Человеку известно о целебных свойствах солнечного света с незапамятных времен. Еще в Древнем Риме врачи назначали лечение солнечным светом, называя его «гелиотерапия» по имени греческого бога солнца Гелиоса, а в термах и на плоских крышах домов в специальных открытых помещениях, названных тогда «solarium», можно было принимать солнечные ванны. Исследовать биологическое воздействие света на организм в середине XIX в. одним из первых начал «солнечный доктор» Арнольд Рикли, для чего в 1855 г. в альпийском регионе близ озера Блед им были основаны специальная лечебница и Институт естественного лечения. Основные принципы фототерапии обосновал датский физиотерапевт Нильс Рюберг Финзен, удостоенный в 1903 г. Нобелевской премией «в признание вклада в лечение болезней с помощью концентрированного светового излучения». Так, к началу прошлого столетия были заложены основы светолечения, или фототерапии, т.е. применения с лечебными и профилактическими целями электромагнитных колебаний оптического диапазона – света [1].
Свет обладает одновременно волновыми и корпускулярными свойствами (свойствами частиц). Волновые свойства проявляются в явлениях отражения, преломления, дисперсии, дифракции, интерференции и поляризации. Со свойствами частиц (фотонов) связано поглощение света, которое зависит от энергии фотона, длины волны и среды, через которую проходит свет. Излучение и поглощение света происходят дискретными порциями (световыми квантами). Фотобиологические процессы возникают в результате поглощения света атомами и молекулами тканей и преобразования энергии кванта в тепловую или химическую. Основными хромофорами для ультрафиолетового излучения в коже человека являются азотистые основания нуклеотидов ДНК, белки, липиды, меланин, порфирины и уроканиновая кислота [1].
Существует три диапазона, составляющих оптическую область спектра электромагнитного излучения: ультрафиолетовый, видимый и инфракрасный. В зависимости от длины волны в ультрафиолетовом диапазоне выделяют три различные по биологическим эффектам области: коротковолновую – 100–280 нм (UVC), средневолновую – 280–320 нм (UVB) и длинноволновую – 320–400 нм (UVA). UVA в свою очередь подразделяется на 2 диапазона: UVA-1 (340–400 нм) и UVA-2 (320–340 нм) [2–4].
В лечении заболеваний кожи используют UVA- и UVB-спектры ультрафиолетового излучения. Спектр UVС для фототерапии не применяется, однако он нашел свое место в медицине для «кварцевания», оказывая выраженное бактерицидное действие, приводящее к немедленной денатурации ДНК микроорганизмов – грибов, вирусов и бактерий. Максимум бактерицидного действия UVС приходится на длину волны 253,7 нм [4–6].
Спектры UVA и UVB различаются по ряду свойств. Излучение UVA практически постоянно в течение года и проникает через стекло. Излучение UVB достигает максимума в полдень, активнее в летнее время, через стекло не проникает. Кроме того, именно излучение UVB индуцирует синтез в коже холекальциферола – витамина Д3. В составе природного ультрафиолетового излучения, достигающего поверхности Земли, доминирует излучение UVA, составляя ~94%. Излучение UVB составляет ~6%, а излучение UVС поверхности Земли не достигает, полностью задерживаясь озоновым слоем [5, 7].
Проникающая способность излучения различна и зависит от длины волны. Длина волны UVA-излучения больше, в связи с чем лучи UVA проникают в кожу глубже, чем UVB. Средневолновые лучи (UVB) проникают через роговой слой и достигают шиповатого слоя эпидермиса, воздействуя в основном на эпидермальные кератиноциты и клетки Лангерганса. Длинноволновые лучи (UVA) достигают сосочкового и сетчатого слоев дермы, воздействуя на лимфоциты дермы, дендритные клетки, фибробласты, эндотелиоциты, тучные клетки и гранулоциты [1, 4, 5, 8].
