ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Выбор терапевтической стратегии при cиндроме Сезари: случай из практики

Д.В. Заславский (1), А.А. Юновидова (2), П. Волькенштейн (3), А.К. Сыдиков (1), С.В. Скрек (2, 4), А.К. Ковальчук (5), А.В. Соболев (6), Г.Н. Салогуб (7)

(1) Кафедра дерматовенерологии СПбГПМУ, Санкт-Петербург; (2) Кафедра дерматовенерологии CЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (3) Дерматологическая служба университетского госпиталя Энри Мондор, Кретей (Франция); (4) Французская клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна, Санкт-Петербург; (5) Кожно-венерологический диспансер № 11 Центрального района Санкт-Петербурга; (6) НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (7) ПСПГМУ им. акад. И.П. Павлова (кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики им. Г.Ф. Ланга с клиникой), Санкт-Петербург
В статье представлена современная концепция лечения синдрома Сезари, обсуждается выбор оптимального терапевтического алгоритма, а также представлен случай собственного наблюдения. Синдром Сезари является лейкемическим вариантом Т- клеточной эпидермотропной лимфомы кожи, клинически проявляющийся покраснением всего кожного покрова, крупнопластинчатым шелушением и поражением внутренних органов. Этот относительно редкий дерматоз зачастую характеризуется слабым клиническим ответом на проводимую терапию и неблагоприятным прогнозом без адекватного лечения. Cлучаи полной реконвалесценции или длительной ремиссии у больных синдромом Сезари казуистически редки. Рассмотрен клинический случай синдрома Сезари у больного 52 лет.

Ключевые слова

синдром Сезари
кожные Т-клеточные лимфомы
фототерапия
рексиноиды
бексаротен
RXR-рецепторы

Введение

Синдром Сезари (СС) является лейкемическим вариантом Т-клеточной эпидермотропной лимфомы кожи, клинически проявляющийся покраснением всего кожного покрова, крупнопластинчатым шелушением и поражением внутренних органов. Этот относительно редкий дерматоз зачастую характеризуется слабым клиническим ответом на проводимую терапию и неблагоприятным прогнозом без адекватного лечения. Определенной сложностью при ведении больных данной патологией является необходимость участия в процессе диагностики и лечения врачей различных специальностей. Это условие трудно реализуемо при узкоспециализированной медицинской помощи в районных кожно-венерологических диспансерах или стационарах дерматологического профиля, изолированных многопрофильных медицинских стационарах. Недостаточное количество кабинетов фототерапии, отсутствие на фармацевтическом рынке Российской Федерации лекарственных препаратов второй и третьей линий терапии, рекомендованных для лечения СС зарубежными экспертными организациями (такими, как FDA), являются одной из важных проблем для практикующего врача. Кроме этого низкая доступность в аптечной сети РФ некоторых лекарственных препаратов, уже зарегистрированных в России и пригодных для лечения СС, не позволяют накапливать собственный положительный опыт ведения больных данной патологией дерматологам и врачам других специальностей.

В связи с этим случаи полной реконвалесценции или длительной ремиссии у больных синдромом Сезари в нашей стране казуистически редки.

Клиническое наблюдение

Пациент Е. 52 лет (1962 г.р.) обратился на кафедру дерматовенерологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова с жалобами на покраснение и сухость кожи, сопровождающимися интенсивным зудом.

Заболевание началось около 6 лет назад с появления красных пятен на коже туловища, которые не сопровождались субъективными ощущениями. За медицинской помощью обратился лишь через 3 года в связи с усилением кожного зуда, появлением высыпаний в местах соприкосновения с одеждой с постепенным распространением на все кожные покровы. В области внутренней поверхности обоих бедер на фоне сухой, гиперемированной кожи сформировались трещины, экскориации, усилилось крупнопластинчатое шелушение.

В апреле 2012 г. в анализе крови выявлен лейкоцитоз (20×109/л), относительный лимфоцитоз до 95% и с подозрением на лимфопролиферативное заболевание больной был направлен на консультацию к гематологу. Терапия антигистаминными препаратами в течение нескольких месяцев оказалась неэффективной.

