Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) составляет около 5% от всех опухолей человека. Ежегодно в мире данной патологией заболевают более 600 тыс. человек, в Российской Федерации ежегодно регистрируются более 20 тыс. новых больных [1]. Почти в 70% случаев заболевание выявляется на III–IV стадиях развития опухолевого процесса, и почти у половины больных после излечения развиваются рецидивы, регионарные или отдаленные метастазы. Лечение ПРГШ отличается многодисциплинарным подходом. Лечение обычно осуществляется командой специалистов, состоящей из хирурга, радиолога и химиотерапевта. Несмотря на значительный прогресс во всех трех областях онкологии, за последние 20 лет не удалось достичь сколько-нибудь серьезного улучшения отдаленных результатов лечения ПРГШ. Современное одновременное химиолучевое лечение (ХЛЛ) более чем вдвое повышает частоту развития острых лучевых реакций [2], что часто не позволяет выполнять полную программу лечения пациента.
Большинство современных исследователей, пытаясь улучшить результаты лечения больных ПРГШ, сосредоточивают свою работу на поисках путей воздействия на молекулярную биологию рака.
Чем больше мы понимаем молекулярные механизмы и пути патогенеза ПРГШ, тем больше возможностей у нас модифицировать эти пути и создавать новые подходы к лечению ПРГШ на молекулярном уровне, воздействуя на опухоль на клеточном уровне, подавляя ее ангиогенез или поражая специфические белки или пути передачи сигнала [3].
Таргетная терапия должна быть «пулей», поражающей только опухолевые клетки. При этом целью должны быть компоненты опухолевых клеток, которые не обнаруживаются в нормальных клетках. В отличие от стандартных лечебных подходов, таких как хирургия, лучевая (ЛТ) и химиотерапия (ХТ), таргетная терапия имеет ограниченное воздействие на нормальные клетки человеческого тела. При этом таргетная терапия на сегодняшний день может быть равноправным компонентом существующих лечебных схем.
Семейство трансмембранных рецепторов тирозинкиназ (HER – Human Epidermal Receptors) является одной из целей при подавлении опухолевого роста и выживаемости опухолевой клетки. Эти рецепторы, включая рецептор эпидермального фактора роста EGFR (epidermal growth factor receptor), играют важную роль в росте нормальных опухолевых клеток, обеспечивая их дифференцировку и восстановление. При ПРГШ гиперэкспрессия EGFR встречается в 80% случаев и обычно связана с плохим прогнозом [4–6].
Таргетная терапия, воздействующая на EGFR, показала многообещающие результаты при многих солидных опухолях, в т.ч. и при ПРГШ. Некоторые препараты воздействуют на внеклеточную лиганд-связывающую часть EGFR (включая моноклональные антитела, иммунотоксины и лиганд-связывающие цитотоксические агенты) или на внутриклеточную тирозинкиназную часть (различные малые молекулы – тирозинкиназные ингибиторы – ТКИ) [7].
Таким образом, блокада EGFR может быть выполнена как на внеклеточном уровне, так и на внутриклеточном. В настоящее время достаточно трудно предсказать, какая из этих стратегий окажется наиболее эффективной. Идеально было бы создать молекулу, имеющую двойное действие [8].
Особенности воздействия гуманизированных EGFR моноклональных антител (внеклеточных блокаторов) следующие:
- пролонгированное время действия;
- некоторые цитолитические действия, связанные с активированием иммунных путей;
- могут активировать т.н. рецепторы down-regulation;
- не оказывают токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт.
ТКИ (внутриклеточные блокаторы) обладают следующими особенностями применения:
- обычно применяются длительно перорально;
- могут ингибировать EGFR-гомологичную киназу, такую как HER2;
- могут непосредственно ингибировать HER2;
- обладают меньшей способностью вызывать анафилактические реакции.
