ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Современный взгляд на проблему фармакотерапии АНЦА-ассоциированных системных васкулитов

И.Б. Беляева (1), А.Л. Чудинов (1, 2), В.И. Мазуров (1), Т.Г. Шемеровская (2)

(1) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (2) СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25», Санкт-Петербург
АНЦА-ассоциированные системные васкулиты являются актуальной проблемой клинической медицины в связи с трудностью диагностики в дебюте заболевания, полиорганностью поражения и высоким риском инвалидизации. Некротизирующее воспаление сосудов мелкого калибра обусловливает тяжесть поражения при АНЦА-ассоциированных васкулитах и создает трудности дифференциальной диагностики. Представлены результаты собственных клинических исследований и международных рандомизированных исследований касательно особенностей клинического течения и эффективности применения основных патогенетических средств для лечения АНЦА-ассоциированных системных васкулитов.

Ключевые слова

аутоиммунные заболевания
АНЦА-ассоциированные системные васкулиты
первичные системные васкулиты

АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические антитела)-ассоциированные системные васкулиты (СВ) – группа аутоиммунных заболеваний, при которых происходит некротизирующее воспаление сосудов мелкого калибра с развитием ишемических изменений в органах и тканях, кровоснабжаемых соответствующими сосудами [1]. Среди массы аутоантител к различным аутоантигенам сосудистой стенки особое место занимают антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). Это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь протеиназой-3 (Пр3) и миелопироксидазой (МПО). Наиболее часто (до 80–90% случаев) встречаются АНЦА при т.н. АНЦА-ассоциированных васкулитах (АНЦА-СВ) – гранулематозном полиангиите (ГПА), микроскопическом полиангиите (МПА) и эозинофильном гранулематозном полиангиите (ЭГПА) [2, 3].

ГПА (или гранулематоз Вегенера) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением респираторного тракта и некротизирующим васкулитом сосудов мелкого калибра [4]. МПА представляет собой малоиммунный некротизирующий васкулит сосудов мелкого калибра, в клинической картине которого превалируют проявления некротизирующего гломерулонефрита, реже – легочного капиллярита [5]. ЭГПА (или синдром Черджа–Стросс) является эозинофильным гранулематозным воспалением респираторного тракта с некротизирующим васкулитом, часто сочетающимся с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и экстравазальными эозинофильными гранулемами [6]. При ГПА чаще выявляется повышение уровня антител к протеиназе-3, а при МПА и ЭГПА – повышение уровня антител к миелопероксидазе.

В связи с быстрым прогрессированием АНЦА-СВ и высоким риском значимых осложнений главными задачами курации пациентов с данными нозологиями являются максимально ранняя верификация диагноза и назначение адекватной патогенетической терапии. В терапии АНЦА-СВ выделяют три этапа: индукцию ремиссии, поддержание ремиссии, эскалационную терапию (см. таблицу).

Стандартная индукционная терапия включает метилпреднизолон внутривенно капельно 3 дня подряд в дозе 10 мг/кг (максимально до 1000 мг/сут) с последующим переходом на прием преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут). Затем через 3 недели при наличии положительной клинико-лабораторной динамики необходимо снижать дозу глюкокортикостероидов (ГКС) на 25% каждые 4 недели до поддерживающей дозы 0,15–0,20 мг/кг/сут.

Цитостатическим препаратом первого ряда является циклофосфамид (ЦФ). Его используют в виде внутривенных капельных введений в дозе 15 мг/кг (разовая доза – не более 1000 мг) трижды с интервалами в 2 недели, затем каждые 3 недели или внутрь 2 мг/кг/сут (не более 200 мг/сут) с постепенным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут при достижении ремиссии. Предпочтительнее использовать ЦФ в виде пульсовых введений в связи с меньшим риском побочных эффектов на фоне меньшей кумулятивной дозы по сравнению с приемом внутрь [7, 8]. Сравнительное исследование NORAM показало одинаковую частоту индукции ремиссии при терапии ЦФ 2 мг/кг/сут и метотрексатом (МТ) 25 мг/нед, однако при терапии МТ отмечено более медленное достижение полного ответа и более частое развитие признаков токсического гепатита [9, 10].

В качестве препарата для индукции ремиссии показано использование ритуксимаба (РТМ), который представляет собой моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов – CD20. С 2013 г. РТМ зарегистрирован в России для лечения ГПА и МПА. Показания к применению РТМ при СВ: преодоление стероидной зависимости на поздних сроках болезни (в случае неэффективности цитостатических препаратов).

