Единственным патогенетическим методом лечения аллергии, способным изменить ее естественное течение и повлиять на прогноз, является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Действие АСИТ распространяется на все звенья патогенеза аллергии [1, 2, 4, 5]. Развитие клинической и иммунологической толерантности к аллергенам, длительность клинического эффекта, феномен предотвращения прогрессирования заболевания подтверждены критериями доказательной практики категорий А и В [1, 5–8]. Таким образом, в результате проведенной АСИТ [9] снижается чувствительность пациента к причинно-значимому аллергену, уменьшается потребность в фармакологических препаратах, предотвращаются новые виды сенсибилизации, предупреждается переход более легких форм заболевания в более тяжелые (например, дебюты бронхиальной обструкции у больного аллергическим ринитом).
Терапевтический эффект АСИТ достигается за счет высокой дозовой антигенной стимуляции, вызывающей усиление функции регуляторных Т-клеток, переключение иммунного ответа. В результате тормозится развитие аллерген-специфической гиперчувствительности и происходит формирование аллерген-специфической толерантности.
Наиболее перспективная сегодня сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ) – локальный метод АСИТ. За последнее время этот метод приобретает все бóльшую популярность, ему посвящены специальные обзоры и оригинальные исследования (G. Passalacqua, C. Lombardi, G.W. Canonica, 2005; L. Cosmi et соавт. 2006; C.A. Akdis и соавт., 2006). Всемирная организация здравоохранения и Европейская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (EAACI – European Academy of Allergy and Clinical Immunology) подтвердили клиническую эффективность АСИТ инъекционным и локальным (назальным или сублингвальным) введением при лечении аллергического ринита и бронхиальной астмы (БА) [A. Inal и соавт., 2007]. Меморандум Всемирной организации по аллергии (WAO – World Allergy Organisation) по СЛИТ был принят на совещании в Париже 22–23 января 2009 г. [2, 4]. Использование СЛИТ в странах Европы очень распространено. Так, во Франции и Италии СЛИТ применяется более чем 50 % больных, страдающих пыльцевой и бытовой аллергией. Исследования СЛИТ доказали ее эффективность и безопасность, подтвердили возможность трансформации естественного течения респираторной аллергии под влиянием СЛИТ [1, 2, 4, 5]. Высокая эффективность СЛИТ подтверждена при аллергическом рините у взрослых и детей, БА у детей. В ходе двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, достаточно масштабных и с правильно разработанным дизайном доказана клиническая эффективность и продемонстрирована дозозависимость эффекта СЛИТ. Вычислена оптимальная поддерживающая доза экстракта трав – около 600 мкг для основных аллергенов.
Подкожная аллерген-специфическая иммунотерапия (ПКИТ) и СЛИТ
СЛИТ одинаково хорошо переносится и взрослыми, и детьми [3] и демонстрирует лучший профиль безопасности, нежели ПКИТ. Одним из преимуществ СЛИТ перед ПКИТ служит ее безопасность, благодаря чему СЛИТ можно применять даже в домашних условиях. Безопасность СЛИТ зависит от ряда факторов [2]. Значение имеют выполнение регламента проведения метода, свойства слизистой оболочки ротовой полости (СОРП), лечебная доза аллергена, продолжительность лечения и др. За весь период применения (с начала 1990-х гг.) было зарегистрировано несколько случаев анафилаксии, ассоциированной со СЛИТ. О летальных реакциях на СЛИТ в литературе не сообщается. В ходе ПКИТ описаны как местные, так и системные реакции. Согласно статистическим данным, системная реакция на ПКИТ зафиксирована у 0,2 % пациентов, получавших лечение. При проведении ускоренных схем АСИТ опасность развития системных реакций возрастает до 1 % [10].
Сублингвальная иммунотерапия основана на важном физиологическом механизме оральной толерантности. Система иммунитета слизистых оболочек, в частности иммунная система СОРП, способна индуцировать механизмы активной толерантности по отношению к аллергенам и антигенам внешней среды. Изначальные доводы в пользу СЛИТ основывались на том, что она позволяет добиваться быстрого всасывания вакцины через СОРП. Однако через 10 лет в ходе исследований по изучению биораспределения меченых аллергенов в организме человека было показано, что прямая абсорбция аллергенов через СОРП ничтожно мала, а клинический эффект определяется взаимодействием аллергена с системой иммунитета слизистых оболочек [2, 3].
