Вопросы дифференциальной диагностики целиакии представляют собой актуальную проблему современной гастроэнтерологии. Знания разнообразных «клинических масок» целиакии и лабораторно-инструментальных критериев диагностики заболевания помогут практикующему врачу установить диагноз и своевременно назначить патогенетическое лечение.
Целиакия представляет собой генетически детерминированное аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением слизистой оболочки тонкой кишки, при котором происходит нарушение процессов мембранного пищеварения и всасывания нутриентов в ответ на потребление пептидов некоторых злаковых культур (пшеницы, ржи, овса, ячменя) [4, 8, 15, 20]. Истинная распространенность целиакии недостаточно изучена в связи с редкостью «классических» случаев и большей частотой атипичных разнообразных клинических проявлений этого заболевания [4, 5]. Манифестация целиакии возможна в любом возрасте, чаще заболевание диагностируется у взрослых [5, 7].
Наряду с классической диареей тонкокишечного типа у больных целиакией часто встречается констипационный синдром, который ошибочно верифицируется как синдром раздраженного кишечника [5]. Согласно данным, полученным в ходе исследования по созданию регистра взрослых больных целиакией, в Санкт-Петербурге около 38% пациентов отмечают нарушение стула с преобладанием диареи, 23% – с преобладанием запоров, 15% – неустойчивый стул [2, 4, 5, 10].
Клинические симптомы у взрослых больных целиакией разнообразны, и в настоящее время внекишечные проявления встречаются чаще, чем классические признаки синдрома мальабсорбции [8]. У 50% пациентов наблюдается малосимптомное течение заболевания [18]. При атипичном течении в клинической картине могут преобладать внекишечные расстройства со слабовыраженными гастроинтестинальными симптомами или без них.
Особую трудность при диагностике целиакии представляют больные с внекишечными проявлениями (бронхиальная астма, аутоиммунный тиреоидит, анемия, дерматит, остеопороз, пищевая аллергия, алопеция, аутоиммунный гепатит) и бессимптомным течением заболевания. Естественно, что такие пациенты часто наблюдаются у разных специалистов и диагноз целиакии устанавливается несвоевременно. К основным патогенетическим механизмам развития внекишечных проявлений целиакии относятся нарушения процессов мембранного пищеварения и всасывания нутриентов и системная аутоиммунная реакция организма на глютен. Внекишечные клинические проявления разнообразны и затрагивают все системы органов: гепатобилиарную систему, центральную и периферическую нервные системы, органы кроветворения, костно-мышечный аппарат, бронхолегочную систему, кожу, эндокринные органы [8, 15, 19].
Почти у всех больных целиакией отмечаются признаки астеновегетативного синдрома, проявляющегося подавленностью, снижением умственной и физической работоспособности, нестабильностью настроения [4, 10]. Неврологические симптомы включают мышечную слабость, парестезии, нейропатии. Описаны судорожный синдром, мозжечковая атаксия, частичная демиелинизация нервных волокон [13, 25].
У большей части больных целиакией развивается железодефицитная анемия. Впервые у части пациентов она выявляется в детском возрасте, у остальных – в различные периоды жизни, часто развивается во время беременности. В ряде случаев анемия возникает раньше других проявлений мальабсорбции или даже является единственным синдромом, рефрактерна к терапии препаратами железа [7, 9].
Нарушения кальциевого обмена включают клинические проявления кальциевой недостаточности, парестезии, судороги, боль в мышцах и костях, в тяжелых случаях – остеопороз трубчатых костей конечностей, позвоночника и таза, спонтанные переломы (Албулова Е.А. и соавт., 2011).
Внекишечными проявлениями целиакии со стороны кожи служат герпетиформный дерматит Дюринга, псориаз, атопический дерматит, алопеция, угревая болезнь, рецидивирующий язвенный стоматит [14]. Поражения кожи имеют хронический рецидивирующий характер, проявляются полиморфностью, герпетиформностью и симметричностью высыпаний, сопровождаются интенсивным зудом, ознобом, жжением. Преимущественным местом локализации полиморфной сыпи являются локти, разгибательная поверхность предплечий и бедер, колени, ягодицы, спина, за исключением кожи ладоней и подошв.
Репродуктивные расстройства у больных целиакией характеризуются задержкой полового развития, нерегулярностью менструального цикла, поздним началом менструаций, бесплодием, аменореей, преждевременной менопаузой, спонтанными абортами, привычным невынашиванием беременности, низким весом новорожденных [24]. У 47% женщин с диагнозом «целиакия» в РФ выявляют отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, что достоверно чаще, чем у женщин с функциональными заболеваниями кишечника (Быкова С.В. и соавт., 2011). Патогенез репродуктивных расстройств у пациенток с целиакией окончательно не установлен, однако известно, что одной из причин таких нарушений является нарушение всасывания необходимых нутриентов в тонкой кишке.
