Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека колонизируется многочисленным микробным сообществом, которое эволюционирует вместе с его хозяином, чтобы стать жизненно важным компонентом нашего организма. Таким образом, взаимосвязь между хозяином и микробиомом считается взаимоисключающим симбиозом: организм человека обеспечивает питание и адекватную физическую среду для микробных популяций, в то время как микробы выполняют важные функции, такие как, например, развитие иммунной системы и защита от кишечных инфекций [1].
Исследования как на животных моделях, так и на людях позволяют предположить, что процесс микробной колонизации особенно важен в раннем возрасте, поскольку этот период весьма актуален для иммунологического и физиологического развития [2]. Учитывая важность микробных симбионтов для развития и выживания хозяина, необходимо создавать механизмы, способствующие их надежной колонизации. Передача симбионта хорошо известна во многих симбиозах микроорганизмов-хозяев, где она варьируется от строго вертикальной (материнской) до горизонтальной (передача между членами одного и того же вида или окружающей среды) [3]. Учитывая важность формирования микробиоты младенцев для последующего развития, важно выяснить точные механизмы, с помощью которых микробное сообщество приобретается, моменты времени, когда происходит колонизация, эндогенные и экзогенные факторы, которые влияют на нее.
Степень стерильности среды обитания плода и возможность переноса микробиома внутриутробно обсуждались в течение почти 150 лет. Во второй половине прошлого века в этой области было достигнуто согласие о том, что плод находится в стерильном состоянии. Однако в настоящее время существует множество исследований с использованием современных технологий секвенирования, которые бросают вызов традиционному представлению о формировании микробиома человека. Эти исследования показывают, что ни плод, ни плацента, ни амниотическая жидкость не являются стерильными, а колонизация ЖКТ человека начинается внутриутробно [4, 5].
В известной литературе авторами статьи не найдены какие-либо исторические исследования, которые проводились с единственной целью – непосредственно оценить микробиологию околоплодных вод от здоровых женщин, родоразрешившихся в срок. Однако исследования, в которых изучались связи между микробной инфекцией/инвазией и исходами беременности, иногда включали образцы от женщин с неосложненной беременностью. Несколько независимых исследований показали, что Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum сильно коррелируют с преждевременными родами [6, 7], эти микроорганизмы были обнаружены методами культивирования или стандартной полимеразной цепной реакции (ПЦР) у практически здоровых женщин, родивших в срок [8].
Ряд исследований продемонстрировал, что физиологические, иммунные и метаболические изменения, возникающие во время беременности, происходят параллельно с изменениями микробного состава и разнообразия материнской микробиоты [9, 10]. Во время беременности материнская иммунная система адаптируется к необходимой толерантности между матерью и плодом. Кроме того, ряд факторов, включая предгестационный индекс массы тела, увеличение массы тела во время беременности [11] или аллергию [12, 13], а особенно применение антибиотиков [14], могут повлиять на состав микробиоты матери и новорожденного. В нескольких исследованиях было изучено влияние микробиоты беременных женщин на колонизацию кишечника новорожденных или ее связь с созреванием иммунной системы [15, 16]. Предполагается, что материнская микробиота и ее метаболиты, передаваемые плоду, могут играть ключевую роль в подготовке новорожденного к оптимальным взаимодействиям с собственной микрофлорой, что влияет на иммунные реакции младенца [17]. Состояние микробиоты матери имеет решающее значение для физиологии и развития плода, вызывая длительные и/или постоянные изменения, что приводит к повышенному риску развития неинфекционных заболеваний в более позднем возрасте [18]. В нескольких исследованиях изучались потенциальная бактериальная передача через плацентарный барьер у здоровых новорожденных, рожденных в срок, наличие бактерий в пуповинной крови [19], плодных оболочках [20] и амниотической жидкости [21]. Действительно, существует сильная корреляция между внутриутробными инфекциями и преждевременными родами, и, что примечательно, большинство бактерий, обнаруженных при этих инфекциях, являются обычными обитателями влагалища [22]. Тем не менее следует иметь в виду, что бактериальная нагрузка в окружающей среде плода была оценена как чрезвычайно низкая, что облегчает возможность контаминации исследуемых образцов. Бактерии, обнаруженные в меконии, включают энтерококки и эшерихии и частично напоминают микробиоту ЖКТ матери и младенца [23]. Однако механизмы, посредством которых кишечные бактерии попадают в среду матки, требуют дальнейшего изучения. Подобные исследования у людей имеют технические и этические ограничения.