Клинические исследования показывают, что в ходе СЛИТ аллергены связываются с эпителиальными клетками в течение нескольких минут. Затем в течение последующих 15–30 минут проходят через слизистую оболочку, а затем захватываются и процессируются антиген-представляющими клетками. В СОРП аллергены находятся от 2 до 18–20 часов, оказывая разнонаправ-ленное действие на различные звенья иммунитета слизистой оболочки [3].
Имеется ряд специфических особенностей миелоидных дендритных клеток (ДК), расположенных вдоль собственной пластинки слизистой оболочки и являющихся основными антиген-представляющими клетками в тканях ротовой полости наряду с клетками Лангерганса и плазмоцитоидными клетками. Эти ДК толерогенны, они индуцируют производящие интерферон-γ и интерлейкин-10 (ИЛ-10) Th-1-типа и регуляторные CD4 Т-лимфоциты .
Вероятно, вследствие этих особенностей иммунная система ротоглотки формирует толерантный ответ на поступление аллергена вместо системных анафилактических реакций. Что касается тучных клеток, их относительно немного в тканях ротоглотки. Наиболее близко к поверхности слизистой оболочки они находятся в тканях лингвальной области, что объясняет такое побочное явление при СЛИТ, как отек языка [11]. ДК созревают и мигрируют в проксимальные дренирующие лимфатические узлы (подчелюстные, поверхностные шейные и внутренние яремные), в результате изменяется экспрессия поверхностных рецепторов, вовлеченных в адгезию и движение. Эти лимфатические узлы представляют собой специализированное микроокружение, способствующее индукции толерантности слизистой оболочки благодаря продукции блокирующих антител иммуноглобулина G (IgG) и индукции Т-лимфоцитов с супрессивной функцией. Важно, что величина CD4+ Т-клеточного ответа в лимфатических узлах прямо пропорциональна числу аллергеннесущих ДК, мигрирующих в лимфатические узлы. Как следствие циркуляции аллерген-специфических активированных эффекторных Т-клеток и персистенции клеток памяти сублингвальный прием аллергена вызывает как системный, так и местный протективный иммунный ответ.
ДК в сублингвальной слизистой оболочке проявляют морфологические характеристики клеток Лангерганса, включая наличие интрацитоплазматических гранул Бирбека. Лангерганс-подобные клетки СОРП экспрессируют рецепторы для сывороточного IgЕ, что может способствовать ограничению IgЕ-зависимой реакции. Лангерганс-подобные клетки СОРП продуцируют ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) и регуляторную индолеамин-2-диоксигеназу, ограничивающие энзимный метаболизм триптофана, снижая пролиферацию Т-клеток.
СЛИТ вызывает также повышение аллерген-специфических IgG4 (и IgА), снижение соотношения IgЕ/IgG4. Аллерген-специфические IgG-(и IgА)-антитела могут конкурировать с IgЕ за связывание аллергена, предупреждая дегрануляцию базофилов или тучных клеток. Такие антитела могут действовать как блокирующие антитела. СЛИТ ингибирует эозинофильный путь воспаления и снижает уровень эозинофильного катионного протеина без какого-либо повышения триптазы, снижает экспрессию молекулы-1 межклеточной адгезии.
СЛИТ, по-видимому, стимулирует выработку секреторного IgA (sIgA) в слизистой оболочке, что также играет значительную роль в индукции толерантности. Помимо участия sIgA в предотвращении воспалительной реакции в механизмах толерантности участвуют противомикробные пептиды, содержащиеся в слюне и бактерии симбионты [11].
СЛИТ влияет и на регуляторные Т-клетки, обладающие способностью регулировать ответ и Т-хелперов 1-го, и Т-хелперов 2-го типов посредством продукции ИЛ-10 и/или ТФР-β, улучшая Т-регуляторную экспрессию или функцию или изменяя Т-клеточный класс, переключив ответ Т-хелперов 2-го типа, секретирующих ИЛ-4, -5, -13 на Т-хелперы 1-го типа, ассоциируемые с продукцией интерферона-γ и ИЛ-12. АСИТ повышает продукцию ИЛ-10 Т-регуляторными клетками. Сублингвальная АСИТ приводит к выработке ИЛ-10 Т-клетками. Кроме того, аллерген воздействует непосредственно на иммунную систему кишечника, стимулируя ответ Т-хелперов 3-го типа [9, 11] и аллерген-специфических Т-клеточных пептидов, улучшающих Т-регуляторную функцию и повышающих высвобождение ИЛ-10. Последний в свою очередь является потенциальным супрессором общего и аллерген-специфического сывороточного IgЕ и индуктором синтеза антител изотипа IgG4. ТФР-β также снижает продукцию IgЕ и индуцирует повышение IgА. Снижается IgЕ-зависимая активация тучных клеток, базофилов, выживаемость и активация эозинофилов, супрессируется продукция слизи эпителиальными клетками, снижается гиперреактивность дыхательных путей и презентирующая способность дендритных клеток, уменьшается продукция цитокинов Т-хелперами 2-го типа и отмечается супрессия пролиферации последних. ИЛ-10 и ТФР-β прямо или косвенно действуют на дыхательные пути, снижая продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей.
