В акушерской практике нередко развиваются осложнения беременности, послеродового периода, требующие применения экстракорпоральных методов гемокоррекции [1, 2]. Данные методы в сочетании с инфузионной терапией представляют комплекс лечебных воздействий при осложнениях беременности, сопровождающихся нарушением функций нескольких органов и систем. Чаще всего такие состояния возникают при преэклампсии (ПЭ), HELLP-синдроме, сочетании беременности и антифосфолипидного синдрома (АФС), системной красной волчанки (СКВ), при гнойно-воспалительных осложнениях, при массивных акушерских кровотечениях, которые сопровождаются развитием системной воспалительной реакции, эндотоксикозом, гиперкоагуляцией, микротромбозом, нарушением микроциркуляции, реологии крови, метаболических процессов, синтезом различных аутоантител, активацией цитокинов, что приводит к тяжелым последствиям, ухудшению исходов для матери и плода. При тяжелых осложнениях беременности развивается симптомокомплекс так называемой тромботической микроангиопатии (ТМА), проявляющийся микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией, повышением уровней печеночных ферментов, полиорганной недостаточностью. Развитие тромботической микроангиопатии характерно для HELLP-синдрома, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), гемолитико-уремического синдрома (ГУС), а также является одним из проявлений катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС). Это свидетельствует о едином механизме патогенеза этих заболеваний [3–5].
Сегодня ПЭ и HELLP синдром рассматриваются как вторичные синдромы ТМА, ассоциированные с беременностью. Они могут стать триггерами для развития тяжелых форм ТМА, какими являются тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и атипичный ГУС (а-ГУС) [6]. Ведь всего лишь несколько лет назад при возникновении ТМА во время беременности, как правило, обсуждались только 2 диагноза: тяжелая ПЭ и HELLP-синдром, его полная или неполная форма. В последнее время в целой серии работ было показано, что такие физиологические гестационные изменения, как повышение уровня фактора Виллебранда, активация системы комплемента, снижение активности металлопротеиназы ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 13), которая разрезает длинные первичные мультимеры фактора Виллебранда на функционально полноценные мелкие молекулы, создают предпосылки для развития этих тяжелых форм ТМА и во время беременности, и в раннем послеродовом периоде, то есть они могут быть индуцированы беременностью, особенно при ее осложнениях – ПЭ, HELLP-синдроме, при оперативном родоразрешении, кровотечении, инфекции [7–9]. С другой стороны, некоторые авторы называют ТТП, а-ГУС «имитаторами HELLP-синдрома и/или ПЭ» [10–12]. Следует сказать, что ТМА и активация системы комплемента характерна также и для других аутоиммунных заболеваний: КАФС, СКВ, что позволяет рассматривать их как комплемент-активирующие состояния, способные спровоцировать клинический дебют а-ГУС. В ряде работ представлены случаи HELLP-синдрома у женщин с АФС и последующим развитием в послеоперационном периоде клиники КАФС с инфарктами печени, желудочно-кишечного тракта и костного мозга вследствие прогрессирующей микроангиопатии [13, 14]. Описаны случаи развития HELLP-синдрома у пациенток с СКВ [15].
В работе F. Fakhouri и соавт. было показано, что у четырех из одиннадцати беременных с HELLP-синдромом выявлены мутации регуляторных белков системы комплемента [16]. Очевидно, генетические аномалии комплемента являются не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА и тяжелых осложнений беременности [17]. ПЭ и HELLP-синдром могут стать триггерами для дальнейшего развития комплемент-опосредованной ТМА, а могут остаться «чистыми» или «изолированными» вариантами акушерской ТМА. Ключевым дифференциальным признаком между «чистыми» акушерскими ТМА и а-ГУС и ТТП является сохранение симптомов после родоразрешения: если после родоразрешения МАГА и тромбоцитопения уменьшаются, то можно говорить о «чистых» ПЭ или HELLP-синдроме. Если МАГА и тромбоцитопения сохраняются или нарастают, то следует думать о развитии ТТП и а-ГУС [18, 19] . При уровне ADAMTS 13 менее 10% устанавливается диагноз ТТП, при ADAMTS 13 более 10% – нужно дифференцировать диагноз а-ГУС [20]. Если имеются признаки быстро развившейся полиорганной недостаточности, особенно у пациента с исходным подозрением на АФС, то можно предполагать КАФС. Для его подтверждения необходимо определение высокого титра антифософолипидных антител [21].