Установлена взаимосвязь целиакии и хронических аутоиммунных заболеваний печени – первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита. Умеренная гепатомегалия, минимальные нарушения функции печени, хроническая гипертрансаминаземия неясной этиологии служат поводом для скрининга на целиакию [11].
К ассоциированным с целиакией заболеваниям относят аутоиммунные эндокринные заболевания: сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гиперпаратиреоз [22, 23]; диффузные заболевания соединительной ткани синдром Шегрена, ревматоидный артит, васкулиты, системная красная волчанка; рецидивирующий перикардит; аутоиммунный миокардит; фиброзирующий альвеолит; полимиозит; церебральную атаксию [12, 22].
Ассоциированными с целиакией являются такие аллергические заболевания, как истинная пищевая аллергия, респираторная аллергия, бронхиальная астма [4].
Согласно генетической классификации, целиакия относится к болезням с наследственной предрасположенностью, представляет собой хроническое мультифакториальное заболевание, при котором реализация генетической конституции индивида происходит под воздействием комплекса факторов среды, запускающих формирование мутантного фенотипа болезни [8, 21, 27].
В основе клинических проявлений целиакии лежат процессы первичного нарушения мембранного пищеварения и всасывания, формирование иммунопатологических реакций организма, связанных с дефектом HLA-системы и образованием комплексов «антиген–антитело» за счет их специфического связывания. Диагностика основана на совокупности данных клинической картины и лабораторно-инструментальных критериев.
Лабораторно-инструментальная диагностика целиакии включает:
- Повышение титров антител сыворотки крови: к тканевой трансглутаминазе (anti-TG), эндомизию (EMA) и деамидированным пептидам глиадина (anti-DGP) классов IgA и IgG. Антиглиадиновые антитела (AGA) в настоящее время не рекомендуются ввиду их низкой специфичности.
- Характерные гистоморфологические изменения биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки в соответствии с классификацией M.N. Marsh (1992), к которым относятся атрофия ворсинок, углубление крипт, инфильтрация слизистой оболочки и ее собственной пластинки иммунокомпетентными клетками (>25 интраэпителиальных лимфоцитов на 100 эпителиоцитов).
- Наличие гетеродимеров HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8 в различных комбинациях [21].
Выявление одного из критериев изолированно не позволяет устанавливать диагноз целиакии [17]. Специфичность и чувствительность лабораторно-инструментальных исследований требуют дальнейшего изучения.
Верификация диагноза целиакии является трудной задачей для врача и требует индивидуального подхода с тщательным анализом клинической симптоматики, данных анамнеза и результатов гистоморфометрического исследования биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, серологического и генетического исследований крови [3]. В таблице представлен перечень клинических состояний и ассоциированных заболеваний, характеризующихся высоким риском развития целиакии и требующих применения алгоритма диагностики для ее верификации.
В качестве иллюстрации диагностического поиска целиакии приводим два клинических случая.
Клинический случай № 1
Пациентка К. 1993 г.р. Данные анамнеза: гастроэнтерологические симптомы по типу функциональной диспепсии впервые появились в апреле 2015 г.: «голодные боли» в эпигастральной области, изжога, отрыжка кислым после еды, вздутие живота, кашицеобразный стул до 3 раз в день на фоне психоэмоционального напряжения. В дальнейшем на фоне соблюдения диеты № 1 симптомы купировались, за медицинской помощью не обращалась. В апреле 2016 г. без очевидной причины возобновились выраженные абдоминальные боли, нарушение стула по консистенции без патологических примесей; по поводу указанных симптомов госпитализирована с целью обследования и верификации диагноза. По результатам обследования выявлены эндоскопические признаки хронического Нelicobacter pylori-ассоциированного гастродуоденита, дуоденогастрального рефлюкса, недостаточности кардии; ультразвуковые признаки деформации желчного пузыря и диффузного уплотнения поджелудочной железы. Обращало на себя внимание повышение уровня билирубина до 29 мкмоль/л, в связи с чем проведено дообследование для верификации синдрома Жильбера, выявлен клинически значимый генотип, характеризующийся увеличением числа ТА-повторов в гене UGT1A1 в гомозиготном состоянии. По совокупности данных клинической картины и обследования верифицирован диагноз: синдром раздраженного кишечника смешанной формы, синдром Жильбера. За время пребывания в стационаре пациентке проводилась эрадикационная терапия, были назначены препараты прокинетического и спазмолитического действий. Проведенная комплексная терапия имела положительный эффект: болевой и диспепсический синдромы купированы, наблюдалась нормализация стула. С августа 2016 г. больная отметила ежедневное повышение температуры до 37,2°С, тянущие боли в области подвздошных костей. В сентябре 2016 г. впервые возникли боли в подвздошных областях через 15–20 минут после приема пищи, на фоне которых была однократная рвота переваренной пищей, вновь появился кашицеобразный стул 1–3 раза в сутки без примесей и диспепсические расстройств, в связи с чем госпитализирована.