В октябре 2012 г. пациент был госпитализирован в терапевтическое отделение с диагнозом Т-клеточная лимфома с вовлечением кожи, шейных, подмышечных, паховых лимфоузлов и лимфоузлов в воротах печени в стадии лейкемизации (синдром Сезари)/Т-клеточный хронический лимфолейкоз».

При цитологическом исследовании костного мозга отмечена гиперплазия лимфоидного ростка до 48,8%, лимфоидные клетки представлены малыми лимфоцитами с церибриформными ядрами и высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением (мелкоклеточный вариант клеток при СС).

При проточно-цитометрическом исследовании клеток костного мозга выявлены Т-лимфоциты с абберантным соотношением основных Т-лимфоидных антигенов CD4/CD8 (90% CD3+-Т-лимфоцитов имели фенотип CD4+) и цепей Т-клеточного рецептора (TcRαβ/TcRγδ; практически все Т-клетки позитивны по экспрессии TcRαβ; CD3+; TcRαβ+=93,4%), на этих клетках выявлено также снижение степени интенсивности экспрессии Т-клеточного антигена CD7, что не характерно для нормальных лимфоцитов. Таким образом, эти клетки имеют Т-клеточный иммунофенотип CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7dim+, TcRαβ+, что может соответствовать иммунофенотипическому диагнозу СС.

При гистологическом исследовании кожи выявлены рыхлые лимфоидные инфильтраты в поверхностных слоях дермы, состоящие из клеток среднего размера с ядрами неправильной формы, проявляющие тропность к эпидермису с образованием многочисленных абсцессов Потрие (рис. 1), при иммуногистохимическом исследовании выявлена экспрессия LCA, CD3, CD2, CD5, CD4. Таким образом, морфологическая картина и иммунофенотипирование опухолевых клеток соответствуют грибовидному микозу (рис. 2, 3).

При спиральной компьютерной томографии шеи, органов груди, живота и малого таза выявлены многочисленные глубокие и поверхностные лимфатические узлы: шеи до 1,4×0,8 см; немногочисленные подмышечные лимфатические узлы до 2,9×0,7 и 1,9×1,1 см справа, до 3,3×2,0 и 2,4×1,1 см слева; единичные портальные лимфатические узлы 1,0×0,7 и 1,1×0,7 см; единичные подвздошные лимфатические узлы до 0,9×0,6 см (справа), а также многочисленные паховые лимфатические узлы до 2,7×1,4 см справа и 3,6×1,9 см слева. Печень увеличена в размерах (КРР=20,1), однородной структуры, плотностью +40/+46HU.

В левой верхне-челюстной пазухе выявляются утолщение слизистой оболочки и наличие густого содержимого (до +15HU): признаки левостороннего гайморита.

За время нахождения больного в терапевтическом отделении было проведено 8 курсов полихимиотерапии: CHOP (циклофосфан 750 мг/м2+доксорубицин 50 мг/м2+винкристин 1,4 мг/м2 – 1-й день, преднизолон 40 мг/м2 – 1–5-й дни)+проспидин (200 мг внутримышечно – 21 день). Под влиянием проведенной терапии элементы кожной сыпи разрешились частично, относительное количество лимфоцитов в периферической крови снизилось до 48%.

Через 2 месяца в связи с обострением кожных изменений была проведена терапия быстрыми электронами, однако из-за развития лучевого дерматита 2-й степени лечение было прекращено и пациент получал системные глюкокортикостероиды (ГКС; преднизолон) в суточной дозе 60 мг с последующим снижением до поддерживающей дозы (20 мг/сут), на фоне применения которой появились новые высыпания в виде микровезикул на поверхности гиперемированной кожи. Общее самочувствие ухудшилось: появилась и постепенно усилилась одышка, показатели артериального давления повысились до 140/100 мм рт.ст. Появились головные боли, что и послужило причиной отмены данной терапии. На фоне применения наружных суперпотентных ГКС (клобетазол), антиметаболита фолиевой кислоты (метотрексат) внутримышечно 30 мг 1 раз в неделю в течение 2 месяцев пациент отметил незначительное улучшение в виде снижения интенсивности зуда, уменьшения гиперемии кожи. После 12-й инъекции метотрексата клинические симптомы возобновились и в последующем стали нарастать: зуд усилился, появились эктропион век, озноб и лихорадка (рис. 4).