В настоящее время особое место в лечении пациенток с ТМА занимают методы экстракорпоральной гемокоррекции, в частности терапевтический плазмообмен (ТПО). Суть метода заключается в удалении части плазмы (плазмаферез) пациентки и замещении ее свежезамороженной донорской плазмой. Известно, что механизм лечебного действия плазмафереза многообразен и складывается из нескольких составляющих: элиминирующего эффекта, деплазмирования клеточных элементов, деблокирования макрофагальной системы, дренирующего эффекта, коагуло и реокорригирующего [22–24]. Плазмаферез, как универсальный эфферентный метод, позволяет удалить все субстраты, присутствующие в плазме, независимо от их природы, молекулярного веса, а также независимо от наличия и величины электрического заряда их молекул. В этом отношении другие эфферентные методы, в том числе сорбционные, имеют более ограниченные возможности. Плазмаферез позволяет удалить целый ряд патологических агентов – микробы и их токсины, циркулирующие иммунные комплексы, активированные структуры комплемента, различные медиаторы воспаления, в том числе лимфокины, простагландины, простациклины, прокоагулянты (тромбоксан и другие продукты арахидоновой кислоты), криоглобулины, антилимфоцитарные антитела, продукты метаболизма, компоненты разрушенных и дефектных клеток, циркулирующие гормоны, ферменты, пептиды, кинины и прочие токсические и биологически активные вещества [25]. Отношение к проведению ТПО у пациенток с ТМА в последние годы изменилось, и сегодня ТПО является методом лечения первой линии при недифференцированной ТМА. Крайне важно иметь в виду, что при плазмообмене удаляется большой объем плазмы пациента, содержащей антитела к ADAMTS13 (или не содержащей в случае наследственной формы ТТП), и производится замена ее донорской плазмой с нормальной активностью ADAMTS13. Для дифференциальной диагностики (с целью определения активности ADAMTS-13) крайне важно взять кровь у пациентки до начала трансфузии донорской свежезамороженной плазмы. Отсутствие возможности определения активности ADAMTS-13 не должно быть причиной для отсрочки начала терапевтического плазмообмена [26].
В последнем издании рекомендаций Американского общества по аферезу (American Society for Apheresis) представлены данные по эффективности ТПО при HELLP-синдроме, ТТП, а-ГУС с точки зрения доказательной медицины [27]. Так, степень рекомендаций ТПО при HELLP- синдроме оценена как 2C III (слабая рекомендация) в послеродовом периоде, и 2C IV категория – в дородовом. При ТТП уровень рекомендаций ТПО высокий – 1A I (сильная рекомендация, высококачественные данные). При а-ГУС, обусловленным мутациями факторов комплемента, уровень рекомендаций оценен как 2C III; при наличии антител к фактору Н степень надежности рекомендаций применения ТПО выше и составляет 2C I. TПО у пациенток с мутациями мембранного кофакторного белка может быть неэффективным, поскольку фактор не циркулирует, и плазменная терапия не показана (уровень рекомендаций 1C III).
Обоснованием использования ТПО при ТМА является тот факт, что при ТПО эффективно удаляются аутоантитела и измененные регуляторы циркулирующего комплемента, замещаются отсутствующие или дефектные регуляторы системы комплемента. Так при проведения ТПО при ТТП происходит удаление антител и восполнение дефицита ADAMTS13, при КАФС – также происходит удаление антифосфолипидных антител, при а-ГУС- удаление антител к фактору Н [28, 29].
Таким образом, стандартом начальной терапии недифференцированной ТМА является плазмообмен. Плазмообмен продолжают до получения результатов анализа активности ADAMTS13. Если активность ADAMTS13 меньше 10% от нормальных значений, ставится диагноз ТТП, и cледует продолжить терапевтический плазмообмен. Если после трех-четырех процедур плазмообмена, каждая из которых предусматривает обмен 1,0–1,5 объема циркулирующей плазмы, наблюдается лишь незначительный ответ со стороны клинических и лабораторных проявлений ТМА, следует решить вопрос о применении дополнительных препаратов для лечения рефрактерной формы ТТП, включая различные варианты иммуносупрессии. Если уровень ADAMTS 13 более 10%, то следует диагностировать а-ГУС и решать вопрос о возможности лечения экулизумабом – препаратом моноклонального антитела к С5 фрагменту комплемента, блокирующего сборку терминального комплекса. Экулизумаб назначается при плазморезистентности или невозможности лечения ТПО. Если подозревается вероятный КАФС, то к терапии добавляют глюкокортикоиды в высоких дозах, дополнительно также обсуждается возможность усиления иммуносупрессии [30].
