пузыря в период от 2 до 6 недель после первой ТУР (операция second look) и проведение иммунотерапии вакциной БЦЖ на протяжении 1–3 лет [11]. В то же время на основании анализа ряда крупных рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивались различные схемы ВПХТ, R.J. Sylvester и соавт. считают, что продолжительность и интенсивность адъювантной ВПХТ остаются неопределенными в связи с противоречивыми данными [12].
Внутрипузырная химиотерапия
В начале 1990-х гг. M.F. Sarosdy [13] охарактеризовал оптимальный химиопрепарат для проведения ВПХТ каксредство, эффективно предотвращающее риск рецидива и прогрессирования заболевания; обладающее минимальной токсичностью, приемлемой стоимостью и постоянной дозой на введение. Из ряда используемых в настоящее время цитостатиков, таких как эпирубицин, доксорубицин и митомицин, последний является наиболее изученным, эффективным и в то же время удобным в применении средством. Он представляет собой алкилирующий химиотерапевтический препарат, выделенный из культуры грибка Streptomyces caespitosus, и является естественным цитотоксическим антибиотиком с молекулярной массой 334,4 кД. Митомицин ингибирует синтез и повреждает ДНК в клетках, а также способствует перекисному окислению липидной мембраны. Он является эффективным цитостатическим агентом, который может применяться как в качестве однократной инстилляции после ТУР, так и при длительной ВПХТ.
Результаты анализа безрецидивной выживаемости после ТУР мочевого пузыря и ВПХТ в сравнительном исследовании, включившем более 2500 больных МНИ РМП, продемонстрировали снижение риска развития рецидива заболевания на 15 % в течение первых двух лет наблюдения по сравнению с одной ТУР [14].
Длительность внутрипузырной инстилляции митомицина является важным аспектом при проведении ВПХТ. Длительная экспозиция химиопрепарата в полости мочевого пузыря позволяет ему глубже проникнуть в слизистую оболочку, что обеспечивает хороший цитостатический эффект, однако вероятность возникновения токсических реакций при этом возрастает. По данным A.A. Giesbers и соавт., 60-минутная внутрипузырная инстилляция является оптимальной. Частота возникновения побочных эффектов при этом минимальна [15].
Ряд авторов показали, что ВПХТ митомицином является эффективным и безопасным методом профилактики рецидива у больных МНИ РМП (табл. 1).
Таблица 1. Частота развития рецидивов при внутрипузырной терапии митомицином.
В последнее время в онкоурологической практике достаточно большое внимание уделяется методам повышения эффективности внутрипузырных инстилляций цитостатиков. Европейской ассоциацией урологов (EAU – European Association of Urology) при проведении ВПХТ рекомендовано предотвращать дилюцию химиопрепарата и ощелачивать мочу [3]. Применение таких физических факторов воздействия, как электродиффузия, микроволновая гипертермия в сочетании с митомицином (Митомицин С), достоверно увеличивает эффективность ВПХТ [16, 17] (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение эффективности различных схем ВПХТ митомицином.
По мнению ряда авторов, комбинированное использование митомицина и фотодинамической терапии (ФДТ) может увеличить биодоступность опухолевых клеток к различным химиотерапевтическим агентам [19]. Так, например, в работе A.J. French и соавт. проведен анализ эффективности ФДТ и митомицина на модели клеточной линии митомицин-резистентной опухоли мочевого пузыря. Авторы делают вывод, что комбинированное применение ФДТ и митомицина может способствовать снижению риска рецидива у больных поверхностным РМП. Однако необходимо проведение дальнейших исследований в данной области [20].
В свою очередь R.J. Skyrme и соавт. представили I фазу клинических исследований по оценке эффективности комбинированной терапии с применением ФДТ и митомицина у больных рецидивным МНИ РМП. Авторы не отметили повышенной светочувствительности и недержания мочи после процедуры ни у одного больного. Кроме того, рецидивы заболевания за два года последующих наблюдений отмечены только у 40 % больных. Исследователи сделали вывод, что комбинированная терапия с применением митомицина и ФДТ является эффективным и безопасным методом терапии как рецидивного МНИ РМП, так и CIS [21].
В работе E. Solsona и соавт. комбинированное использование митомицина и БЦЖ достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с монотерапией вакциной БЦЖ (р = 0,03) и может применяться в группе больных высокого риска. Однако токсические проявления такой схемы имеют выраженный характер, что, по мнению авторов, требует дальнейшего изучения [18].
В последнее время на рынке появился новый отечественный препарат митомицина – Веро-Митомицин (Верофарм, Россия). Препарат выпускается в удобной упаковке во флаконе по 20 мг. Перед внутрипузырной инстилляцией 2 флакона ВероМитомицина разводят в 40 мл физиологического раствора. Эффективность препарата Веро-Митомицин и частота развития побочных эффектов идентичны таковым при применении митомицина.
Адъювантная иммунотерапия вакциной БЦЖ
Применение БЦЖ-терапии после проведенной ТУР у больных высокого риска рецидива и прогрессирования рассматривается как единственный эффективный метод профилактики [22, 23]. При этом у 20 % пациентов курс БЦЖ отменяют из-за местной и системной токсичности и приблизительно у 30 % больных возникают рецидивы заболевания [28].