В августе 2014 г. пациент был представлен на клиническом разборе президенту Французского Общества дерматологии. Диагноз верифицирован, однако план терапии был скорректирован. В течение последующих 6 месяцев больной получал системные ретиноиды (ацитретин 25–50 мг/сут) в сочетании с PUVA-терапией (кумулятивная доза – 245 Дж/см2). На фоне проводимого лечения пациент уже с первых недель отметил улучшение: интенсивность гиперемии и инфильтрация кожи значительно снизились и полностью разрешились к началу 7-го месяца фототерапии.

На всем протяжении кожа очистилась от специфических высыпаний, ощущение зуда стало появляться эпизодически, однако в области ладоней и подошв длительное время сохранялись очаги гиперкератоза (рис. 5).

Значительно улучшилось и общее состояние. В клиническом анализе крови при выписке нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов (эритроциты – 4,50×1012/л, гемоглобин – 141 г/л, тромбоциты – 190×109/л), лейкоцитоз за счет абсолютного лимфоцитоза (лейкоциты – 30,57×109/л, лимфоциты – 86,9%, моноциты – 2,2%, нейтрофилы сегментоядерные – 7,7%, эозинофилы – 3,2%), СОЭ – 35 мм/ч.

При повторном гистологическом исследовании в эпидермисе отмечен неравномерный паракератоз, псориазиформный акантоз. В большей части препарата в эпидермисе имеются лимфоидные клетки с ядрами различной величины, степени выраженности базофилии, голоядерные лимфоциты. В дерме определяется полосовидный инфильтрат, состоящий преимущественно из атипичных лимфоцитов с ядрами триангулярной формы и церебриформными ядрами. Данные клетки имеют тенденцию проникать в эпидермис на всем протяжении среза. Атипичные лимфоциты в эпидермисе имеют бόльшие размеры, чем в дерме. Местами между коллагеновыми волокнами отмечены атипичные лимфоциты, расположенные линейно («indian-file cells» синдром). Описанные гистологические изменения соответствуют картине Т-клеточной эпидермотропной лимфомы кожи (рис. 6).

При обсуждении больного с гематологом изменение показателей периферической крови расценены как «некритические», а задача по поддержанию состояния кожи, свободной от специфических высыпаний, определена как первостепенная. Однако при появлении и прогрессировании симптомов поражения лимфоидных органов, повышении количества лимфоцитов в периферической крови необходима повторная консультация с целью решения вопроса о целесообразности присоединения системной полихимиотерапии.

Обсуждение

Анализ материалов данного клинического случая позволяет сделать вывод о неэффективности диагностических и терапевтических мероприятий, осуществленных в дебюте заболевания, выполненных за время прохождения обследования и лечения данного пациента. Амбулаторно-диагностический алгоритм выполнялся непоследовательно, либо в излишнем объеме, либо несвоевременно и неполностью. Так, в течение первых нескольких лет при обращении к дерматологу пациенту выставлялись различные клинические диагнозы, характеризующие состояние кожи не как злокачественное заболевание, а как воспалительный или аллергический дерматоз.

Известно, что в большинстве случаев высыпания на начальных стадиях Т-клеточных лимфом кожи не имеют признаков четкой нозологической принадлежности и малоспецифичны [1, 3], однако у данного пациента отсутствие клинического эффекта на длительно проводимую терапию могло бы быть показанием к проведению диагностической биопсии кожи [2].

С другой стороны, как раз характер элементов кожной сыпи, их топография, а именно локализация высыпаний в местах трения кожи одеждой, торпидность течения процесса, оказались достаточным основанием, для того чтобы заподозрить лимфопролиферативное заболевание.

Из анамнеза также известен факт использования данным пациентом антигистаминных препаратов и витаминов после подтверждения злокачественного характера пролиферации лимфоидной ткани. Согласно современным представлениям о терапии СС, нет данных об эффективности для пациентов с данной патологией десенсибилизирующей и витаминотерапии [19].