В исследованиях на людях было описано, что микробиота плаценты напоминает микробиоту ротовой полости человека больше, чем микробиоту влагалища, фекалий, кожи или носа, в которой присутствуют непатогенные комменсальные микроорганизмы из филов Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria [4, 24]. Микробиота плаценты устанавливается посредством гематогенного распространения микробиоты полости рта, вероятно, во время ранней васкуляризации и плацентации. Кроме того, бактерии ротовой полости также были выделены из околоплодных вод, куда они могут проникать через кровоток при пародонтальных инфекциях, частота которых увеличивается во время беременности [4, 25].
Вагинальный микробиом меняется на протяжении беременности. Происходит общее уменьшение микробного разнообразия со смещением в сторону преобладания видов Lactobacillus (L. crispatus, L. iners, L. jensenii и L. gasseri), Clostridiales, Bacteroidales и Actinomycetales [26, 27]. Преобладание Lactobacillus во время нормально протекающей беременности, по-видимому, защищает от восходящих инфекций путем поддержания низкого рН влагалища за счет выработки молочной кислоты [27]. Тогда как связанные с бактериальным вагинозом анаэробные бактерии (например, Gardnerella vaginalis, Sneathia spp., Prevotella spp., Megasphaera spp. и Atopobium vaginae) повышают риск инфекций, передаваемых половым путем, преждевременных родов, хориоамнионита и самопроизвольных абортов.
Микробиом кишечника матери также изменяется на протяжении всей беременности, независимо от состояния здоровья и диеты, с уменьшением индивидуального разнообразия к III триместру, увеличением Proteobacteria и Actinobacteria и уменьшением количества видов Faecalibacterium, производящих бутират с противовоспалительным действием [9]. Эти изменения аналогичны изменениям, наблюдаемым при метаболическом синдроме у небеременных женщин, и, вероятно, полезны для беременности, способствуя физиологической резистентности к инсулину, которая развивается во время типичного течения беременности. Эта резистентность к инсулину способствует адекватной передаче энергии развивающемуся плоду и обеспечивает оптимальный рост плода. Другие исследования продемонстрировали стабильность в материнской микробиоте, особенно на поздних сроках беременности [28, 29].
Плацента поддерживает свой собственный микробиом, который занимает нишу отдельно от материнского влагалищного и кишечного микробиома. Удивительно, но это сообщество наиболее тесно коррелирует с материнским оральным микробиомом, так как оно в основном состоит из непатогенных комменсальных организмов из родов Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria [4, 24]. Изменения в микробиоме плаценты могут наблюдаться при преждевременных родах, например, при увеличении видов Actinomycetales и Alphaproteobacteria, а также после отдаленной антенатальной инфекции, например, при увеличении количества стрептококков и Acinetobacter spp. [4]. В исследовании, проведенном Dasanayake и соавт. [30], было отмечено, что специфические материнские оральные бактерии, а именно Actinomyces naeslundii, были связаны с недоношенностью и более низкой массой тела при рождении, тогда как Lactobacillus были связаны с родами в срок и более высокой массой тела при рождении. Показано, что микробиота может оказывать влияние на риск преждевременных родов, а лечение заболеваний периодонта во время беременности снижает частоту преждевременных родов с 10% до 1,8% [31]. Многие исследования были посвящены роли микробиоты влагалища [32], полости рта [30] и плаценты при преждевременных родах [33].