Ключевым фотоиммунологическим действием UVA- и UVB-лучей при заболеваниях кожи является индукция апоптоза активированных Т-лимфоцитов, именно поэтому фототерапия имеет выраженный эффект при атопическом дерматите, псориазе и Т-клеточных лимфомах кожи [4]. Кроме того, высокая эффективность фототерапии, по современным представлениям, объясняется супрессией антиген-презентирующей функции клеток Лангерганса, индукцией антимикробных пептидов, подавлением колонизации Staphylococcus aureus и Malassezia spp. [9]. Различают следующие основные виды фототерапии:
- Фотохимиотерапия (ПУВА-терапия).
- Широкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия (син. селективная фототерапия).
- Узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия (син. УФБ-311).
- Ультрафиолетовая терапия дальнего длинноволнового диапазона (син. УФА-1).
Кроме того, для лечения локальных поражений при некоторых заболеваниях кожи применяют фототерапию с длиной волны 308 нм эксимерным лазером или нелазерным монохромным эксимерным светом и фототерапию «синим светом» [2, 4, 9, 10]. Для проведения фототерапии существуют общие и локальные фототерапевтические установки. При распространенных поражениях кожи используются общие кабины, внутренняя сторона которых оборудована комплектом люминесцентных ламп. При применении горизонтальных установок пациент располагается лежа, при этом облучается только соответствующая половина тела, что несколько удлиняет длительность процедуры. При ограниченных поражениях верхних, нижних конечностей или волосистой части головы применяются установки для локального облучения или специальные расчески.
Существует ряд общих рекомендаций, которые необходимо соблюдать при проведении фототерапии. Перед сеансом фототерапии на подвергающиеся хронической инсоляции области (лицо, ушные раковины, кисти) в отсутствие на них высыпаний рекомендуется наносить фотозащитное средство. Кроме того, рекомендуется экранировать область сосков у женщин и гениталий у мужчин. Во время сеанса фототерапии необходимо использовать фотозащитные очки с боковой защитой для предупреждения поражения глаз (при проведении ПУВА-терапии солнцезащитные очки необходимо носить в течение светового дня после сеанса). Во время курса фототерапии рекомендуют избегать активной солнечной инсоляции и защищать открытые участки фотозащитным кремом или одеждой, а также исключить или ограничить использование фотосенсибилизирующих лекарственных препаратов. Наружные средства следует применять не позднее, чем за 2 часа, и не ранее, чем через 2–3 часа после процедуры [4, 9, 11–17].
Первые публикации о ПУВА-терапии появились в 1970-хх гг. Термин ПУВА (PUVA) является акронимом, состоящим из начальных букв английского названия компонентов, входящих в основу этой терапии: Р – фотосенсибилизатор (псорален) и UVA – длинноволновый спектр ультрафиолетовых лучей (320–400 нм) [12].
Механизм действия фотохимиотерапии заключается в том, что фотосенсибилизатор под действием квантов UVА образует ковалентные связи с ДНК, вследствие чего происходит торможение репликации ДНК и подавление частоты митозов делящихся клеток, что нормализует повышенную скорость пролиферации кератиноцитов. При заболеваниях, которые не носят гиперпролиферативного характера, ПУВА-терапия эффективна за счет подавления продукции медиаторов воспаления и иммунозависимых цитокинов, влияния на экспрессию молекул адгезии, индуцирования апоптоза лимфоцитов и кератиноцитов, уменьшения количества клеток Лангерганса. Предполагается, что ПУВА-терапия может оказывать прямое цитотоксическое действие на лимфоциты в инфильтратах кожи. Кроме того, ПУВА-терапия стимулирует синтез тирозина и меланогенез: в меланоцитах псоралены в присутствии квантов UVA конъюгируют с ДНК, за счет чего происходят стимуляция митозов и последующая пролиферация меланоцитов, усиление образования меланосом и активация их транспортировки в кератиноциты [4, 6, 18].