Результаты ранних клинических исследований как моноклональных антител, так и ТКИ оказались многообещающими. Оценка эффективности действия этих препаратов обычно затруднена недостатком точной информации, касающейся экспрессии молекулярной мишени и ее разновидностей для каждого из типов опухолей. Цели современных исследований таргетной терапии следующие.
Определение дозировок и режимов при комбинировании со стандартной ХТ и ЛТ.
Определение факторов, предсказывающих наибольшую эффективность применения таргетной терапии.
Внеклеточная блокада EGFR
Для внеклеточной блокады EGFR применяются моноклональные антитела, блокирующие лиганд-связывающую область рецептора.
Цетуксимаб
Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело иммунглобулина G1, которое обладает высоким сродством к эпидермальному фактору роста (EGF – Epidermal Growth Factor) и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора EGFR, блокирует лиганд-индуцированный процесс фосфорилирования EGFR. Прекращается подача сигнала к ядру клетки и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к ЛТ и ХТ [9].
Применение комбинации цетуксимаба и ЛТ продемонстрировало значительную эффективность по сравнению с использованием ЛТ в самостоятельном варианте для больных местнораспространенным ПРГШ. Подтверждение эффективности цетуксимаба было доказано результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы с участием более чем 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ [10, 11]. По данным этого исследования, общая пятилетняя выживаемость в группе цетуксимаб+ЛТ составила 45,6% против 36,4% в группе самостоятельного лучевого лечения [11].
В этом исследовании впервые установили, что таргетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрировали значительные клинические выгоды такого лечения. Самым заметным результатом, который был достигнут в этом исследовании, был следующий: комбинация цетуксимаба и ЛТ показала значительную эффективность без усиления побочных эффектов, традиционно связанных с применением ЛТ, таких как мукозиты, ксеростомия и дисфагия [11].
Естественно, после результатов исследования Bonner'а [11] клиницисты с интересом ожидали результатов включения цетуксимаба в схемы химиолучевого лечения ПРГШ. В исследовании RTOG 0522 [12] сравнивали результаты конкурентного ХЛЛ больных ПРГШ стадий III и IV, рандомизированных в две группы. В одной группе конкурентное ХЛЛ проводилось по традиционной схеме с введением цисплатина 100 мг/м2 каждые три недели, а во второй – с введением цисплатина в той же дозе и цетуксимаба по традиционной схеме. Предварительные результаты не показали различий в этих двух группах по общей и безрецидивной выживаемости. В другом исследовании, TREMPLIN [13], больные ПРГШ после проведения трех курсов индукционной полихимиотерапии по схеме ТПФ (доцетаксел+цисплатин+фтору-рацил) при выявлении частичного или полного регресса опухолевого процесса рандомизировались в две группы. Первая получала конкурентное ХЛЛ по традиционной схеме с введением цисплатина, вторая – тоже конкурентное ХЛЛ, но с введением цетуксимаба. По предварительным результатам, локорегионарный контроль оказался одинаковым в обеих группах. Таким образом, можно сделать следующий вывод: при местнораспространенном ПРГШ в настоящее время рекомендовано использование одновременного (конкурентного) ХЛЛ с введением или цисплатина, или цетуксимаба.