Различные факторы и неблагоприятные состояния здоровья во время беременности могут быть причиной изменений микробиоты кишечника. На материнский микробиом влияют лечение антибиотиками, пародонтит и курение, что может приводить к неблагоприятным исходам беременности [30, 34]. Ожирение и чрезмерное увеличение массы тела во время беременности связаны с неблагоприятными изменениями микробиоты кишечника у матерей. У беременных женщин с избыточной массой тела значительно уменьшается количество кишечных Bifidobacteria и увеличивается количество Staphylococci, Bacteroides, Enterobacteriaceae (например, Escherichia coli) и Сlostridia. Аналогичные изменения наблюдаются при чрезмерном наборе массы тела во время беременности и с прогрессированием с I до III триместра беременности [35]. У детей, рожденных от матерей с избыточной массой тела, концентрация в образцах фекалий Staphylococci, Сlostridia и Bacteroides значительно выше, а концентрация Bifidobacteria ниже, чем у детей, рожденных от матерей с нормальной массой тела и с нормальной прибавкой массы тела во время беременности [36]. Кроме того, у младенцев, рожденных от матерей с предгестационным диабетом, отмечаются значительное увеличение бактериального разнообразия и более высокая распространенность бактерий Parabacteroides и Lachnospiraceae в их меконии по сравнению с младенцами, рожденными от матерей без диабета [37].
Уменьшение количества Lactobacillus и Bifidobacterium spp. в раннем младенчестве связано с повышенным риском развития аллергии в первые 5 лет жизни ребенка [38], а снижение числа Bifidobacterium и увеличение числа S. aureus в младенчестве могут предсказать детское ожирение [39]. Эти исследования предоставляют убедительные доказательства того, что материнский микробиом влияет на микробиом ребенка и оказывает длительное воздействие на здоровье детей. Материнский и/или плацентарный дисбиоз является пусковым механизмом преждевременных родов и прямо коррелирует с самопроизвольным абортом и преждевременными родами [40].
Изменения микробиоты влагалища и инфекции во время беременности приводят к большей вероятности преждевременных родов, что связано с развитием неонатальных инфекций, сепсиса и некротического энтероколита.
Применение пробиотиков у беременных и лактирующих женщин
Изменение пренатального микробиома матери может повлиять как на здоровье матери, так и на здоровье плода. Применение пре- и пробиотиков во время беременности и кормления грудью дает плоду и младенцу преимущества, включая улучшение прироста веса независимо от питания, увеличение мышечной массы, увеличение костной массы и снижение частоты аллергий и симптомов астмы [41, 42]. Было показано, что добавление синбиотиков значительно снижает концентрацию инсулина в сыворотке крови у женщин [43].
Пробиотики во время беременности безопасны и могут играть защитную роль при преэклампсии, гестационном диабете, вагинальных инфекциях, избыточном увеличении массы тела матери и ребенка, а также снижать риск развития некоторых заболеваний у ребенка [45]. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, включающее 256 здоровых женщин, показало, что прием пробиотиков (Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis) способствовал уменьшению окружности талии после родов [46] и значительно снизил частоту гестационного диабета – с 34–36 до 13% [47]. Большое проспективное когортное исследование, проведенное в Норвегии с участием 33 399 первородящих женщин, выявило связь между потреблением молочных продуктов, содержащих пробиотические штаммы Lactobacillus, и снижением риска преэклампсии у первородящих женщин; данная связь была наиболее выражена при тяжелой преэклампсии [44]. Кроме того, было показано, что пробиотики Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis (BB-12) уменьшают уровень высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови [48], маркер воспаления, связанный с неблагоприятными материнскими состояниями, такими как преэклампсия и гестационный диабет.
Использование пробиотиков модулирует состав микрофлоры влагалища. B. Vitali и соавт. [49] провели пилотное нерандомизированное контролируемое и проспективное исследование, которое продемонстрировало влияние приема комбинированного перорального пробиотика на вагинальную микробиоту беременных женщин. На фоне приема пробиотика наблюдалось увеличение количества Bifidobacterium и уменьшение количества Atopobium vaginae, в результате чего профилактируется бактериальный вагиноз. Кроме того, изменение микробной среды влагалища влияло на уровни IL-4 и IL-10. Снижение цитокинов, участвующих в противовоспалительном процессе, было отмечено в контрольной группе женщин, которые не употребляли пробиотическую смесь.