В качестве фотосенсибилизаторов разработаны натуральные и синтетические псоралены. К натуральным фотосенсибилизаторам относится амми большой плодов фурокумарины, к синтетическим – 5-метоксипсорален, 8-метоксипсорален. Препараты выпускаются в различных лекарственных формах (таблетках, растворах).
В России в настоящее время для фотохимиотерапии разрешен к применению единственный фотосенсибилизатор – амми большой плодов фурокумарины. Препарат назначают внутрь по 0,8 мг/кг (не более 4 таблеток на прием) за 2 часа до облучения. При использовании в форме раствора для наружного применения препарат наносят локально на очаги за 1 час до облучения. При распространенных дерматозах наружную аппликацию можно комбинировать с приемом препарата внутрь [4, 11, 13, 19].
Растворенный в воде фотосенсибилизатор может быть использован для общих или локальных ПУВА-ванн в зависимости от распространенности высыпаний. Процедура общих ПУВА-ванн проводится следующим образом: пациент погружается в водолечебную бальнеологическую ванну с теплым (t=37°C) раствором фотосенсибилизатора на 15–20 минут. Затем насухо вытирают кожу полотенцем, после чего сразу проводится сеанс фототерапии. В Европе используется раствор 8-метоксипсоралена в концентрации 0,5–4,6 мг/л [20]. В России применяется раствор амми большой плодов фурокумарины в концентрации 1 мг/л [16, 21]. При псориазе ПУВА-ванны по эффективности сопоставимы с пероральным приемом фотосенсибилизатора, при этом в плазме уровень псораленов очень низкий. У ПУВА-ванн есть существенные преимущества – в виде отсутствия системных побочных эффектов и возможности применения более низкой дозы UVA. Однако данный метод для медицинского персонала более трудоемкий, что несколько ограничивает его применение [20].
В ряде стран с активной естественной инсоляцией (Мексике, Индии) применяется разновидность ПУВА-терапии – метод PUVAsol (лат. «solis» – солнце). При проведении PUVAsol пациент принимает фотосенсибилизатор per os, а в качестве источника ультрафиолетового излучения используется естественный солнечный свет. Метод PUVAsol менее эффективный, однако менее затратный и более удобный для пациентов. Поэтому в некоторых странах, например в Индии, где до 8 % населения страдают витилиго, этот метод часто применяют для лечения данного дерматоза [18, 22].
Показаниями к применению ПУВА-терапии являются псориаз, гнездная и тотальная алопеция, а также витилиго. Высокая терапевтическая эффективность ПУВА-терапии отмечается при красном плоском лишае, почесухе, лимфомах кожи, парапсориазе, мастоцитозе, красном волосяном лишае Девержи и лимфоматоидном папулезе. Для формирования толерантности к естественному солнечному излучению и предотвращения рецидивов ПУВА-терапия используется при полиморфном фотодерматозе. Основным показанием к ПУВА-терапии по-прежнему остается псориаз, в т.ч. при такой тяжело протекающей форме, как псориатическая эритродермия [4–6, 11].
Особенность фотохимиотерапии заключается в том, что доза фотосенсибилизатора остается постоянной, а доза UVA меняется в зависимости от индивидуальной чувствительности кожи пациента. Для подбора оптимальной дозы излучения учитывается чувствительность кожи и реакция на ультрафиолетовое облучение. Определить начальную дозу облучения можно с помощью биодозиметра, подобрав минимальную фототоксическую дозу или с учетом фототипа кожи [3]. Фотохимиотерапия проводится по методике двух- или четырехразового облучения в неделю с постепенным увеличением дозы излучения. Чаще всего курс лечения составляет 15–35 процедур [4, 5, 18, 23, 24]. Фотохимиотерапию возможно сочетать с другими средствами и методами лечения: солевыми ваннами, кальципотриолом, топическими глюкокортикостероидами, ретиноидами (ре-ПУВА-терапия), метотрексатом [4, 5].