отдельных ситуациях, по-видимому, ритуксимаб может быть также использован для индукции ремиссии васкулита на ранней стадии болезни [11].

Существует две схемы назначения РТМ: по 375 мг/м2 внутривенно 4 недели подряд или по 1000 мг дважды с интервалом 2 недели. В дальнейшем введения РТМ по 1000 мг проводят 1 раз в 6 месяцев. Для профилактики инфузионных осложнений в день введения РТМ проводится премедикация метилпреднизолоном 250–500 мг и антигистаминными препаратами [12]. Рекомендуется избегать сочетанного применения РТМ и ЦФ в связи с высоким риском инфекционных осложнений. В случаях тяжелого течения с поражением жизненно важных органов и систем такая комбинация возможна в течение нескольких месяцев для ускорения терапевтического эффекта. Обоснованно сочетанное использование РТМ с азатиоприном (АЗ) или мофетила микофенолатом (ММФ) [10]. Эффективность ритуксимаба изучена в рандомизированных клинических (RAVE, RITUXVAS, MAINRITSAN и др.), 8 открытых и 30 клинических наблюдениях [11, 14, 15].

В качестве цитостатического препарата второго ряда в период поддержания ремиссии используется АЗ в дозе 2 мг/кг/сут с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут при достижении стойкой ремиссии. Эффективность АЗ доказана в многочисленных клинических исследованиях.

В случае непереносимости АЗ возможно назначение лефлуномида (ЛФ) в дозе 20–40 мг/сут [16]. Последние исследования доказывают более высокую эффективность ЛФ по сравнению с МТ и АЗ в качестве препарата для поддержания ремиссии СВ [17].

В случаях прогрессирующего поражения почек в рамках АНЦА-СВ в период поддержания ремиссии показано назначение ММФ в дозе до 2 г/сут, разделенной на 2 приема [18]. ММФ – иммуносупрессивный препарат, эффект противовоспалительного действия которого основан на снижении пролиферации стимулированных В- и Т-лимфоцитов, а также подавлении синтеза антител и клеточных молекул адгезии. По некоторым данным, он обладает эффектами, сходными с АЗ. В настоящее время его применяют при лечении больных, рефрактерных к стандартной терапии, и при лечении обострений.

В случае быстрого прогрессирования АНЦА-СВ, формирования нарушений функции жизненно важных органов и систем рекомендовано проведение эскалационной терапии в варианте 7–10 процедур плазмафереза в течение 14 дней (удаление плазмы в объеме 60 мл/кг с замещением ее равным объемом 4,5–5,0%-ного человеческого альбумина) в сочетании с проведением классической пульс-терапии. Доказано, что применение плазмафереза при СВ снижает риск развития терминальной почечной недостаточности на 24% в течение 12 месяцев [19].

Пациентам с рефрактерным течением АНЦА-СВ, а также в условиях начинающейся инфекции, когда в связи с высокой активностью заболевания отмена иммуносупрессивной терапии невозможна, назначается человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней [20–22].

Попытки использования ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α), таких как инфликсимаб и адалимумаб, не увенчались значимым успехом. Применение данных препаратов возможно в рамках вспомогательной терапии при поражении почек, а также для снижения дозы принимаемых ГКС [23–25].

В настоящее время имеется положительный клинический опыт применения меполизумаба (ингибитора интерлейкина-5) и алемтузумаба (моноклональные антитела, вызывающие разрушение преимущественно Т-лимфоцитов за счет связывания с антигеном CD52) для достижения полной ремиссии у больных СВ. Однако после отмены данных препаратов у 72% пациентов в течение 9 месяцев возникало повторное обострение [26, 27].

Изучается вопрос эффективности и безопасности применения гусперимуса (синтетического аналога антибиотика спергуалина) у пациентов с ГПА, рефрактерных к стандартным схемам терапии [28, 29].

В связи с хорошим терапевтическим эффектом РТМ планируется изучение других селективных ингибиторов В-лимфоцитов (моноклональных антител к рецептору CD20 – окрелизумаба и офатумумаба, а также антитела к специфическому трансмембранному сиалогликопротеину В-лимфоцитов – эпратузумаба) и антагониста В-лимфоцит-стимулирующего протеина (BAFF) (блисибимод, белимумаб), показавших свою эффективность при других аутоиммунных заболеваниях [20, 31].

За последние годы получены экспериментальные данные об эффективности трансплантации аутологичных стволовых клеток при лечении рефрактерных форм АНЦА-СВ. Однако данный метод лечения требует более детального изучения [20].