Вагинальная колонизация стрептококком группы В (GBS) считается основной причиной неонатального сепсиса, пневмонии и менингита [50]. Центры по контролю и профилактике заболеваний предлагают парентеральное введение антибиотиков во время родов в качестве профилактической терапии для женщин с диагнозом GBS на 35-й и 37-й неделе беременности [51]. Было исследовано возможное влияние применения пробиотиков на профилактику инфекций во время беременности. P. Olsen и соавт. [52] провели рандомизированное пилотное исследование, чтобы определить потенциальную причинно-следственную связь между введением пробиотика во время беременности и вагинальной колонизацией GBS. Не было выявлено значимого различия в частоте возникновения вагинальных инфекций GBS между женщинами, получавшими пробиотики, и контрольной группой. Однако у беременных женщин, которые принимали пробиотики, было обнаружено преобладание комменсальных бактерий. M. Ho и соавт. [53] провели рандомизированное контролируемое исследование для изучения эффекта перорального применения Lactobacillus reuteri RC-14 и Lactobacillus rhamnosus GR-1 у беременных с вагинальной и ректальной колонизацией GBS. По сравнению с группой, принимавшей плацебо, женщины, получавшие пробиотики, имели значительно сниженную частоту ректальной и вагинальной колонизации GBS.
Бактериальный вагиноз увеличивает риск спонтанных преждевременных родов и осложнений у новорожденных [54]. Проспективное когортное исследование R. Myhre и соавт. [55] показало, что прием пробиотиков во время беременности снижал преэклампсию и риск преждевременных родов. Кроме того, в рандомизированном контролируемом исследовании L. Krauss-Silva и соавт. [56] был изучен эффект раннего введения Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14 у женщин во время беременности с бактериальным вагинозом, который снизил риск преждевременных родов.
В рандомизированном двойном слепом исследовании [57] женщины принимали пробиотические продукты, содержащие комбинацию штаммов Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) или плацебо с 36-й недели гестационного возраста до 3-го месяца после родов во время кормления грудью. В возрасте 2 лет все дети прошли тестирование на атопический дерматит, астму и другие аллергические заболевания. Исследование демонстрирует, что введение пробиотиков матерям во время беременности снижает частоту атопического дерматита, но не влияет на частоту астмы. Enomoto и соавт. [58] в открытом исследовании подтвердили, что прием комбинации Bifidobacterium за 1 месяц до родов матерями и через 6 месяцев после рождения младенцами значительно снижал частоту кожных аллергических заболеваний (экзема/атопический дерматит). Кроме того, женщины в основной группе имели более низкие концентрации фекальных Proteobacteria, что связано с более высокой концентрацией фекальных Bacterioidetes у детей в возрасте 4 месяцев.
S. Rautava и соавт. [59] установили, что применение пробиотиков беременными женщинами за 2 месяца до родов и в течение 2 месяцев после родов во время лактации снижает риск развития экземы у детей в первые 2 года жизни. Кроме того, J. Kim и соавт. [60] доказали, что прием пробиотиков Bifidobacterium bifidum, B. lactis и Lactobacillus acidophilus за 4–8 недель до родов и до 6 месяцев после рождения снижает распространенность экземы на 1-м году жизни у детей. В исследовании PandA [61] смесь пробиотиков (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis и Lactococcus lactis), вводимая матерям до родов и младенцам в течение 1-го года жизни, снижала частоту возникновения экземы в течение первых 3 месяцев жизни по сравнению с группой плацебо. Всемирная аллергологическая организация (WAO) по профилактике аллергии рекомендует использовать пробиотики: (а) у беременных женщин с высоким риском рождения ребенка с аллергией, (б) женщин, которые кормят грудью детей с высоким риском развития аллергии и (c) младенцев с высоким риском развития аллергии [62].