Цетуксимаб показал свою высокую эффективность в 1-й линии ХТ при рецидивах и метастазах ПРГШ. До появления таргетных препаратов стандартом лечения для больных данной группы являлась комбинация цисплатина и фторурацила, но при этом применение комбинации этих препаратов лишь увеличивало число ответов опухоли на ХТ, не изменяя показатели выживаемости пациентов. Пожалуй, пациентами этой категории достигнуты самые многообещающие результаты при применении таргетной терапии. Основные достижения добавления цетуксимаба к полихимиотерапии с использованием цисплатина и фторурацила были продемонстрированы в европейском исследовании III фазы (EXTREME) с участием более 400 пациентов: цетуксимаб в комбинации с цисплатином или карбоплатином и фторурацилом в лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ [14]. Исследование дало самый главный ответ: медиана продолжительности жизни была значительно больше у пациентов, леченных с применением цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с группой, где применялась только полихимиотерапия (10,1 против 7,4 месяца; p=0,036). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличило числа характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии (цисплатин+фторурацил) [14]. Таким образом, единственной комбинацией химиопрепаратов, не только дающей увеличение числа полных и частичных регрессов, но увеличивающей продолжительность жизни больных с рецидивами и отдаленными метастазами ПРГШ, является схема с использованием цетуксимаба, цисплатина и фторурацила. На сегодняшний день эта комбинация химиопрепаратов стала «золотым» стандартом при сравнении эффективности применения различных химиопрепаратов в лечении ПРГШ для всех крупных многоцентровых исследований.
Кроме того, исследуется применение цетуксимаба в монотерапии пациентов с ПРГШ, рефрактерных к применению ХТ на основе препаратов платины. Так, многоцентровое исследование II фазы выявило одинаковую эффективность монотерапии цетуксимабом по сравнению с комбинацией цетуксимаба и цисплатина для больных с рецидивами или отдаленными метастазами ПРГШ [15].
К наиболее частым побочным эффектам, связанным с применением цетуксимаба, являются астения, лихорадка и тошнота (гриппоподобный синдром), а также подъем уровня трансаминаз и аллергические реакции. Кроме того, отмечается угреподобная сыпь в виде фолликулита, обычно поражающая лицо, грудную клетку и спину. Сыпь обычно бывает легкой или умеренной и проходит без лечения. Редко (до 3–4% случаев) отмечаются инфузионные реакции. Такие анафилактические реакции достаточно редки и обычно проявляются в течение нескольких минут после начала инфузии. Профилактикой инфузионных реакций является применение антигистаминных препаратов и удлинение времени инфузии препарата [16].
Цетуксимаб в настоящее время –единственный разрешенный FDA (Food and Drug Administration) таргетный препарат для применения пациентами с ПРГШ по следующим показаниям:
- Местнораспространенный ПРГШ (в комбинации с ЛТ).
- Рецидивный или метастатический ПРГШ (в комбинации с препаратами платины и фторурацилом).
- Рецидивный, или метастатический, ПРГШ, прогрессирующий после ХТ на основе препаратов платины.
Панитумумаб
Панитумумаб – полностью гуманизированное анти-EGFR-моноклональное антитело, применяется для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. Было проведено два исследования II фазы применения панитумумаба при местнораспространенном ПРГШ – CONCERT-1 и CONCERT-2 [17, 18]. В CONCERT-1 к одновременному стандартному ХЛЛ с применением цисплатина в группе исследования добавлялся панитумумаб. При оценке результатов лечения не отмечено улучшений локорегионарного контроля и выживаемости при добавлении панитумумаба к одновременному ХЛЛ [17]. В исследовании II фазы CONCERT-2 сравнивались две группы лечения местнораспространенного ПРГШ.
В одной группе пациенты получали ЛТ с одновременным введением каждые 3 недели панитумумаба, в группе сравнения – ЛТ с введением цисплатина.
К сожалению, результаты локорегионарного контроля и выживаемости оказались статистически значимо меньше в группе панитумумаб+ЛТ.
В рандомизированном исследовании III фазы (SPECTRUM) оценивалась эффективность и безопасность применения панитумумаба в комбинации с цисплатином и фторурацилом в 1-й линии ХТ для пациентов с рецидивным/метастатическим ПРГШ. В исследовании не отмечено статистически значимого улучшения медианы общей выживаемости в группе панитумумаба с ХТ по сравнению с группой, получавшей стандартную ХТ (11,1 против 9,0 месяцев; р=0,1403), но медиана выживаемости без прогрессирования была больше в группе комбинации панитумумаба и ХТ (5,8 против 4,6 месяца; р=0,0036) [19].
