Грибковые инфекции кожи, в первую очередь поражающие ногтевое ложе и ногти, онихомикозы были и остаются актуальной проблемой современной медицинской практики. По данным Сергеева А.Ю. и соавт., онихомикозы составляют 24 % в структуре дерматологической патологии в России [14]. В США онихомикоз встречается у 10 % взрослого населения, а среди спортсменов баскетбольных команд эта цифра достигает 89 %. В Финляндии онихомикозом болеют 8,4 % населения, в Ирландии – 15–20 % жителей в возрасте от 40 до 60 лет. Эпидемиологические исследования, проведенные немецкими дерматологами, выявили дерматофитию ногтевых пластинок (НП) у 30 % взрослого населения старше 40 лет [8, 24]. Число больных онихомикозом прогрессивно возрастает в старших возрастных группах. Частота онихомикоза в возрастной группе старше 70 лет составляет около 50 % и с возрастом увеличивается. Высокая заболеваемость онихомикозом этой категории больных в первую очередь связана с большей вероятностью инфицирования, длительным и вялотекущим развитием микоза, что не побуждает активно лечиться, а также с определенными возрастными изменениями физиологических свойств кожи и ее придатков. У больных старших возрастных групп наблюдаются наиболее запущенные формы заболевания в виде деформированных утолщенных или истонченных НП (тотальный гипертрофический или атрофический вариант онихомикоза). При этом инфекция выявляется не только на стопах, но в 25 % случаев и на кистях. Клинические проявления онихомикоза у этой категории больных характеризуются множественным поражением НП, выраженными патологическими изменениями их строения и функции. Дистрофические и утолщенные ногти причиняют больным большие функциональные и эстетические неудобства, являются причиной болевых ощущений при ношении обуви и затрудняют уход за НП. Это заставляет пациентов более активно обращаться за медицинской помощью по поводу онихомикоза [1].
Факторы риска развития онихомикоза
К развитию онихомикозов предрасполагает сопутствующая соматическая патология, частота которой, как известно, увеличивается с возрастом. Наибольшее значение имеют заболевания сосудистой системы (венозная недостаточность, синдром Рейно, лимфостаз), сопутствующие эндокринные нарушения (сахарный диабет [СД], ожирение, гипотиреоз), а также заболевания опорно-двигательного аппарата стопы, формирующие ортопедические нарушения. Определенным образом развитию онихомикоза способствует применение некоторых лекарственных препаратов, прежде всего антибиотиков, иммуносупрессантов, глюкокортикоидов, отрицательно влияющих на естественную резистентность макроорганизма к микотической инфекции. В значительной степени распространению микозов стоп способствуют скученность проживания, активная посещаемость бассейнов, бань, саун, фитнесс-клубов, массажных и педикюрных кабинетов, где обслуживающим персоналом в должной мере не проводится дезинфекция инструментов и помещений. Это лишний раз свидетельствует о том, что микотические заболевания являются “болезнями прогресса и цивилизации” [6].
Клинико-эпидемиологические исследования в рамках национального проекта “Горячая линия”(2001–2002) выявили, что 28 % больных микозами стоп заразились в общественных местах. Однако около трети обследованных отметили в своем окружении больных микозами стоп, как правило, старших членов семьи. Это указывает на наличие большой группы лиц старшей возрастной группы, избегающей активного лечения микоза, являющейся резервуаром и постоянным источником распространения инфекции для окружающих. По данным Рукавишниковой В.М., семейное распространение Trichophyton rubrum достигает 87,7–88,0 %, что позволяет рассматривать онихомикозы как внутрисемейную инфекцию [9, 18].