Что касается проведения ТПО у беременных с клиникой HELLP синдрома, целый ряд исследований показали эффективность плазмообмена в лечении этого серьезного осложнения [31, 32]. Вместе с тем нет консенсуса относительно указания критериев для начала процедур ТПО, их количества и окончания процедур. По современным представлениям, «чистые» акушерские ТМА, такие как HELLP-синдром и ПЭ, требуют элиминации основного патогенетического фактора – плаценты, которая секретирует мощный антиангиогенный фактор – растворимую fms-подобную тирозинкиназу-1, то есть родоразрешения. В некоторых работах авторы указывают на тот факт, что в течение первых 24–48 часов после родов состояние большинства пациентов с данным синдромом обычно начинает улучшаться, в виде снижения уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛАТ), аспартатаминотрансферазы (АСАТ), ферментов, увеличения уровня тромбоцитов. Этим пациенткам показано проведение только консервативной терапии. Если у пациенток, напротив, отмечается постепенное ухудшение клинических и лабораторных параметров, развивается коагулопатия, необходимо начинать процедуры терапевтического плазмообмена. И, как правило, их состояние после проведения плазмообмена начинает улучшаться. Именно у этих пациенток течение синдрома наиболее тяжелое, у них отмечается более высокая заболеваемость и смертность по сравнению с пациентами с типичным HELLP-синдромом, и связано это, очевидно, с развитием иных форм тромботического микроангиопатического синдрома [33]. Для этих пациентов, ТПО может быть жизнеспасительной процедурой. С. Julius и соавт. [34] рекомендовали начинать ТПО через 72 часа после родов, если состояние родильниц не стабилизировалось. ТПО прекращают, когда тромбоциты достигают уровня 100×109/л и клинически состояние больной улучшается. J. Forster и соавт. [35] выступают за более раннее начало ТПО, потому что HELLP-cиндром изначально носит черты ГУС и раннее начало ТПО способствует быстрому регрессу заболевания и выздоровлению пациенток. Они показали, что раннее проведение плазмообмена в комплексе интенсивной терапии HELLP-синдрома позволяет снизить материнскую смертность при этом осложнении с 75 до 3,4–24,2%. J. Martin и соавт. [36] рекомендуют начинать плазмообмен спустя 24 часа после родов при неэффективности терапии кортикостероидами. В. Еser и соавт. [37] описали результаты лечения 29 пациенток, которые получили ТПО сразу же после родов, в сравнении с показателями состояния 26 женщин, которым не проводились процедуры ТПО. У женщин с ТПО отмечена значительно более быстрая нормализация уровней ферментов АСАТ, ЛДГ и тромбоцитов, а также меньшее количество процедур гемодиализа. Авторы рекомендуют начинать ТПО сразу же после родов у всех пациентов с подтвержденным HELLP-синдромом, что позволит избежать развития более серьезных осложнений ТМА. Чешские исследователи [38] рекомендуют проводить тщательный мониторинг больных каждые 8–12 часов: контроль диуреза, функция центральной нервной и дыхательной систем. В случае появления неврологической симптоматики, поражения почечной функции, рекомендуют начинать ТПО через 24 часа после родов. С другой стороны, в тех случаях, когда общее состояние пациента является более стабильным, ТПО может быть отложено до 72 часов. Но с другой стороны, 72 часа – это довольно длительный промежуток времени, в течение которого могут быстро развиться жизнеугрожающие осложнения, такие как ТТП или а-ГУС. Раннее начало ТПО позволяет прервать в целом ряде случаев возможное развитие жизнеугрожающих ТМА, триггером которых могут стать ПЭ, HELLP-синдром, оперативное родоразрешение, кровотечение, ручное обследование стенок послеродовой матки, инфекция. При ТПО происходит удаление измененных эндогенных циркулирующих ингибиторов комплемента и, возможно, циркулирующих антител к фактору Н, других аутоантител, факторов активированных тромбоцитов и эндотелиальных клеток, которые образуются при развитии HELLP-синдрома, который ассоциируется с тяжелой эндотелиальной дисфункцией [39, 40]. При ТПО рекомендуемый объем удаляемой плазмы составляет 1–1,5 объема циркулирующей плазмы с замещением в эквивалентном объеме донорской карантинизированной лейкоредуцированной свежезамороженной плазмой. Трансфузия лейкоредуцированной плазмы или использование при переливании лейкоцитарных фильтров позволяет минимизировать возможные осложнения плазмотерапии, в том числе, в виде острого повреждения легких, связанных с переливанием компонентов крови. Процедуры плазмообмена проводятся каждые 24 часа в течение 4–5 дней. Режим плазмообмена позволяет вводить большие объемы свежезамороженной плазмы без развития гиперволемии и гипергидратации, что особенно важно у пациентов с олигурией, поражением центральной нервной системы и сердца. Процедуры плазмообмена следует продолжить до нормализации числа тромбоцитов, прекращения гемолиза и улучшения функции почек. В связи с этим терапию свежезамороженной плазмой необходимо контролировать ежедневным определением количества тромбоцитов и уровня ЛДГ. Критерием эффективности следует считать увеличение уровня тромбоцитов более 100×10 9/л, прекращение гемолиза в течение не менее двух дней и снижение ЛДГ ниже 600 ед/л. По данным исследователей, процедуры терапевтического плазмообмена у родильниц с HELLP-синдромом могут быть остановлены раньше, чем при ТТП, так как причина развития синдрома – беременность – больше не присутствует.
