Эпидемиология
Частота встречаемости грибковых инфекций у взрослых колеблется от 7 до 25 % [1–3, 5, 7], а в некоторых регионах она принимает масштабы микотической эпидемии [14]. Заболеваемость онихомикозами среди различных групп населения определяется различными факторами, включая экологические и социальные, а также индивидуальными свойствами организма, такими как пол, возраст, состояние сосудистой, иммунной и эндокринной систем, а также наличие соматических заболеваний. Так, после трансплантации почек грибковые инфекции у пациентов выявлялись в 64,3 % случаев [8]. Заболеваемость онихомикозами увеличивается с возрастом: они редко встречаются у детей и широко распространены среди лиц зрелого и старческого возраста с частотой до 50 % в возрасте от 70 лет и выше. Мужчины страдают онихомикозом чаще, чем женщины: по данным Flores J.M. и соавт., соотношение мужчин и женщин с этой патологией составило 64/36 [9]. Немалую роль в развитии онихомикоза играют сосудистые заболевания, особенно нижних конечностей, ожирение, плоскостопие и другие состояния, приводящие к деформации стоп. Часто грибковые поражения ногтей возникают у больных сахарным диабетом, при котором для онихомикоза создаются благоприятные условия, связанные с повышенным содержанием в крови глюкозы, используемой грибами для метаболических процессов, а также с изменениями крупных и мелких сосудов (диабетическая ангиопатия), приводящими к снижению трофики тканей и ослаблению защитных сил организма.
Отмечено, что онихомикозы более распространены в странах с умеренным и холодным климатом, где жители большую часть года ходят в закрытой теплой обуви, а также среди представителей таких профессий, как военнослужащие, шахтеры и спортсмены. Это связано с профессиональными особенностями труда – наличием замкнутого коллектива, определенной формы одежды (тяжелой, тесной обуви), общих душевых и раздевалок.
Ногтевые пластинки (НП) наиболее часто поражаются дерматофитами, дрожжевой инфекцией и плесенью, при этом роль последней до конца не выяснена. На долю дерматофитов приходится около 90 % всех грибковых заболеваний ногтей [17]. Причем главными возбудителями онихомикоза являются два возбудителя – Trichophytonrubrumи T. mentagrophytes. Следует отметить, что для T. rubrum свойственно поражение ногтей на стопах; ногти на кистях поражаются этой инфекцией гораздо реже. В Европе и США от 70 до 90 % случаев онихомикозов стоп вызваны T. rubrum, а на T. mentagrophytes приходится от 10 до 20 % случаев. Доля остальных дерматофитов составляет около 3 % случаев онихомикоза. При исследовании видового состава возбудителей онихомикозов в Турции было установлено, что T. rubrum выявлялся в 38 % случаев, T. mentagrophytes– в 20,4 %, Epidermophytonfloccosum– в 17,0 %, T. verrucosum – в 14,2 %, недерматофитные грибы – в 3,3 % случаев [18]. Дрожжевые грибы рода Candida – вторые по частоте после дерматофитов возбудители онихомикозов. Для них более свойственно поражение НП кистей – около 40–60 % всех заболеваний. Роль дрожжей в развитии онихомикоза ногтей стоп в Европе невелика, здесь они являются причиной заболевания в 5–10 % случаев, но в Бразилии этот показатель достигает 61,6 % [12]. Основным возбудителем кандидозного онихомикоза является Candida albicans (более чем 90 % случаев). Инфекции, вызванные плесневыми грибами, чаще встречаются в странах с субтропическим и тропическим климатом. Наиболее значимыми из них являются Scytalidium dimidiatum (Natrassiamagniferae) и S. hyalinum, по патогенным свойствам не уступающие дерматофитам. В европейских странах в качестве возбудителей онихомикоза описаны плесневые грибы Scopulariopsis brevicaulis, Aspergiluss spp., Fusarium и Acremonium [2, 7].
Характеристика ногтевой пластинки
Актуальность проблемы онихомикоза не только обусловлена чрезвычайно широкой распространенностью среди населения, но и в немалой степени связана со сложностями в лечении заболевания. Адекватная терапия онихомикоза представляет собой достаточно трудную задачу, преимущественно обусловленную анатомо-физиологическими особенностями ногтя. НП представляет собой полностью кератинизированный слой роговых клеток, плотно прилегающих к ногтевому ложу (НЛ). Эпителий НЛ состоит из нескольких клеточных слоев и имеет протяженность от лунки до гипонихия. НЛ может составлять около трети общей толщины НП. Дорсальная и промежуточная части НП формируются из ногтевого матрикса. Матрикс состоит из быстроразмножающихся клеток – кератиноцитов, из которых строятся НП и НЛ. За счет постоянного образования в матриксе кератиноцитов происходит рост ногтя от проксимального конца к дистальному.