Онихомикозы широко распространены и в странах с умеренным климатом, и в тропических и субтропических странах. В последнем случае микозу способствуют высокая температура окружающей среды, высокая влажность, что ведет к повышенному потоотделению, мацерации рогового слоя, снижению защитных свойств кожи. Пациенты с вегетативными нарушениями потоотделения – гипергидрозом стоп – входят в группу особого риска по заболеваемости микозами стоп. В странах с умеренным климатом постоянное ношение обуви, зачастую тесной, приводит к повторяющимся микротравмам кожи стоп и ногтей, что благоприятствует проникновению патогенных грибов. Поэтому небезосновательно мнение, что грибковые инфекции ногтей и стоп возникают почти у каждого человека, носящего обувь. В индустриальных странах большое значение имеет и вредное воздействие на организм неблагоприятных производственных факторов (запыленность, загазованность, высокая температура, шум, ионизирующее излучение и т. п.). У шахтеров и рабочих металлургического производства микотическая инфекция стоп встречается в 70 % случаев. Кроме того, имеются категории населения, входящие в группу “стратегического риска” инфицирования грибами: работники бань, саун, душевых, бассейнов; персонал медучреждений (массажисты, ортопеды). В особую группу следует выделить спортсменов и военнослужащих. Частота встречаемости онихомикоза у них составляет от 25 до 30 %. Предрасполагающими к инфицированию факторами являются закрытость территорий и скученность пребывания (казарма, тренировочная база), общие душевые и раздевалки, длительное ношение специальной обуви (сапоги, ботинки, спортивная обувь). В целом мужчины болеют онихомикозом в 2–3 раза чаще женщин, дети болеют очень редко; как правило, это обусловлено наличием тяжелого сопутствующего заболевания [2, 6].
Этиология онихомикозов
Восприимчивость к грибковой инфекции у разных людей неодинакова. В 1996 г. Zaias N. выдвинул теорию аутосомно-доминантного наследования восприимчивости к грибковой инфекции [20]. Но еще в 1928 г. отечественные ученые также высказывались в пользу возможной семейной предрасположенности к заражению дерматофитией. Описано около 50 видов патогенных и условно-патогенных грибов, которые могут вызывать поражение НП. Исследования немецких дерматологов показали, что дерматомицеты являются наиболее частой причиной поражения ногтей (у 80–86 % пациентов), дрожжи выступают в качестве этиологического фактора у 8 % больных и поражают в основном ногти кистей. Плесени вызывают онихомикоз в 6 % случаев [24]. У пожилых пациентов или больных с выраженной иммунной недостаточностью, как правило, регистрируется микст-инфекция (одновременное присутствие нескольких возбудителей). По данным Сергеевых Ю.В. и А.Ю. [7], в России среди общего числа грибов, выделяемых из пораженных ногтей, на долю дерматофитов приходится около 85 %, причем почти 40 % случаев онихомикоза НП пальцев кистей вызывают грибы рода Candida. В пораженных НП стоп значительно реже выявляются плесневые грибы. В частности, возбудитель Scopulariopsis brevicaulis является причиной около 3 % всех случаев онихомикозов. В странах Европы и Северной Америки наиболее частыми возбудителями онихомикозов являются: T. rubrum, Trichophyton mentagrohytes и Epidermophyton floccosum [23].
Клинические проявления и классификация онихомикозов
Поражение ГП при грибковом заболевании характеризуется тремя основными клиническими признаками: изменением цвета, утолщением (грибковый подногтевой гиперкератоз), крошением или разрушением. При онихомикозе ноготь становится белым, серым, желтым, коричневым разных оттенков, иногда черным или зеленым. Наблюдаемое при грибковых заболеваниях утолщение ногтя, как правило, вызвано утолщением не столько самой НП, сколько ногтевого ложа. Подногтевой гиперкератоз – усиленное ороговение ногтевого ложа – является реакцией на внедрение грибка. Со временем в отсутствие лечения инфекция распространяется по всей толщине НП, что приводит к ее расслоению, дистрофическим изменениям и онихолизису. Как правило, разрушение ногтя наблюдается одновременно с его утолщением [1, 3].
В настоящее время не существует общепризнанной классификации онихомикоза. В нашей стране пользуются двумя классификациями. Отечественная разработана Ариевичем А.М. (1967), в ней выделяется три типа поражений НП: нормотрофический, гипертрофический и онихолитический. При первом варианте сохранены конфигурация и толщина ногтя, но в нем появляются белые или желтые пятна и полосы, часто сливающиеся и занимающие значительную часть ногтя. При гипертрофическом типе превалируют явления подногтевого гиперкератоза с утолщением, расслоением, разрушением со свободного края НП, которая при этом становится грязно-желтого цвета. Онихолитический тип характеризуется истончением НП и онихолизисом со свободного края, а также изменением цвета на грязно-серый [10].