В настоящее время для лечения СС используется стадийный подход [2]. Основной принцип терапии основан на постепенном наращивании интенсивности терапевтического потенциала в соответствии со стадией или фазой заболевания, без применения наиболее агрессивных методов лечения в дебюте болезни [4, 19]. Так, лечение ранних стадий СС (IA-IIA) включает лишь назначение топических ГКС, а при их неэффективности – фототерапию (PUVA, NB-UVB; 311 nm, TL01) и лишь при торпидном рецидивирующем течении или прогрессировании заболевания прибегают к системной терапии [18].

В лечении СС широкое применение нашли иммуномодулирующие препараты (интерферон-α, интерферон-γ), оральные рексиноиды (бексаротен), ретиноиды-АТРА (третинаин – Весаноид), агонисты toll-like-рецепторов (имиквимод, CpG 7909), дериваты ретиноевой кислоты (этретинат – Тегизон), ацитретин [Сориатан]), ингибиторы деацетилазы гистонов (вориностат – Золинза), ромидепсин, гибридный токсин денилейкин дифтитокс (Онтак), метотрексат, моноклональные антитела (алемтузумаб, занолинумаб, сиплизумаб), ингибиторы топоизомеразы (этопозид), пегилированный и липосомальный доксорубицин (Доксил), ингибитор протеососмы бортезомиб (Велкейд), алкилирующие препараты (хлорамбуцил – Лейкеран), циклофосфамид (Цитоксан), темозоламид (Темодал), аналоги пурина (флударабина монофосфат), 2-хлордеоксиаденозин (Кладрибин), деоксикоформицин (Пентостатин), гемцитабин (Гемзар), фородезин, пралатрексат, а также экстракорпоральный фотоферез и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [5].

Наиболее часто в дерматологической практике врач сталкивается с начальными стадиями СС. В связи c этим наиболее актуальны для дерматологов препараты первой линии – суперпотентные ГКС, метод второй линии – фототерапия, а также препараты, успешно сочетающиеся со светолечением, – ретиноиды и рексиноиды [6].

Топические ГКС

Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты топических ГКС объяснются их механизмом действия. Имея липофильную структуру, они легко проникают через цитоплазматическую мембрану кератиноцитов и других клеток кожи путем прямой диффузии и быстро связываются в цитоплазме с рецепторными белками. Активированный гормон-рецепторный комплекс перемещается из цитоплазмы в ядро, накапливается в хроматине и, взаимодействуя с определенными его участками, воздействует на ДНК, ингибируя синтез интерлейкина-1 и повышая синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А2.

Подавление фосфолипазы А2 в свою очередь влечет за собой снижение синтеза простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в патогенезе воспаления [19].

Кроме этого, связываясь со специфическими рецепторами мембран лейкоцитов, липокортин угнетает эпителиальную адгезию лейкоцитов, их миграцию из сосудистого русла в эпидермис, хемотаксис, фагоцитоз, окислительный метаболизм. Также он подавляет высвобождение различных медиаторов аллергии и воспаления, таких как лизосомальные ферменты, тканевые активаторы плазминогена, воздействуя на нейтрофилы, макрофаги и мастоциты [7].

Фототерапия

Механизм действия фототерапии при СС заключается в повреждении UV-лучами опухолевого пула Т-лимфоцитов в дерме и эпидермисе, чем и обеспечивается терапевтический эффект. При попадании UV-лучей на кожу, в ней формируются устойчивые соединения, обратимо связывающиеся с ДНК, в результате чего образуются бифункциональные аддукты к пиримидиновым основаниям. Конечным этапом воздействия является ингибирование синтеза клеточной ДНК, лимфоцитотоксичность, а при регулярном и длительном воздействии – стойкое снижение содержания циркулирующих в коже иммунокомпетентных клеток [8].

Правильный выбор методики фототерапии является для лечащего врача одним из основополагающих условий успешного лечения. Он зависит от множества факторов, таких как фаза или стадия заболевания, возраст и наличие у пациента коморбидных состояний, сопутствующей патологии.

Существует несколько основных видов фототерапии: UVA1, UVA2 в сочетании с фотосенсибилизатором (PUVA) и NB-UVB (311 nm, TL01).