Клиника
Клинические проявления онихомикоза зависят как от пути внедрения грибковой инфекции, так и от свойств самого гриба. Основными факторами, способствующим проникновению грибковой инфекции, являются макро- и микротравмы – ношение неудобной обуви, неаккуратный педикюр и маникюр. Главные факторы патогенности грибов – выживаемость в среде макроорганизма, способность к инвазивному росту и выработке литических ферментов.
Наиболее приемлемой классификацией онихомикозов являются площадь поражения, глубина повреждения НП и степень выраженности дистрофических изменений (Zaias N., 1972). Выделяют поверхностную форму (белый онихомикоз) – поражение верхних слоев НП без вовлечения матрикса; дистальную (дистально-латеральную); подногтевую – поражение НЛ, НП, реже – матрикса; гиперкератотическую – сопровождающуюся развитием подногтевого гиперкератоза (реакция НЛ на присутствие гриба); проксимальную подногтевую – начало заболевания с поражения зоны матрикса, не сопровождается гиперкератозом.
Дистальная форма подногтевого онихомикоза развивается, когда грибы проникают из области гипонихия, латеральная – при внедрении гриба под НП из-под боковых валиков ногтя. Подногтевой эта форма называется потому, что основной патологический процесс локализуется под НП – в НЛ. Проксимальная форма онихомикоза развивается при внедрении гриба из проксимального валика. Проксимальная ногтевая складка открывает доступ инфицирующим агентам к ногтевому матриксу. Оттуда грибок может распространяться более дистально к НЛ и вентральной части НП.
Онихомикоз, вызванный дерматофитами, чаще всего протекает в дистально-латеральной подногтевой форме. Патогенный агент вначале инфицирует НЛ, а затем распространяется по относительно слабоприлегающим дистальным и латеральным областям вентральной НП и также инфицирует эту область. Основным возбудителем является T. rubrum. Для этой инфекции характерно постепенное вовлечение всех ногтей на ногах. Поверхностная форма онихомикоза чаще вызывается T. mentagrophytes. При этой форме онихомикоза поражаются преимущественно НП больших пальцев стоп и мизинцы, почти никогда не затрагиваются кисти. Микотическая инфекция может быть ограниченной единичным участком на поверхности ногтя или поражать всю НП.
Принципы терапии
Главной задачей лечения онихомикоза является удаление этиологического фактора – патогенного гриба из пораженных ногтей. В зависимости от пути воздействия на патогенный агент выделяют следующие виды этиотропного лечения:
- местное (наружное) – когда противогрибковый препарат наносится непосредственно на пораженный ноготь;
- системное – в случае назначения противогрибкового препарата внутрь, когда он попадает в ткани ногтя с током крови;
- комбинированное – сочетание системного и местного лечения.
Выбор той или иной тактики лечения определяется клинической характеристикой онихомикоза – клинической формой, площадью поражения ногтя и выраженностью подногтевого гиперкератоза.
Местное лечение показано при поверхностной форме онихомикоза, когда поражаются только верхние слои НП, нет угрозы вовлечения матрикса и подногтевого гиперкератоза; при дистально-латеральной форме, если поражено до трети НП при отсутствующем или умеренном гиперкератозе.
Системная терапия показана при проксимальной и дистальнолатеральной формах онихомикоза с поражением до 2/3 ногтя с умеренным или выраженным гиперкератозом.
Комбинированная терапия показана при дистально-латеральной форме с поражением более 2/3 ногтя с выраженным гиперкератозом.
Эффективность этиотропной терапии онихомикоза определяется возможностью создания достаточно высокой концентрации противогрибкового вещества в пораженных участках ногтя и поддержания этой концентрации в течение времени, необходимого для отрастания здорового ногтя.
Как известно, чаще всего онихомикоз протекает в дистально-латеральной и проксимальной формах, при этом возбудитель инфекции локализуется в НП, НЛ и матриксе. НП, а также нередко гиперкератотические массы под ней, служат препятствием для проникновения местных антимикотиков в НЛ. Поэтому в таких случаях попадание системных антимикотиков в структуры ногтя с током крови является одним из самых эффективных путей достижения цели. Из крови системные противогрибковые средства попадают в клетки НП двумя путями: а) через матрикс ногтя, б) через НЛ. Системные препараты внедряются в клетки матрикса, накапливаются там, постепенно и равномерно попадая в НП – по мере ее образования из матрикса. В матриксе в период лечения создаются высокие концентрации системных лекарств, сохраняющиеся и после отмены препарата.