Вторая, зарубежная, классификация, предложенная Zaias N. в 1972 г. и широко используемая зарубежными дерматологами, в настоящее время все активнее применяется и в нашей стране. В ней выделено четыре формы: дистально-латеральная подногтевая; поверхностная белая; проксимальная подногтевая; тотальная дистрофическая. Дистально-латеральная форма встречается наиболее часто и характеризуется началом изменения ногтя со свободного края. Процесс медленно прогрессирует, продвигаясь к проксимальной части ногтя, постепенно захватывая всю его поверхность. Длительное течение микоза сопровождается вовлечением в процесс матрикса, приводящим к развитию дистрофии ногтя. При поверхностной белой форме поражается только дорзальная поверхность НП в виде образования небольших белых пятен и полосок, которые со временем увеличиваются в размерах, сливаются и становятся охряно-желтыми. Как правило, поражение охватывает только ногтевые пластинки I, реже – V пальцев стопы. Проксимальная форма онихомикоза, вызываемая T. rubrum, начинается с появления в области полулуния ногтя белого пятна, со временем продвигающегося к свободному краю. НП приобретает грязно-желтый оттенок, утолщается, в запущенных случаях развивается онихолизис. Данная форма наблюдается преимущественно у мужчин на фоне соматического или тяжелого инфекционного заболевания (СПИДа). Тотальная дистрофическая форма обычно является финалом развития длительного и нелеченого онихомикоза стоп, а также развивается из предшествующих трех. Она характеризуется поражением нескольких или большинства НП стоп, реже – кистей. Ногти выглядят резко утолщенными или частично разрушенными грязножелтого цвета с неровной поверхностью и выраженным подногтевым гиперкератозом. Доминируют дистрофические изменения НП (истончение, разрушение или развитие онихогрифоза, койлонихии) [21, 20].
Лабораторная диагностика онихомикозов
В общей клинической практике для подтверждения диагноза онихомикоза наиболее часто используется метод микроскопического исследования (КОН-тест). Для установления вида возбудителя требуется проведение посева материала на питательную среду Сабуро с последующей идентификацией выделенной культуры. Однако число положительных результатов культурального исследования весьма невелико. Так, по данным зарубежной литературы, частота положительного культурального исследования едва достигает 50 %, в отечественных исследованиях возбудитель не удается выделить в 64 % случаев. В последние годы во всем мире, в т. ч. и в нашей стране, активно разрабатывается и внедряется в практику медицинских учреждений новый метод генодиагностики микозов кожи и ногтей: прямая ДНК-диагностика дерматофитии (полимеразная цепная реакция на главные возбудители грибковых заболеваний человека). Теперь, забирая материал из пораженных ногтей, врач в течение 24 часов может почти с абсолютной точностью говорить о наличии или отсутствии грибковой инфекции. Кроме того, этот метод сразу определяет вид возбудителя по обнаруженному в соскобе генетическому материалу гриба [15].
Достижения и проблемы в терапии онихомикозов
Эффективная санация больного онихомикозом представляет собой очень сложную задачу для врача. Подход к лечению должен быть комплексным и включать как этиотропное лечение с применением активных антимикотиков (направленное воздействие на возбудителя онихомикоза), так и коррекцию фоновых состояний. Выбор конкретных антифунгальных препаратов и методик их применения должен проводиться с учетом степени тяжести онихомикоза, зависящей от клинической формы, скорости роста ногтя, возраста и сопутствующей висцеральной патологии больного [4].
В современной клинической практике терапия онихомикозов проводится в виде монои комбинированной терапии.
Монотерапия может проводиться с использованием только системного или только наружного антимикотика. Местная монотерапия показана при поверхностной и дистальнолатеральной формах онихомикоза, когда поражаются только верхние слои НП 1–2 ногтей с отсутствующим и умеренным гиперкератозом и без угрозы вовлечения матрикса. Наружная терапия является единственным и безальтернативным медикаментозным методом лечения при наличии противопоказаний к назначению системного антимикотика. Редким показанием к местной терапии является устойчивость гриба ко всем системным антимикотикам. Наружная монотерапия онихомикоза часто назначается лицам пожилого возраста, больным, имеющим тяжелые сопутствующие заболевания, при которых противопоказано применение системных препаратов.