Побочные эффекты ПУВА-терапии можно разделить на ранние и отдаленные [6, 12]. Среди ранних чаще других наблюдаются побочные явления в виде диспепсии и фототоксические реакции. Диспепсические явления возникают через 30–40 минут после приема фотосенсибилизатора и сохраняются в течение 2–3 часов. Для уменьшения этих явлений препарат рекомендуется запивать молоком или принимать дробно в 2 приема с интервалом в 30 минут. К другим ранним побочным явлениям относят зуд кожи, обострение вирусных дерматозов (рецидив простого герпеса, диссеминация вульгарных бородавок), пиодермии, дисхромию на местах разрешившихся высыпаний, головную боль, головокружение и слабость [21]. В редких случаях возможно развитие токсического гепатита, при выявлении которого следует заменить пероральный прием фотосенсибилизатора на локальное его нанесение. Токсический гепатит обычно разрешается после прекращения фотохимиотерапии. Также описаны такие редкие побочные явления, как гипертрихоз лица, подногтевые кровоизлияния, бессонница, себорейный дерматит и единичные случаи развития генерализованного буллезного пемфигоида [4, 12, 18]. К возможным отдаленным побочным явлениям относят возникновение «ПУВА-веснушек» (лентиго), развитие катаракты, фотостарение и возникновение злокачественных новообразований кожи. В настоящее время считается, что риск развития злокачественных новообразований кожи при применении ПУВА дозозависим и тем выше, чем, соответственно, выше кумулятивная доза излучения, в связи с чем пациентам рекомендуется вести учет количества сеансов, курсов и кумулятивной дозы излучения, полученной в течение жизни. Согласно Европейским рекомендациям, для минимизации риска развития новообразований кожи не следует превышать количество 250–300 процедур ПУВА-терапии в течение жизни [9, 17].
Нужно отметить, что, несмотря на наличие перечисленных побочных явлений, ПУВА-терапия и по сей день остается одним из самых эффективных методов лечения псориаза и ряда других заболеваний кожи [6, 9, 17]. Совершенствование методов ультрафиолетового лечения привело к разработке в 1983 г. селективной фототерапии. На момент появления этот метод действительно являлся селективным по сравнению, например, с УФО, где присутствовали все спектры излучения. Однако данное название более не актуально, т.к. разработаны действительно селективные методы (УФБ-311, УФА-1), и в настоящее время метод носит название «широкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия» (длина волны – 280–320 нм) [10, 16].
При широкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии стартовая доза излучения может определяться с помощью биодозиметра путем подбора минимальной эритемной дозы (МЭД). Стартовая доза составляет 50–70% от МЭД, а при проведении следующих процедур дозу увеличивают на 25–50% от МЭД в зависимости от реакции кожи и переносимости лечения. Лечение проводят по методике трех-, четырех- или пятиразового облучения в неделю. Курс лечения включает обычно 25–30 процедур [10, 16].
Лечение широкополосной средневолновой терапией показано при псориазе, атопическом дерматите, парапсориазе, почесухе, витилиго, розовом лишае и себорейном дерматите. Кроме того, метод применяется при полиморфном фотодерматозе для формирования толерантности к солнечному свету и предупреждения развития рецидивов [4, 15, 16].