Нами осуществлен анализ проводимой терапии больных АНЦА-СВ на базе СПбГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25». Были изучены клинические проявления заболевания у 107 пациентов с АНЦА-СВ. ГПА диагностирован у 56 пациентов (20 мужчин и 36 женщин), МПА – у 33 больных (7 мужчин и 26 женщин), а ЭГП – у 18 пациентов (9 мужчин и 9 женщин).

При оценке проводимой патогенетической терапии установлено, что средний срок назначения ГКС от момента дебюта клинических проявлений заболевания оказался наибольшим в группе больных ГПА (8 месяцев), в группе больных МПА и ЭГПА он составил 3 месяца. Средняя начальная доза преднизолона при ГПА составила 0,67 мг/кг/сут, при МПА – 0,71, а при ЭГПА – 0,58 мг/кг/сут. Монотерапия ГКС в течение первых трех лет заболевания проведена 15,8% больных ГПА, 9% больных МПА и 63% больных ЭГПА.

Средний срок применения цитостатиков от момента начала клинических проявлений при ГПА составил 9 месяцев, при МПА – 4, при ЭГПА – 5 месяцев. Цитостатическая терапия начиналась с назначения ЦФ большинству (72%) больных ГПА, МПА (61%) и намного реже – больным ЭГПА (18,5%). Реже назначали АЗ (ГПА – 14,2%, МПА – 27,0%, ЭГПА – 18,5%). Для одного пациента МПА препаратом первого ряда стал ММФ. Стоит отметить, что МТ и ЛФ в качестве препаратов первого ряда исследуемым нами пациентам не назначали.

Средний уровень Бирмингемского индекса активности васкулитов (BVAS) на момент назначения патогене-тической терапии во всех трех группах имел высокие значения (ГПА – 20,1 балла, МПА – 20,7, ЭГПА – 18,0 баллов). Через 6 месяцев после начала патогенетической терапии средний уровень BVAS отчетливо снизился во всех группах и составил при ГПА 7,5, при МПА 6,2, а при ЭГПА – 3,7 балла (p<0,05).

Необходимо отметить, что рефрактерность к первоначально назначенной патогенетической терапии отмечена у больных ГПА, МПА и ЭГПА в 23,6, 18,1 и 8,0% случаев соответственно.

В течение первых 3 лет заболевания биологическая терапия (инфликсимаб, РТМ) назначали только группе ГПА в связи с рефрактерным течением СВ. Инфликсимаб был назначен 2 пациентам по стандартной схеме (2,5 мг/кг массы тела) на 0, 2-й, 6-й неделях, далее – каждые 8 недель. Клиническая ремиссия была достигнута после 3–4-й инфузии, однако возникшее обострение у одного из них через 7 месяцев потребовало перевода на инфузии РТМ по 1000 мг с 2-недельным интервалом с последующим формированием стойкой ремиссии. РТМ использовался 3 пациентами с ГПА, полная ремиссия достигнута всеми пациентами через 6 месяцев терапии.

Внутривенный иммуноглобулин в течение первых 3 лет болезни назначали 6 больным ГПА и 1 больному МПА в связи с развитием значимого инфекционного процесса на фоне высокой активности СВ и проводимой иммуносупрессивной терапии. Его использование привело к снижению клинико-лабораторной активности СВ.

При подсчете индекса повреждения органов (VDI – Vasculitis Damage Index) при АНЦА-СВ по истечении 3 лет заболевания определено, что среднее значение VDI в группе больных ГПА отчетливо превосходило среднее значение VDI при МПА и ЭГПА (6,3, 4,7 и 4,1 соответственно; p<0,05). Эти данные свидетельствуют о прогностически неблагоприятном течении ГПА и высоком риске инвалидизации при этом варианте СВ, несмотря на проводимую патогенетическую терапию.

Заключение

Жизненный прогноз пациентов с АНЦА-СВ во многом зависит от своевременной постановки диагноза, рационального использования индукционной, поддерживающей и эскалационной терапии, а также применения биологических агентов. Проводимая патогенетическая терапия позволяет обеспечивать больным СВ как увеличение продолжительности жизни, так и улучшение ее качества.