В ряде ретроспективных исследований продемонстрировали длительную безрецидивную выживаемость, а также достоверное снижение частоты прогрессирования после БЦЖ-терапии [24–25]. Шесть клинических исследований, сравнивавших только ТУР и ТУР с последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ, выявили значительное преимущество БЦЖ-терапии [26–27] (табл. 3).
Таблица 3. Эффективность внутрипузырной БЦЖ-терапии в контролируемых исследованиях.
Рандомизированные клинические исследования, в ходе которых сравнивали иммунотерапию БЦЖ с ВПХТ в группе больных высокого риска, также выявили статистически достоверное уменьшение частоты рецидивов опухоли с БЦЖ по сравнению с доксорубицином и митомицином [28–31] (табл. 4).
Таблица 4. Рецидивы в сравнительных контролируемых исследованиях.
В многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании пациентов с первичным РМП Т1 II–III степеней M. Duchek и соавт. сравнили БЦЖ-терапию с комбинацией эпирубицина и интерферона альфа-2 в качестве адъювантной терапии. В исследование были включены 250 больных, которых рандомизировали в две группы. В каждой группе больным проводили внутрипузырные инстилляции в течение 6 недель с последующей поддерживающей терапией в течение двух лет, после чего сравнили время до рецидивирования и прогрессирования. Дополнительно регистрировали токсические реакции проводимой терапии. В группе больных комбинированного лечения в 38 % случаев был выявлен рецидив, в то время как в группе монотерапии вакциной БЦЖ – только в 17 % (р = 0,012). При этом разницы в частоте прогрессирования не отмечено. Анализируемая подгруппа показала превосходство БЦЖ-терапии и в отношении рака in situ [32].
В свою очередь в рандомизированном исследовании III фазы, включившем 957 больных (EORTC 30911), проведено сравнение эпирубицина, БЦЖ и БЦЖ с изониазидом в лечении пациентов МНИ РМП среднего и высокого риска. Авторы сделали вывод, что внутрипузырная БЦЖ-терапия с или без изониазида превосходит внутрипузырную терапию эпирубицином не только по времени до развития первого рецидива, но и по времени до появления отдаленных метастазов, общей выживаемости и опухолево-специфической выживаемости. Преимущества БЦЖ-терапии не ограничены только пациентами высокого риска; пациенты среднего риска также имеют преимущества при применении БЦЖ [33].
Применение вакцины БЦЖ в течение 1,5–2,0 лет больными высокого риска с частыми рецидивами оправданно и рекомендовано к клиническому применению EAU. Так, например, R. Jarvinen и соавт. провели анализ отдаленных результатов эффективности продолжительного введения БЦЖ по сравнению с продолжительным введением митомицина в качестве внутрипузырной терапии при частых рецидивах опухолей мочевого пузыря ТаТ1 без карциномы in situ. В работе участвовали 89 больных МНИ РМП высокого риска, включенных в проспективное исследование с 1984 по 1987 г. и рандомизированных на получение БЦЖ или митомицина. Оба режима были представлены пятью еженедельными и последующими ежемесячными инстилляциями в течение двух лет. Общая продолжительность наблюдения составила 8,5 года, в то время как средняя продолжительность наблюдения за пациентами, которые все еще живы, составила 19,4 года. Основной задачей являлась оценка времени до первого рецидива и общей смертности, второстепенной – оценка времени до прогрессирования и опухолево-специфической смертности. У 36 (80,0 %) из 45 пациентов в группе митомицина диагностирован рецидив, в то время как в группе БЦЖ-терапии рецидив выявлен только у 26 (59,1 %) из 44 больных. При общем анализе данных обеих групп отмечена тенденция к улучшению результатов безрецидивной выживаемости (р = 0,1) и снижению показателей опухолево-специфической смертности (р = 0,2) в группе БЦЖ-терапии. Разницы в показателях общей смертности не отмечено. Исследуемая популяция была слишком малочисленной для заключительного доказательства прогрессирования или выживаемости. Авторы сделали вывод, что интенсивная внутрипузырная БЦЖ-терапия приводит к длительному и значительному снижению частоты рецидивирования при часто рецидивирующих опухолях мочевого пузыря [34].
Недавно на отечественном рынке появилась вакцина Уро-БЦЖ-медак, которая выпускается в виде системы для внутрипузырного введения с закрытым контуром. При использовании данной системы контакт медицинского персонала с активным действующим веществом полностью отсутствует, что исключает риск инфицирования микобактериями туберкулеза.
Кроме того, следует отметить, что Уро-БЦЖ-медак рекомендован EAU как препарат выбора больными МНИ РМП после стандартного хирургического лечения при наличии умеренного и высокого риска развития рецидива или прогрессирования заболевания.
Таким образом, ВПХТ и БЦЖ-терапия являются эффективным методом профилактики рецидива и прогрессирования заболевания в группах больных МНИ РМП промежуточного и высокого риска. Перспективным направлением адъювантного использования ВПХТ и БЦЖ-терапии является комбинация данных методов с различными факторами физического воздействия (ФДТ, электродиффузией, микроволновой гипертермией). Тем не менее полученные результаты не могут иметь рекомендательного характера, поскольку эффективность данных методов необходимо подтвердить результатами крупных рандомизированных исследований.
Информация об авторах:
Головащенко Максим Петрович – аспирант, отделение онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена.
Тел. 8 (495) 945-19-37;
Русаков Игорь Георгиевич – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения
онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена.
E-mail: mnioi_urolog@mail.ru