При детальном расспросе выявлено, что явления диспепсии возникают после употребления в пищу злаковых культур, также обращало внимание наличие у пациентки признаков системного поражения в виде суставного синдрома, субфебрильной температуры, кожных проявлений по типу папуллезных высыпаний на лице. По результатам лабораторных исследований в стационаре, в клиническом анализе крови признаков воспалительного процесса не выявлено. В биохимическом анализе крови отклонения не обнаружены: фибриноген – 3,48 г/л, КФК – 73 ЕД/л, АЛТ – 15 ЕД/л, АСТ – 16 ЕД/л, билирубин – 26 мкмоль/л, ГГТП – 9 ЕД/л, С-реактивный белок – 0,87 мг/л. В копрограмме выявлены признаки стеатореи, йодофильной флоры, что указывает на изолированную мальабсорбцию жиров.
С целью уточнения диагноза выполнены ультразвуковое исследование органов брюшной полости (обнаружен перегиб желчного пузыря с области шейки) и фиброгастродуоденоскопия с биопсией залуковичной области двенадцатиперстной кишки и последующим гистоморфометрическим исследованием биоптата. В исследуемом фрагменте слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки морфологические изменения характеризовались снижением толщины слизистой оболочки с резким укорочением ворсинок и удлинением крипт.
Наряду с укорочением ворсинок отмечено увеличение их толщины, что связано с компенсацией нарушенных функций ворсинок.
Полученные данные об изменениях ультраструктуры свидетельствовали об атрофии, что соответствует критериям хронического дуоденита умеренной активности, гистологическая картина соответствует гипертрофической стадии целиакии, согласно классификации M.N. Marsh (рис. 1).
Исследование состава тела: индекс массы тела – 18,21 кг/м2, внутриклеточная жидкость – 17,97 л (норма – 18,35 л), активная клеточная масса – 49,48 кг (норма – 27,51 кг), сухая клеточная масса – 6,60 кг (норма – 7,05кг).
Исходя из клинической картины, характеризующейся суставным болевым синдромом, для исключения ревматоидного артрита и спондилоартропатии проведена магнитно-резонансная томография, по результатам которой данных за активное воспаление в области крестцово-подвздошных сочленений, а также деструктивных и травматических изменений костей не выявлено.
Проведенное исследование HLA-B27 и антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду указывало на вероятное отсутствие генетических причин развития клинических проявлений спондилоартропатии.
В связи с выявленными изменениями слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки пациентке рекомендовано строгое соблюдение безглютеновой диеты, на фоне которой отмечена положительная динамика клинической картины: купирование суставного болевого синдрома, нормализация частоты и консистенции стула.
Для окончательной верификации диагноза больной было выполнено HLA-типирование и серологическое исследование крови. Полученные результаты указывали на гомозиготное носительство DQ2 и повышение титров anti-TG, EMA, anti-DGP, что подтверждало диагноз целиакии.
Таким образом, данный клинический случай интересен в связи с поздней манифестацией целиакии, преобладанием суставного синдрома в клинической картине, характеризующейся изолированной мальабсорбцией на фоне аномалии и гипомоторной функции желчного пузыря. В подобных ситуациях постановка диагноза затрудняется схожестью клинических признаков с другими заболеваниями. Своевременно рекомендованная аглютеновая диета снижает выраженность клинических симптомов и удлиняет ремиссию.