Комбинированная терапия может включать: а) механическое удаление НП с последующим либо одновременным (параллельным) приемом системного антимикотика; б) сочетание последовательного либо одновременного приема системного антимикотика с наружными антимикотиками; в) хирургическое лечение с последующим применением местных антимикотиков при наличии противопоказаний к приему системного препарата [17].
Проведение системного лечения требует больших затрат, обусловленных высокой стоимостью современных системных противогрибковых препаратов. Эти лекарственные средства имеют большое количество побочных эффектов и противопоказаний, не могут назначаться пожилым пациентам, составляющим основную массу больных микозами. В рамках проекта “Горячая линия” было установлено, что около 11 % больных отказались от лечения системными препарата только по экономическим соображениям [5].
Как свидетельствует клиническая практика, во многих случаях наружная терапия является единственным приемлемым методом лечения больных онихомикозами, прежде всего из-за ее высокой безопасности. В последние годы специально разработаны новые лекарственные формы препаратов для лечения онихомикозов в виде лака. Одним из таких препаратов является – 8 %-ный лак циклопирокс (Батрафен). Преимуществом лака является то обстоятельство, что его можно наносить сразу на НП, не удаляя ее. При нанесении на ноготь лак высыхает за 30–5 секунд. После испарения растворителя концентрация циклопирокса в образовавшемся слое увеличивается до 5 раз, что повышает градиент концентрации и прохождение лекарства из лака сквозь НП. Диффундируя из нее до ногтевого ложа, препарат быстро достигает возбудителей. Уже через 20 суток после первой аппликации достигается оптимальная концентрация циклопирокса в ногтевой пластинке. Фунгицидный эффект наступает на 7-й день в НП кистей и на 14-й день в НП стоп. Причем эффективная концентрация сохраняется в течение одной-двух недель после прекращения лечения [12].
Циклопирокс оказывает фунгицидное действие на все клинически значимые дерматофиты (T. rubruin, E. floccosum), а также дрожжеподобные (C. albicans) и плесневые грибы (Aspeqillus niqer), т. е. на большинство возбудителей онихомикозов. Отмечено также его угнетающее действие на ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий. Широта спектра действия особенно важна в настоящее время, когда участились случаи микст-инфекций. Циклопирокс оказывает фунгицидное действие за счет связывания поливалентных ионов, что приводит к нарушению дыхания микроба, синтеза белка и выработки энергии. Достаточные фунгицидные концентрации в ложе ногтя достигаются за счет высокой проникающей способности циклопирокса, что выгодно отличает его от других антимикотиков. Серьезные побочные или токсические эффекты при применении лака Батрафен для лечения онихомикозов не описаны. Хорошая переносимость лака обеспечивает возможность длительного лечения до полного клинического и микологического выздоровления у пациентов с сопутствующей патологией (нефропатия, гепатит, СД), получающих другие медикаменты; у пожилых людей, особенно при нарушении микроциркуляции в ногтевых фалангах, окклюзивном поражении периферических артерий, полинейропатии. Отсутствие значимых побочных эффектов также позволяет широко использовать лак Батрафен для профилактики онихомикоза, в т. ч. у спортсменов [11].
Применение терапии лаком Батрафен показано и больным с более тяжелыми формами онихомикоза как дополнение к системной терапии. Подобное сочетание способствует созданию оптимальных концентраций лекарственных веществ во всех тканях ногтя благодаря одновременному поступлению противогрибковых препаратов во все его части: через системный кровоток в матрикс и ногтевое ложе, а при местном применении – непосредственно через НП. Комбинированная терапия позволяет повысить эффективность и безопасность лечения. Батрафен 8 %-ный лак – первый топический противогрибковый препарат, разрешенный FDA для лечения онихомикозов в США [22].
Неоспоримым достоинством терапии лаком циклопирокса является удобный режим применения препарата. Батрафен наносят в течение первого месяца один раз в день тонким слоем на пораженный ноготь. Один раз в неделю весь слой лака удаляют с помощью обычного растворителя, при этом стремятся удалить как можно больше пораженного материала. В течение второго месяца лечения проводят двухразовые аппликации Батрафена в неделю, а начиная с третьего месяца – один раз в неделю. Длительность применения зависит от тяжести поражения, но не должна превышать 6 месяцев. Все больные указывают на простоту и удобство применения лака Батрафен: не требуется накладывать повязку или пластырь — их роль выполняет лаковая пленка. Положительная оценка больными этой формы выпуска способствует выполнению рекомендаций и повышает приверженность к лечению [13].