Терапия NB-UVB (311 nm, TL01) не требует использования сенсибилизирующих агентов и по своей интенсивности значительно превосходит UV-лучи типа А, однако ее лечебный эффект ограничен лишь поверхностным воздействием. В связи с этим длительно существующие высыпания, сопровождающиеся значительным акантозом (лихенизацией, инфильтрацией) или наличием корок на своей поверхности, делают этот вид фототерапии малоэффективным, а применение PUVA с более высокой пенетрационной способностью – приоритетным. С другой стороны, из-за своего поверхностного воздействия NB-UVB (311 nm, TL01) в отличие от PUVA-терапии способно более стойко подавлять функцию клеток Лангерганса и продукцию цитокинов в иммунокомпетентных кератиноцитах, чем и объясняется ее более быстрый терапевтический ответ.

Сочетание светолечения и медикаментозной терапии значительно раздвинуло рамки терапевтического арсенала, позволив изменить прогноз заболевания.

К. Томсен и соавт. в рандомизированном исследовании доказали более высокую эффективность этретината и изотретиноина в сочетании с PUVA-терапией по сравнению с монотерапией лучами PUVA 69 больных на ранней стадии грибовидного микоза (частота клинического ответа – 72%) [9].

N.J. Lowe и соавт. отметили более выраженный эффект от сочетанного применения циклофосфамида и PUVA-терапии по сравнению с длительно проводимым лечением преднизолоном и фототерапией больных СС [10].

Ретиноиды

Наиболее актуальными в практике дерматолога среди препаратов этого класса являются структурные аналоги ретинола (витамина А) [11] (рис. 7).

В настоящее время на фармакологическом рынке представлены как системные, так и наружные лекарственные формы производных витамина А.

Из-за особенностей химической структуры молекулы витамина А, состоящей из трех компонентов, стало практически возможным создание целого ряда синтетических аналогов, обладающих меньшей токсичностью, лучшей биодоступностью и более высоким терапевтическим эффектом, чем витамин А.

Механизм действия системных ретиноидов при CС основан на их антипролиферативном действии на кератиноциты. Проникая через клеточную мембрану, ретиноиды связываются с рецепторами клеточного ядра и тормозят пролиферативную активность, воздействуя на транскрипцию генов и как следствие – на экспрессию генов-мишеней [12]. Кроме того, ретиноиды подавляют миграцию нейтрофилов и ингибируют презентацию антигенов [13, 14]. Это ингибирование обусловлено не только клетками Лангерганса, но и самими кератиноцитами, обладающими весьма высокой степенью иммунокомпетентности.

Рексиноиды

Это качественно новый класс препаратов, имеющий близкий к ретиноидам механизм действия, однако в отличие от последних рексиноид бексаротен селективно активирует ретиноевые Х-рецепторы (RXR), а не RAR, на которые воздействует ретиноевая кислота [15]. Имея три подтипа (α, β, γ), RXR, взаимодействуя с бексаротеном, формирует гомодимеры, которые при активации функции в качестве факторов транскрипции регулируют клеточную дифференцировку и пролиферацию. Бексаротен также может образовывать гетеродимеры с другими видами ядерных рецепторов (RAR, рецептор витамина D, рецептор тиреоидного гормона), чем и объясняется наличие у него более широкой биологической активности [16]. Кроме того, бексаротен имеет проапоптотический эффект и подавляет клеточный рост лимфоцитов, что имеет особое значение в лечении СС. Также описано иммуномодулирующее действие бексаротена за счет увеличения популяции CD8+ лимфоцитов [17].

Выводы

Основной принцип лечения СС заключается в постепенном наращивании терапевтического потенциала с учетом стадии заболевания, без применения неоправданно агрессивных схем стандартной полихимиотерапии с низким уровнем клинического ответа в начальных стадиях заболевания.

Фототерапия в сочетании с пероральным приемом системных ретиноидов является приоритетным методом выбора и позволяет уже на ранних этапах снизить риск развития таких осложнений СС, как гипертермия, вторичная инфекция, повышение артериального давления, сердечно-сосудистые заболевания.

СС является междисциплинарной проблемой, требующей пристального внимания врачей различных специальностей: дерматолога, гематолога, патоморфолога и онколога.