Клинический случай № 2
Пациентка 1995 г.р. поступила в СЗГМУ им. И.И. Мечникова с диагнозом рецидивирующего ангиневротического отека лица. Из анамнеза известно, что впервые ангионевротический отек (АНО) лица развился в 11 лет без связи с этиологическим фактором, купировался самостоятельно, в связи с чем обследование не проводилось. В 2012 г. отмечен повторный эпизод АНО, сочетающийся с рецидивирующей крапивницей прогрессирующего течения: высыпания округлой формы, быстро увеличивавшиеся в размерах, сливного характера, сопровождавшиеся зудом, выступавшие над поверхностью тела, теплые, разрешавшиеся гематомами (рис. 2). Наблюдалась в кожно-венерологическом диспансере с диагнозом «хроническая рецидивирующая крапивница», на фоне применения глюкокортикостероидов (ГКС) и антигистаминных препаратов отмечен невыраженный положительный эффект. В 2016 г. гос-питализирована в больницу Петра Великого по поводу рецидива вышеописанной симптоматики.
Проводился дифференциальный диагноз с эндокринной патологией, аллергической реакцией, аутоиммунными заболеваниями, гельминтозами, данных за которые не получено (отрицательные результаты лабораторных тестов, рецидив высыпаний и отека в условиях элиминации аллергена).
В клинике проведено обследование: клинический анализ крови – нейтрофильный лейкоцитоз (11,4×10 л9/л), уровень С-реактивного белка – 0,98 мг/л, уровень тиреотропного гормона – 1,15 мМед/л (эутиреоидный статус); биохимический анализ крови, коагулограмма – без отклонений от нормы; в копрограмме признаки стеатореи, реакция кала на скрытую кровь отрицательная, при микроскопическом исследовании и ПЦР кала яйца глистов и цисты простейших не выявлено; иммунограмма – IgА 1,66 г/л, IgM 2,1 г/л, IgG 10,79 г/л, общий IgE – 112 МЕ/мл, ревматоидный фактор – 1,9 МЕ/мл, титр антинуклеарного фактора <1:40.
Проведена терапия антигистаминными препаратами и системными ГКС с положительным эффектом: исчезновение отека, кожных высыпаний. Однако после отмены ГКС у пациентки повторно развился АНО лица. Исходя из полученных результатов, причину АНО как воздействие аллергического фактора установить не удалось, хотя ГКС и антигистаминная терапия оказались эффективными. Складывалось впечатление, будто АНО имел псевдоаллергический характер вследствие врожденного нарушения системы комплемента, обусловленного дефицитом его ингибитора С1. Однако по результатам дополнительного обследования данных за патологию системы комплимента получено не было (эстеразный ингибитор С1 комплемента общий, стеразный ингибитор С1 комплемента функциональный, С4-компонент комплемента – в пределах референсных значений). По совокупности полученных результатов обследования состояние больной расценено как хроническая спонтанная идиопатическая крапивница с АНО.
В 2017 г. повторная госпитализация в СЗГМУ им. И.И. Мечникова по поводу рецидивирующего АНО, сопровождавшегося диспепсическими расстройствами, абдоминальным болевым синдромом и кожными высыпаниями. Принимая во внимание симптомы функциональной диспепсии, рецидивирующие кожные проявления и АНО, а также отсутствие стойкого эффекта от проведенной терапии (ГКС, антигистаминные препараты), высказано предположение о наличии целиакии, ассоциированной с псевдоаллергическими проявлениями. Для верификации диагноза проведено дополнительное обследование: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопия, морфометрическое исследование биоптата залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки, исследование крови на целиакию (HLA-типирование и серологическое исследование на антитела к трансглутаминазе). Результаты обследования показали наличие у пациентки деформации желчного пузыря с перегибом в области шейки, эритематозной гастропатии, инфекции Helicobacter pylori. В представленных образцах биоптата двенадцатиперстной кишки имелись признаки хронического дуоденита умеренной степени активности с укорочением высоты ворсинок и выраженной межэпителиальной лимфоцитарной инфильтрацией (рис. 3).
По результатам генетического серологического исследования выявлены HLA-ассоциация с целиакией DQ2.2 DQА1*0201 DQВ1*0201 и диагностически значимое повышение титра антител к трансглутаминазе. В соответствии с диагностическими критериями установлен диагноз целиакии.
Пациентке назначена строгая аглютеновая диета, на фоне которой отмечено исчезновение кожных проявлений и отека, уменьшение гастроинтестинальной симптоматики без медикаментозной терапии.
В данном клиническом примере представлен случай атипичного течения целиакии с преобладанием псевдоаллергических проявлений и поздней верификацией заболевания.
Представленные клинические случаи свидетельствуют о необходимости обследования для исключения/подтверждения целиакии не только пациентов с классическим клиническим течением этого заболевания (диарея), но и больных с различными вариантами его латентного течения и внекишечными проявлениями, такими как недостаточность питания, анемия, витаминно-минеральная недостаточность, остеопороз, артралгии неясного генеза, кожные высыпания.