Литературные данные об эффективности лака Батрафен при онихомикозах
Американские дерматологи проводили изучение эффективности 8 %-ного лака циклопирокса при лечении 36 пациентов с латерально-дистальным и латеральным подногтевым онихомикозом. Пациенты наносили лак на пораженную НП 1 раз в день в течение 9 месяцев. Микологический контроль проводили при помощи микроскопии (КОН-тест) и посева до лечения, на 3-й, 6-й месяцы терапии и после окончания лечения. Было выявлено, что T. rubrum являлся самым частым патогеном, вызывавшим онихомикоз у обследованных пациентов. После проведенной терапии у 13 (36 %) пациентов отмечено полное клинико-микологическое излечение, у 12 (33 %) достигнуто значительное клиническое улучшение с полной микологической санацией, у 11 (31 %) эффекта от терапии отмечено не было. Переносимость циклопирокса у всех больных была хорошей, побочных эффектов выявлено не было. По мнению авторов, циклопирокс в форме лака является одним из наиболее эффективных топических антимикотиков. Он может быть применен у пациентов, которым не показана системная терапия и которые не хотят ее проведения [25].
Эффективность и безопасность 8 %-ного лака циклопирокса изучались в крупномасштабном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном в дерматологических центрах США и Европы. В США было проведено два независимых рандомизированных исследования: в первом приняли участие 223 пациента с онихомикозом, из которых 112 получали лечение циклопироксом, а 111 – плацебо; во втором циклопирокс применяли 119 больных, а плацебо – 118. У всех пациентов микроскопически были выявлены дерматофиты, диагностирован онихомикохоз легкой и средней степеней тяжести. У большинства больных грибковое поражение затрагивало от 20 до 65 % поверхности НП. В исследовании, проведенном в Европе, площадь поражения НП была больше; кроме того, помимо дерматофитов чаще выявлялись другие патогены, например C. species. Американские дерматологи наносили лак на пораженную НП и окружающую ноготь кожу (примерно на 5 мм) 1 раз в день в течение 48 недель. Состояние ногтей до и после терапии оценивали клиническим, микроскопическим и культуральным методами. Контроль проводимого лечения осуществляли каждые 4 недели, а каждые 12 недель проводилось микологическое исследование и осуществлялось цифровое фотографирование ногтевых пластин. Схема лечения лаком циклопирокса в Европе отличалась от американской: препарат назначали 2 раза в неделю в течение 6 месяцев. В результате проведенных исследований как в европейских, так и в американских клиниках была выявлена высокая эффективность лака циклопирокса в лечении онихомикозов. В США эффективность терапии в первом исследовании составила 29 против 11 % у пациентов, применявших плацебо: во втором – 36 против 9 %. В европейских исследованиях частота излечения от онихомикокоза колебалась от 46,7 до 85,7 % в зависимости от площади поражения ногтя. Необходимо отметить, что лак циклопирокса показал высокую эффективность в отношении не только дерматофитов, но и C. species, а также других возбудителей недерматофитной природы. Нежелательных эффектов местного и системного характера выявлено не было. Пациенты отмечали комфортность лечения, а также улучшение качества жизни после проведенной терапии. Лучший результат лечения, полученный в европейском сегменте исследований, по мнению Gupta А., можно объяснить изначально большей площадью поражения ногтя, требующей большего объема лекарственного средства, что обеспечивало лучшую пенетрацию лака и создание большей концентрации препарата в НП [26].
По данным Немчининовой О.Б., высокую терапевтическую эффективность циклопирокс показал в составе комплексной противогрибковой терапии у пациентов с СД, страдающих онихомикозом стоп. В исследовании приняли участие 15 больных (9 женщин и 6 мужчин в возрасте от 29 до 62 лет) с СД типа 2 и грибковым поражением более 50 % площади НП стоп, ранее не получавших терапии по поводу онихомикоза. В качестве системного антимикотика назначался итраконазол по схеме пульс-терапии. Наружно на ногтевую пластину 2 раза в неделю наносили лак циклопирокса. Длительность лечения составила 12 недель. Оценка его клинической эффективности проводилась 1 раз в 2 недели. В результате проведенной терапии клиническое излечение было достигнуто у 80 % больных, значительное улучшение – у 20 %. Во всех случаях результаты лечения были подтверждены микроскопически. Данное исследование показало высокую комлаентность комбинированной терапии с применением системного антимикотика и местного противогрибкового препарата циклопирокс в форме лака в лечении онихомикозов у больных СД типа 2. Лечение больными переносилось хорошо, нежелательных эффектов отмечено не было [19].