Список литературы

  1. Насонов Е.Л. Ревматология: клинические рекомендации. М., 2011. 752 с.
  2. Мазуров В.И., Беляева И.Б., Зоткин Е.Г. Диффузные заболевания соединительной ткани. М., 2011. С. 172.
  3. Eisenberger U., Hess C. Systemic ANCA-associated vasculitis – diagnosis and therapy. Ther. Umsch. 2008;65(5):295–301.
  4. Mahr A., Guillevin L. Prevalences of polyarteriitis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener’s granulomatosis and Churg-Strauss syndrome in a French urban multiethnic population in 2000: a capture-recapture estimate. Arthritis Rheum. 2004;51:92–9.
  5. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль, 1999. С. 340–47.
  6. Richard A. Watts, David G.I. Scott. Vasculitis in Clinical Practice Springer-Verlag N.Y., 2010. P. 71–7.
  7. Groot K., Harper L., Jayne D., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis. A randomized trial. Ann Intern. Med. 2009;150:670–80.
  8. Mukhtyar C., Guillevin L., et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum. Dis. 2009;68:310–17.
  9. Pagnoux C., Mahr A., Hamidou M., et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N. Engl. J. Med. 2008;359:2790–803.
  10. De Groot K., Rasmussen N., et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005;52:2461–69.
  11. Cartin-Ceba R., Keogh K., et al. Rituximab for the treatment of Churg-Strauss syndrome with renal involvement. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:2865–71.
  12. Guerry M-J., Brogan P., et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology. 2012;51:634–43.
  13. Бекетова Т.В. Перспективы применения Ритуксимаба при васкулитах, ассо-циированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Научнопрактическая ревматология. 2010;4 (приложение 1):80–90.
  14. Silva-Fernandez L., Loza E., MartinezTaboada V.M., et al. Biological therapy for systemic vasculitis: A systematic review. Semin Arth Rheum. 2014;43(4):542–57.
  15. Stegeman C.A., Tervaert J.W., Sluiter W.J., et al. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med. 1994;120(1):12–7.
  16. Metzler C., Miehle N., Manger K., et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener’s granulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2007;46:1087–91.
  17. Hazlewood G.S., Metzler C. Non-biologic remission maintenance therapy in adult patients with ANCA-associated vasculitis: a systematic review and network meta-analysis. Joint Bone Spine. 2014;81(4):337–41.
  18. Hiemstra T., Walsh M., Schmitt W., Jayne D. Randomised controlled trial of mycophenolate mofetil versus azathioprine for maintenance therapy in ANCA-Associated vasculitis (IMPROVE). 1–4th Nov American Society of Nephrology 2009: SA-FC331A.
  19. Jayne D.R., Gaskin G., et al. European Vasculitis Study Group. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol. 2007;18(7):2180–88.
  20. Rona M. Smith, Rachel B. Jones and David RW Jayne. Progress in treatment of ANCA-associated vasculitis. Arthritis Res. Ther. 2012;14:210.
  21. Jayne D., Chapel H., Adu D., et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA- associated systemic vasculitis with persistent disease activity. Q J Med. 2000;93:433–39.
  22. De Menthon, M., Cohen, P., et al. Infliximab or rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: long-term follow up. A prospective randomised multicentre study on 17 patients. Clin. Exp. Rheumatol. 2011;29:63–71.
  23. Morgan M.D., Drayson M., et al. Addition of infliximab to standard therapy for ANCA-associated vasculitis. Nephron Clin. Pract.2010;117:89–97.
  24. Laurino S., Chaudhry A., et al. Prospective study of TNF-alpha blockade with adalimumab in ANCA-associated systemic vasculitis with renal involvement. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3307–14.
  25. Stone J.H., Holbrook J.T., et al. Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial Research Group: Solid malignancies among patients in the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1608–18.
  26. Moosig F., Gross W.L., et al. Targeting interleukin-5 in refractory and relapsing Churg-Strauss syndrome. Ann Internal. Med. 2011;155:341–43.
  27. Walsh M., Chaudhry A., et al. Long-term follow-up of relapsing/refractory anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis treated with the lymphocyte depleting antibody alemtuzumab (CAMPATH-1H). Ann Rheum. Dis. 2008;67:1322–27.
  28. Flossmann O., Jayne D.R., et al. Long-term treatment of relapsing Wegener’s granulomatosis with 15-deoxyspergualin. Rheumatology (Oxford). 2010;49:556–62.
  29. Schmitt W.H., Hagen E.C., et al. Treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int. 2004;65:1440–48.
  30. Krumbholz M., Specks U., et al. BAFF is elevated in serum of patients with Wegener’s granulomatosis. J. Autoimmun. 2005;25:298–302.

Об авторах / Для корреспонденции

И.Б. Беляева – д.м.н., Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
А.Л. Чудинов – Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, врач-ревматолог СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25», Санкт-Петербург; e-mail: anton-chudinov@mail.ru
В.И. Мазуров – д.м.н., академик РАМН, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Т.Г. Шемеровская – к.м.н., СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25», Санкт-Петербург

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.