Создание единого регистра больных СС позволит консолидировать усилия врачей различных специальностей в отношении этой проблемы, позволив накапливать отечественным специалистам собственный опыт ведения пациентов с этой патологией.

Список литературы

1. Scarisbrick J.J., KimY.H., Whittaker S.J., Wood G.S., Vermeer M.H., Prince H.M., Quaglino P. Prognostic factors, prognostic indices and staging in mycosis fungoides and Sézary syndrome: where are we now? Br. J. Dermatol. 2014;6:1226–36.

2. Whittaker S.J., Marsden J.R., Spittle M., Jones R.R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br. J. Dermatol. 2003;149:1095–107.

3. Girardi M., Edelson R.L. Cutaneous T-Cell Lymphoma: Pathogenesis and Treatment. Oncology.2000;14:1061–70.

4. Trautingera F., Knoblera R., Willemzeb R., Perisc K., Stadlerd R., Larochee L., D’Incanf M., Rankig A., Pimpinellih N., Ortiz-Romeroi P., Dummerj R., Estrachk T., Whittakerl S. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur. J. Cancer. 2006;42:1014–30.

5. Olsen E.A., Rook A.H., Zic J., Kim Y., Porcu P., Querfeld C., Wood G., Demierre M.F., Pittelkow M., Wilson L.D., Pinter-Brown L., Advani R., Parker S., Kim E.J., Junkins-Hopkins J.M., Foss F., Cacchio P., Duvic M. Sézary syndrome: immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). J Am. Acad. Dermatol. 2011;64:352–404.

6. Stadler R., Kremer A. Therapeutic advances in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL): from retinoids to rexinoids. Semin. Oncol. 2006;33:7–10.

7. Ashworth J., Booker J., Breathnach S.M. Effects of topical corticosteroid therapy on Langerhans cell antigen presenting function in human skin. Br. J. Dermatol. 1988;118:457–70.

8. Herrmann J.J., Roenigk H.H. Jr., Honigsmann H. Ultraviolet radiation for treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am.1995;9:1077–88.

9. Thomsen K., Hammar H., Molin L., Volden G. Retinoids plus PUVA (Re-PUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage: a report from the Scandinavian mycosis fungoides group. Acta Derm. Venereol. 1989;69:536–38.

10. Lowe N.J., Cripps D.J., Dufton P.A., Vickers C.F. Photochemotherapy for mycosis fungoides: a clinical and histological study. Arch. Dermatol. 1979;115:50–3.

11. Mangelsdorf D.J., Umesono K., Evans R.M. The retinoid receptors. In: The Retinoids, Biology, Chemistry and Medicine. New York: Raven Press. 1994;2:319–50.

12. Farooqui A.A., Antony P., Ong W.Y., Horrocks L.A., Freysz L. Retinoic acid-mediated phospholipase A2 signaling in the nucleus. Brain Res. Rev. 2004;45:179–95.

13. Dunn L.K., Gaar L.R., Yentzer B.A., O’Neill J.L., Feldman S.R. Acitretin in dermatology: a review. J. Drugs Dermatol. 2011;10:772–82.

14. Cheeley J., Sahn R.E., DeLong L.K., Parker S.R. Acitretin for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol. 2013;68:247–54.

15. Sokołowska-Wojdyło M., Lugowska-Umer H., Maciejewska-Radomska A. Oral retinoids and rexinoids in cutaneous T-cell lymphomas. Postepy Dermatol. Alergol. 2013;30:19–29.

16. Ларина С.Н., Чебышев Н.В., Ших Е.В., Каркищенко В.Н. Модулирование действия ядерных рецепторов и регуляция биотрансформации веществ. Биомедицина. 2009;1:70–80.

17. Beylot-Barry M. Bexarotène: Targretin. Ann. Dermatol. Venerol. 2007;134:987–91.

18. Bagot M., Bensussan A. Les lymphomes T épidermotropes comme modèles de progression tumorale. Med. Sci. 2006;22:192–96.

19. Bagot M. Les lymphomes cutanés. Paris: Springer, 2013. P. 77–91.

Об авторах / Для корреспонденции

С.В. Скрек – ассистент кафедры дерматовенерологии CЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 954-24-53

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.