Проведенное Буровой С.А. изучение эффективности терапии онихомикозов, оцененной по двум основным критериям – клиническому (отрастание здорового ногтя) и микологическому, показало, что для лака Батрафен клиническая эффективность в среднем составляет 66 %, а микологическая – 80 % [13].
Немецкими дерматологами было проведено открытое многоцентровое постмаркетинговое исследование эффективности и безопасности 8 %-ного лака циклопирокса у 215 больных микозом стоп в сочетании с СД. Пациенты применяли лак 1 раз в день в течение 6 месяцев. Эффективность оценивали по уменьшению площади поражения ногтя по сравнению с исходным. Оценка эффективности проводилась 1 раз в 3 месяца. Лечение лаком циклопирокса в среднем сократило площадь поражения с 64,3 % (исходный уровень) до 41,2 % (на третьем месяце лечения) и до 25,7 % (в конце терапии). На третьем месяце лечения улучшение отмечено у 88,7 % больных, отсутствие эффекта – у 9,8 %, ухудшение – у 1,5 %. Эффект от проводимой терапии высоко оценили 62 % пациентов, удовлетворительно – 23,9 %, неудовлетворительно 14,1 %. Серьезных побочных эффектов на фоне лечения отмечено не было [25].
В другом зарубежном многоцентровом исследовании были изучены эффективность и переносимость 8 %-ного лака циклопирокса у 215 больных (100 мужчин и 115 женщин в возрасте от 21 до 95 лет) с СД типа 1 в сочетании с онихомикозом. Средняя продолжительность ногтевого микоза составила 4,6 года. В 29,1 % случаев были поражены ногти кистей, в 70,9 % – стоп. У 61,3 % больных ранее проведенная терапия была неэффективной. Циклопирокс в виде лака наносили на пораженные ногти в течение 6 месяцев. Больных осматривали ежемесячно. Для оценки эффективности лечения измеряли площадь поражения ногтей с помощью самоклеящейся миллиметровой пленки и проводили микологическое исследование. После лечения циклопироксом площадь поражения ногтей уменьшилась с 63,5 до 27,2 %. Микологическое излечение в конце терапии было достигнуто у 80 % пациентов. Только 5 из 215 больных жаловались на легкое жжение в начале лечения, которое, как оказалось, было следствием неправильного применения препарата. Других нежелательных явлений, связанных с лечением, не отмечено. Как больными, так и врачами переносимость препарата расценивалась как “очень хорошая” или “хорошая” [28].
Таким образом, применение лака Батрафен позволяет обеспечивать эффективное и безопасное лечение пациентов. Проведение адекватной эффективной терапии, направленной на глубокую санацию инфекционного процесса, является единственным радикальным средством снижения заболеваемости онихомикозами.
Неотъемлемым компонентом успешного лечения больных микозом, как и любой другой хронической инфекции, является проведение санитарно-просветительной работы с больными. Следует разъяснять пациентам необходимость внимательного слежения за состоянием кожи и ногтей стоп, а также кистей и обращения к врачу на ранних стадиях развития грибкового процесса, призывая при этом не заниматься самолечением. Больные должны быть хорошо мотивированы на соблюдение длительности и регулярности лечения. После окончания терапии пациентам необходимо четко соблюдать меры по профилактике повторного заражения.
Информация об авторах:
Белоусова Татьяна Алексеевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры кожных и венерических болезнейПервого МГМУ им. И.М. Сеченова. Е-mail: belka-1147@ mail.ru;
Горячкина Мария Владимировна – кандидат медицинских наук, сотрудник лаборатории по изучению репаративных процессовв коже НИИ молекулярной медицины Первого МГМУ им.И.М. Сеченова. E-mail: ultra-1147@ mail.ru