Собственный опыт проведения ТПО у беременных с HELLP-синдромом [41] показал его эффективность при раннем начале процедур: через 6–12 часов после оперативного родоразрешения или сразу после постановки диагноза в случае самопроизвольных родов в комплексной интенсивной терапии этих пациенток. Было показано, что из 14 беременных с диагнозом HELLP-синдром, у 8 данный синдром развился на фоне ПЭ в сроке 34–35 недель беременности, что потребовало раннего родоразрешения. У 6 женщин клинические и лабораторные показатели ТМА манифестировали в первые сутки послеродового периода, у одной из них было раннее гипотоническое кровотечение, ручное обследование послеродовой матки. У всех женщин было значимое повышение уровня ферментов ЛДГ – более 1500д/л, АСАТ – более 150 ед/л, АЛАТ – более 200 ед/л, выраженная тромбоцитопения со снижением тромбоцитов до 50×10 9/л, снижение уровня гемоглобина до 62 г/л, выявление шизоцитов в клиническом анализе крови, признаки гемолиза (моча цвета «мясных помоев»), повышение уровня креатинина, мочевины в биохимическом анализе крови. При исследовании системы гемостаза выявлено снижение уровня фибриногена, значительное повышение уровня Д-димера (до 24 000 ед.), по данным тромбоэластографии – гипокоагуляция, Беременным проводилась базисная терапия ПЭ, подготовка к оперативному родоразрешению. Через 6–12 часов после родоразрешения начаты процедуры плазмообмена с удалением 1 объема циркулирующей плазмы с замещением донорской свежезамороженной плазмой в эквивалентном объеме с последующим введением иммуноглобулина внутривенно 400 мг/кг массы, введением глюкокортикоидов до 4 г/сут. Двум родильницам проводились также процедуры гемодиализа в связи с развитием почечной недостаточности. Процедуры плазмообмена проводились каждые 24 часа в течение 4–5 дней. При плазмозамещении переливалась донорская лейкоредуцированная свежезамороженная плазма в эквивалентном объеме, которая содержит также функционально активные регуляторные белки системы комплемента. Это важно, если имеется возможный дефицит собственных естественных регуляторов системы комплемента, а также переливание донорской свежезамороженной плазмы способствует прекращению тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла за счет введения естественных компонентов плазмы, обладающих протеолитической активностью в отношении сверхкрупных мультимеров фактора Виллебранда, антикоагулянтов и компонентов системы фибринолиза. Все пациентки перенесли процедуры без осложнений. При достижении уровня тромбоцитов более 100×109/л и снижении уровня ЛДГ менее 600 ед/л проведение ТПО было прекращено. Общее количество процедур ТПО у родильниц составило в среднем 3,5±0,7. Все родильницы были выписаны домой с новорожденными в удовлетворительном состоянии.
Заключение
Представленные литературные и собственные данные позволяют сказать, что ТПО, обладающий многокомпонентным действием, является патогенетически обоснованным и существенно важным в лечении пациенток с ТМА, ассоциированной с беременностью, позволяющим значительно уменьшить клинические проявления заболевания, быстро снизить биохимические маркеры печеночной и почечной недостаточности, стабилизировать коагуляционный и фибринолитический потенциал крови, предотвратить развитие тяжелых форм ТМА, сохранить жизнь пациентки. Вместе с тем, нужно подчеркнуть, что требуются дальнейшие многоцентровые исследования по изучению сложной патофизиологии HELLP-синдрома и других ТМА, ассоциированных с беременностью, доказывающих эффективность экстракорпоральных методов гемокоррекции, современных медикаментозных средств, что будет способствовать развитию новых альтернативных подходов к лечению и улучшению клинических исходов. Женщин, перенесших HELLP-синдром следует отнести в группу высокого риска по развитию данной патологии, а также и других форм ТМА при последующих беременностях. До наступления беременности эти пациентки требуют тщательного обследования: скрининга на тромбофилические мутации, дефицит протеина S, активированного протеина С, гипергомоцистеинемию и антифосфолипидные антитела, мутации генов регуляторных белков и компонентов системы комплемента, и последующего проведения предгравидарной подготовки с использованием современных технологий.