При анализе результатов лечения в подгруппах было выявлено, что пациенты с отрицательным статусом вируса папилломы человека (HPV – Human papillomavirus) показали бóльшую медиану общей выживаемости в группе панитумумаба по сравнению с группой стандартной ХТ (11,7 против 8,6 месяца; р=0,0115). У пациентов с положительным статусом HPV медиана общей выживаемости была выше (но не статистически достоверно) в группе стандартной ХТ (12,6 против 11,0 месяцев; р=0,998). Авторами был сделан вывод, согласно которому HPV-статус может являться предиктором эффективности панитумумаба [19].
Залутумумаб
Залутумумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом класса иммунглобулина G1 со сродством к EGFR. В открытом исследовании III фазы была оценена роль применения залутумумаба по сравнению с группой симптоматического лечения (best supportive care) при лечении ПРГШ, рефрактерного к ХТ на основе препаратов платины [20]. В экспериментальную группу залутумумаба был включен 191 пациент, а в группу симптоматической терапии – 95 (78% из них также получали метотрексат). Хотя медиана общей выживаемости была выше в экспериментальной группе, это не было статистически достоверно (6,7 против 5,2 месяца; р=0,0648) [20].
Внутриклеточная блокада EGFR
Второй подход к блокированию рецептора основывается на определении мутаций в функции АТФ-киназ и предполагает, что основной целью воздействия для блокирования опухолевого прогрессирования, вызванного активацией EGFR, должны быть рецепторы тирозинкиназ. На внутриклеточном уровне блокаторами EGFR являются ТКИ (с малым молекулярным весом).
Гефитиниб
Гефитиниб – малая молекула, ТКИ перорального применения. Во II фазе исследования сообщалось об активности гефитиниба и хорошей переносимости пациентами с рецидивным/метастатическим ПРГШ [21].
Eastern Cooperative Oncology Group провела рандомизированное исследование III фазы сравнения применения комбинации гефитиниба с доцетакселом против комбинации доцетаксела с плацебо у пациентов в 1-й линии ХТ при рецидивном/метастатическом ПРГШ. Исследование было прекращено, т.к. промежуточный анализ не выявил улучшения общей и безрецидивной выживаемости при добавлении к терапии гефитиниба [22].
В другом рандомизированном исследовании 486 пациентов были распределены в 3 группы (гефитиниб 250 мг/сут, гефитиниб 500 мг/сут перорально или метотрексат 40 мг/м2 внутривенно еженедельно). Медиана общей выживаемости составила 5,6; 6,0 и 6,7 месяца соответственно в трех группах.
В этом исследовании был сделан следующий вывод: применение гефитиниба в дозе 250 или 500 мг/сут не улучшает общей выживаемости по сравнению с метотрексатом [23].
Лапатиниб
Лапатиниб – ТКИ, действующий как на EGFR, так и на HER2. Было опубликовано исследование II фазы, в котором сообщалось, что комбинация лапатиниба с ХЛЛ безопасна, повышает число полных регрессов и общую выживаемость среди пациентов с местнораспространенным ПРГШ при HPV-негативном статусе [24].
В недавно опубликованном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы лапатиниб применялся адъювантно после проведения стандартного одновременного ХЛЛ при местнораспространенном ПРГШ. Пациентам проводили ХЛЛ послеоперационно, когда в патоморфологическом препарате выявились факторы, отягчающие прогноз заболевания. В исследование были включены 688 пациентов. Было установлено, что при добавлении лапатиниба медиана безрецидивной выживаемости не улучшалась [25].
В настоящее время в мире проводятся многочисленные исследования по оценке использования при ПРГШ других ТКИ, таких как афатиниб, дакотиниб, сунитиниб и вандетаниб.
Таким образом, в последние годы появление таргетных препаратов (в частности, цетуксимаба) и результаты исследований дают обоснованную надежду на увеличение арсенала средств для лечения ПРГШ.