Появление системных антимикотиков существенно облегчило терапию онихомикозов, но не решило проблему полностью. Кроме того, для адекватного лечения необходимо принимать во внимание возможные нежелательные явления, возникающие при применении системных антимикотиков, такие как непереносимость пероральных препаратов, а также наличие сопутствующих заболеваний, служащих противопоказаниями к назначению системных средств. Кроме того, следует учитывать взаимодействие лекарств. Особенно это актуально для больных, получающих значительный перечень лекарственных препаратов, в т. ч. у пожилых, диабетиков и ВИЧ-инфицированных больных – тех групп населения, в которых заболеваемость онихомикозом превалирует.
В течение длительного времени эффективность местного лечения была весьма сомнительной. Традиционно в местной терапии онихомикоза сначала используются вспомогательные методы, позволяющие удалять пораженные роговые структуры ногтя и обнажать НЛ (механическое, хирургическое, химическое удаление), а затем проводится обработка пораженного места местными противогрибковыми средствами. Однако обычно применяемые местные антимикотики (присыпки, растворы, мази и кремы) не являются оптимальными для использования в лечении заболеваний ногтей: прочная кератиновая поверхность ногтя представляет собой относительно непроницаемый барьер для проникновения лекарств. Для того чтобы быть эффективными, противогрибковые препараты должны обладать хорошей проникающей способностью и высокой кумуляцией в пораженных тканях ногтя. В последние годы специально для лечения онихомикоза разработаны новые лекарственные формы противогрибковых препаратов в виде лака для ногтей. Это, например, Батрафен – 8 %-ный лак для ногтей, в качестве действующего вещества содержащий антимикотик циклопирокс. Показано, что применение лака для ногтей в качестве противогрибкового лечения значительно эффективнее, чем хирургическое удаление ногтей без дополнительной терапии. Эффективность лака составила 76,7 %, в то время как после удаления ногтей ни у одного больного не было зафиксировано микологического излечения [10].
Такая лекарственная форма должна полностью соответствовать требованиям, предъявляемым к идеальному местному противогрибковому средству для лечения онихомикоза, а именно:
- обладать высокой противогрибковой активностью;
- содержать высокую концентрацию действующего вещества и обеспечивать его оптимальное высвобождение из несущего вещества;
- устойчиво фиксироваться на ногтевой пластине;
- обладать высокой пенетрацией через ткани ногтя и способностью накапливаться в НП;
- быть простым и удобным в применении.
Большим преимуществом лака является возможность его нанесения на всю НП, способность быстро – в течение 30–40 секунд – высыхать, образуя защитную пленку. После испарения растворителя концентрация действующего вещества (циклопирокса) в образовавшейся пленке увеличивается в 4–5 раз, что приводит к повышению градиента концентрации и таким образом к проникновению в НП. Из лака действующее вещество проникает в НП, диффундирует из нее до НЛ, достигая зоны поражения уже через 48 часов после первой аппликации. Эффективная концентрация активного вещества в ногтях пальцев рук достигается после 7 дней лечения, а в ногтях пальцев ног – после 14 дней лечения и сохраняется в течение 7–14 дней после прекращения терапии. Следует обратить внимание еще на одно важное преимущество местных антимикотиков в форме лака. В отличие от применяющихся системных антимикотиков циклопирокс обладает фунгицидным и спороцидным действиями на грибы, нарушая их метаболизм путем инактивации ферментных систем – цитохромов, каталазы и пероксидазы. В присутствии циклопирокса нарушается тканевое дыхание, клетка гриба не может синтезировать белок в достаточных количествах или вырабатывать достаточное количество энергии для поддержания своей жизнедеятельности; нарушаются транспортные механизмы в клеточной мембране. Благодаря комплексному механизму действия развитие устойчивости грибов к циклопироксу маловероятно. По широте спектра действия циклопирокс превосходит большинство используемых местных противогрибковых средств [11, 15]. Циклопирокс проявляет высокую активность в отношении дерматофитов (T. rubrum, T. mentagrophytes, M. canis, E. floccosumи др.); дрожжеподобных грибов рода Candida(C. albicans, C. tropicalis, C. utilis); плесневых грибов; грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptoccocuspyogenes, S. faecium); грамотрицательных бактерий (Escherichiacoli, Pseudomonasaeruginosa, Salmonellatyphimurium, Klebsiellaaerogenes, Enterobactercloacae, Gardnerellavaginalis), что свидетельствует о его широком спектре действия.