Ряд исследований продемонстрировал, что введение пробиотиков женщинам во время беременности и кормления грудью может изменить состав грудного молока и, следовательно, его иммуномодулирующий молекулярный состав, принося пользу ребенку в виде уменьшения случаев кишечных младенческих колик и желудочно-кишечных расстройств [63]. H. Asgharian и соавт. [64] в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании показали, что применение беременными женщинам, страдающими избыточной массой тела и ожирением, в течение 4 недель смеси Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) оказывает положительное влияние на метаболизм глюкозы у женщин, что проявляется значительным снижением уровня глюкозы в плазме в группе женщин, принимающих пробиотик, по сравнению с группой контроля и исходным уровнем. Кроме того, был достоверно более низкий уровень билирубина у детей в пробиотической группе на 3–5-й день после рождения.
Раннее добавление пробиотиков в перинатальный и постнатальный периоды оказывает положительное влияние на здоровье матери и будущее здоровье детей. Использование пробиотиков обычно считается безопасным даже в первые месяцы жизни. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S. Allen и соавт. [65] изучили возможные побочные эффекты введения смесей пробиотиков беременным женщинам и их детям после рождения. В этом исследовании ни один из побочных эффектов не был связан с добавлением пробиотиков. Более того, M Baldassarre и соавт. [63] в проспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании подтвердили, что раннее применение пробиотиков во время беременности не имеет побочных эффектов у матерей или младенцев. Кроме того, в клиническом исследовании R. Luoto и соавт. [66], в котором участвовали 256 беременных женщин, не выявлено побочных эффектов у матерей и детей после применения Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis BB-12.
Для пре- и постнатального применения можно рекомендовать пробиотический лекарственный препарат Линекс Форте. Одна капсула препарата Линекс Форте содержит молочнокислые бактерии Lactobacillus acidophilus (CHR. HANSEN LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (CHR. HANSEN BB-12)), каждая капсула содержит 2×109 КОЕ живых лиофилизированных молочнокислых бактерий. Лакто- и бифидобактерии, входящие в состав Линекс Форте, являются представителями нормальной микрофлоры здорового человека и потенцируют действие друг друга. Показаниями к применению препарата являются:
- лечение и профилактика дисбактериоза кишечника;
- облегчение запоров у взрослых и детей старше 12 лет;
- дополнение к стандартной эрадикационной терапии Helicobacter pylori у взрослых и детей старше 12 лет;
- комплексная терапия и профилактика диареи, метеоризма и других нарушений пищеварения, вызванных: вирусными и бактериальными инфекциями ЖКТ (например, ротавирусные инфекции, диарея путешественника); терапией антибиотиками широкого спектра действия и другими противомикробными препаратами; лучевой терапией органов брюшной полости.
Препарат разрешен беременным женщинам на всех сроках, а также во время лактации. В целях профилактики и лечения нарушений микрофлоры кишечника принимается взрослыми и подростками старше 12 лет по 1 капсуле 1–3 раза в день в зависимости от выраженности симптомов. При совместном приеме с антибиотиками необходимо соблюдать интервал 3 часа между приемами антибиотика и пробиотика.
Заключение
Таким образом, состояние материнской микробиоты влияет на колонизацию младенца с рождения, и пренатальная материнская микробиота представляет собой мишень в профилактике дисбактериоза у детей. Применение пробиотиков во время беременности модулирует иммунитет ребенка и способствует снижению риска развития атопической болезни, поскольку первоначальное программирование иммунной системы зависит от микробиоты кишечника. Применение пробиотиков во время беременности связано со снижением риска преэклампсии, преждевременных родов, гестационного сахарного диабета, чрезмерного увеличения массы тела и развития бактериального вагиноза у беременных женщин. Если будущие рандомизированные контролируемые исследования подтвердят защитное влияние потребления пробиотиков на снижение риска преэклампсии и преждевременных родов, то рекомендация о потреблении пробиотиков станет многообещающей мерой общественного здравоохранения для предотвращения этих неблагоприятных исходов беременности.