Критерии отбора для СЛИТ:
- наличие клинического анамнеза аллергии;
- выявленное повышение содержания аллерген-специфических антител;
- клиническая релевантность аллергена, который планируется использовать для АСИТ;
- неконтролируемое течение заболевания на фоне оптимальной фармакотерапии;
- побочные эффекты лекарственного лечения;
- отказ от выполнения инъекций;
- нежелание постоянно или длительно принимать медикаменты.
Противопоказания к СЛИТ:
- иммунопатологические и иммунодефицитные заболевания;
- онкологические заболевания;
- тяжелые психологические нарушения;
- лечение β-адреноблокаторами в любой форме;
- тяжелая БА, неконтролируемая фармакотерапией (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду < 70 % от должного значения, несмотря на адекватную фармакотерапию);
- тяжелые кардиоваскулярные заболевания, которые повышают риск побочных эффектов от адреналина;
- плохая приверженность к лечению;
- персистирующие повреждения СОРП (язвы, эрозии, персистирующие периодонтальные заболевания).
Описаны возможные местные реакции при СЛИТ, такие как зуд в полости рта и/или губ, ощущение жжения, дискомфорта в ротовой полости или вокруг губ, отек под языком или на губах, гастроэнтерологические реакции (боль в животе, тошнота, диарея, усиленное слюноотделение или сухость во рту). Среди системных реакций при СЛИТ отмечают обострение риноконъюнктивита, приступ БА, острую крапивницу. Описано четыре случая анафилаксии, ассоциированной со СЛИТ [2]. Если обратиться к статистическим данным, то зафиксировано 1,4 серьезного побочного эффекта на 100 тыс. доз СЛИТ. Предикторами или факторами риска формирования побочных эффектов на фоне СЛИТ являются проведение иммунотерапии в сезон активного пыления, системные реакции на АСИТ в анамнезе, нарушение дозового режима, наличие БА.
Оценка эффективности СЛИТ
Эффективность применения СЛИТ оценивается по изменению клинических симптомов болезни, потребности в фармакотерапии. Раннюю продукцию ИЛ-10 (в течение дней) и неослабевающие уровни ТФР-β (через год после иммунизации) предполагают как потенциальную биологическую корреляцию с успешной иммунотерапией [11]. Противовоспалительное влияние СЛИТ на локальное и системное аллергическое воспаление проявляется повышением порогов назальной и конъюнктивальной аллерген-специфической чувствительности, обусловленных снижением числа эозинофилов в назальном секрете и концентрации эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в назальном лаваже, а также повышением уровня IgА и снижением уровня ЕСР и общего IgЕ в крови после проведения CЛИТ [12–14].
Доказаны хорошая переносимость СЛИТ, высокая приверженность пациентов к лечению и повышение качества жизни пациентов, получавших СЛИТ [2, 4].
Очень важным вопросом остается расширение спектра зарегистрированных препаратов аллергенов с доказанной эффективностью, безопасностью и качеством. Неуклонный рост распространенности атопии [1] сопровождается возрастающими затратами на ее лечение. Поэтому очевидна необходимость поиска не только высокоэффективных, но и экономически выгодных подходов к лечению аллергических заболеваний.
Таблетированные формы для СЛИТ предпочтительны в использовании и для пациентов, и для врачей аллергологов. В России сегодня с успехом используются современные стандартизированные препараты Антиполлин (Казахстан), Лайс Грасс (Италия), Оралэйр (Франция).
Данная форма введения аллергена наиболее ярко демонстрирует реализацию всех принципов рациональной фармакотерапии – высокой эффективности, безвредности и удобства использования.