Местная противогрибковая монотерапия лаком для ногтей показана при поверхностных и нетяжелых дистально-латеральных формах онихомикозов [4]. Его назначение целесообразно при поражении небольшого количества ногтей. Shemer A. и соавт. оценили эффективность монотерапии Батрафеном дистально-латеральной формы онихомикоза при назначении его на 9 месяцев. Излечение было констатировано у 36 % больных, у 33 % наблюдалось значительное клиническое улучшение, у 31 % положительной динамики не отмечено. Побочных эффектов не было выявлено ни у одного пациента [16]. По данным RomeroCerecero O. и соавт., частота клинического излечения онихомикоза при назначении циклопирокса составила 80,9 %, микологического – 63,8 % [13]. Монотерапия лаком является альтернативным методом лечения онихомикоза у лиц пожилого возраста; у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, при которых противопоказано применение системных препаратов; у больных с нарушением всасывания, с сосудистой патологией (например, с периферической ангиопатией). Показанием к местной терапии является устойчивость гриба ко всем системным антимикотикам.
Несомненный интерес представляет использование местного противогрибкового препарата в форме лака для ногтей в комбинированном лечении онихомикоза. Комбинированная терапия при правильном назначении по эффективности превосходит и местную, и системную терапию по отдельности; ее основными достоинствами являются сокращение сроков лечения системными препаратами и более эффективное предотвращение рецидивов [2]. Заведомая успешность комбинированной терапии обусловлена следующими предпосылками.
Во-первых, сочетанное применение антимикотиков с различными механизмами действия (фунгистатическим – у системного, фунгицидным – у местного) обеспечивает синергизм действия и расширение спектра антимикробной активности. Во-вторых, появляется возможность создания оптимальной концентрации лекарственных веществ во всех структурах ногтя благодаря одновременному поступлению антимикотиков по разным направлениям: системному – с током крови через матрикс и НЛ, местному – непосредственно через НП. Комбинированная терапия позволяет повысить эффективность системных препаратов, снижает риск развития нежелательных эффектов за счет сокращения сроков лечения и обеспечивает большую безопасность лечения для больного.
Интересное исследование проведено Zhou H. и соавт. (2010), в котором было показано потенциальное противоопухолевое действие циклопирокса. По мнению авторов, препарат ингибирует клеточную пролиферацию, индуцирует апоптоз при человеческой рабдомиосаркоме, карциноме молочной железы и аденокарциноме толстой кишки. При исследовании ототоксичности препарата, проведенного на морских свинках, было подтверждено отсутствие у циклопирокса токсического эффекта [6].
Нанесение лака на пораженные НП приостанавливает процесс переноса мицелиальных клеток на окружающих лиц, оказывая тем самым выраженный профилактический эффект. Лак, содержащий циклопирокс, совместим со всеми косметическими лаками, и его применение значительно улучшает качество жизни, т. к. пациенты могут свободно посещать пляжи, бассейны, спортивные площадки, не смущаясь своего дефекта и, что очень важно, не создавая для окружающих опасности заражения.
Мы оценили эффективность циклопирокса при монотерапии онихомикоза. Под нашим наблюдением находились 58 пациентов, из них – 20 женщин и 38 мужчин. Возраст колебался от 25 до 60 лет, составив в среднем 48 лет. По площади поражения НП пациенты были разделены на 4 группы: с поверхностной формой – 23, с дистально-латеральной и поражением НП до трети, без гиперкератоза – 10; с дистально-латеральной и поражением НП до трети, с гиперкератозом – 9; с площадью поражения до 2/3, без гиперкератоза – 16. Данные об эффективности терапии представлены в таблице.
Таблица.Эффективность циклопирокса в монотерапии онихомикоза.
Таким образом, эффективность терапии составила 91,4 %, в т. ч. микологическое выздоровление наступило у 65,6 % пациентов, улучшение – у 25,8 % и только у 8,6 % больных после курса лечения идентифицировались грибы. Полученные нами данные подтверждают, что правильное назначение препарата Батрафен с учетом клинической формы и степени поражения ногтевой пластинки приводит к хорошему терапевтическому эффекту.
Информация об авторах:
Васенова Виктория Юрьевна – доктор медицинских наук, доцент кафедры
дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ.
Тел. 8 (495) 125-66-20, e-mail: vasenova@mail.ru
Бутов Юрий Сергеевич – доктор медицинский наук, профессор, заведующий кафедрой
дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ.
Тел. 8 (495) 125-03-13, e-mail: dermis@mail.ru;