К побочным эффектам широкополосной средневолновой терапии относят возникновение эритемы, ксероза, шелушения и жжения кожи. Как и другие виды фототерапии, широкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия может ускорять процессы фотостарения и увеличивать риск канцерогенеза [4]. В конце 1980-х гг. в Голландии были созданы ультрафиолетовые лампы с длиной волны 310–315 нм, максимум излучения которых приходится на длину волны 311 нм. Толчком к разработке аппаратов с селективными диапазонами излучения послужили исследования J.A. Parrish и K.F. Jaenicke, в которых было показано, что наиболее эффективным для фототерапии псориаза является участок спектра 300–313 нм [25]. Метод получил название «узкополосная средневолновая фототерапия», или «УФБ-311». В настоящее время в Европе для лечения псориаза УФБ-311 применяется чаще, чем ПУВА-терапия, т.к. по эффективности лечения псориаза УФБ-311 лишь немного уступает ПУВА-терапии, при этом значительно превосходит ее по профилю безопасности [4, 9, 17]. По сравнению с широкополосной средневолновой терапией при более низкой эритемогенности УФБ-311 обладает большей эффективностью – предположительно из-за более глубокого проникновения в кожу и более эффективной индукции апоптоза в дермальных Т-клеточных инфильтратах [4, 7]. Лучи UVB могут вызывать фотомодификацию молекул ДНК, что приводит к остановке митоза, т.е. УФБ-311 обладает антипролиферативным действием, как и ПУВА-терапия. Кроме того, отмечено, что излучение UVB действует супрессивно на продукцию антигенов Staphylococcus aureus, что играет немаловажную роль в терапии, например, атопического дерматита [2]. Известно, что UVB-лучи способны стимулировать меланогенез, а также пролиферацию и миграцию резидуальных меланоцитов в эпидермисе и в волосяных фолликулах при витилиго [4, 18, 26].
Показаниями к применению УФБ-311 являются атопический дерматит, псориаз, витилиго, красный плоский лишай, грибовидный микоз, парапсориаз, болезнь Девержи, экзема. Также УФБ-311 назначается при полиморфном фотодерматозе для формирования толерантности к ультрафиолетовому излучению [16]. Согласно Европейским рекомендациям, УФБ-311 может применяться во время беременности [23, 24]. Для лечения используются различные режимы назначения УФБ-311. Обычно сеансы проводятся с частотой от 3 до 5 раз в неделю; стартовую дозу подбирают с помощью определения МЭД или в зависимости от фототипа кожи; при последующих сеансах дозу поэтапно увеличивают. Обычно курс лечения состоит из 20–30 сеансов. Для увеличения эффективности и уменьшения кумулятивной дозы УФБ-311 можно комбинировать с другими видами терапии: системными ретиноидами, кальципотриолом. Перед началом курса фототерапии для снятия островоспалительных явлений, а также на участки, малодоступные для фототерапии, можно наносить топические глюкокортикостероиды. С циклоспорином сочетать фототерапию нежелательно, т.к. при этом увеличивается риск канцерогенеза [4, 17, 27, 28].
Ранними побочными явлениями при УФБ-311 могут быть эритема, сухость и зуд кожи. При неадекватной защите глаз возможно возникновение кератитов и конъюнктивита. К отдаленным побочным явлениям УФБ-311 относится фотостарение, вызванное фотомодификацией аминокислот белков под воздействием излучения UVB и образованием сшивок белков коллагена и эластина, что ведет к потере функциональной активности белка, его деградации и развитию актинического эластоза.
В отношении канцерогенного потенциала метод УФБ-311 в настоящее время признан относительно безопасным, хотя в ряде исследований отмечена корреляция между частотой развития немеланомного рака кожи и количеством процедур УФБ-311 [17, 29]. В то же время долгосрочных результатов наблюдения за больными, длительно получавшими УФБ-311, в настоящее время нет, в связи с чем окончательные выводы по этому вопросу делать преждевременно [30]. Поскольку описанные нежелательные явления дозозависимы, пациентам не рекомендуется получать более 250–300 сеансов УФБ-311 в течение жизни [17].
Ультрафиолетовая терапия дальнего длинноволнового диапазона (син. УФА-1) проводится без приема фотосенсибилизатора на длине волны 340–400 нм и пиком эмиссии на 370 нм. Сообщение о первом использовании УФА-1 в дерматологии относится к 1981 г., однако широкое распространение метод получил только через 30 лет преимущественно для лечения атопического дерматита. В настоящее время в России помимо основного показания, атопического дерматита, метод разрешен к применению для лечения локализованной склеродермии [16]. Кроме того, метод разрешен для лечения тяжелых форм склеродермии (линейной, генерализованной или пансклеротической) у детей при отсутствии эффекта от применения других лечебных мероприятий.
В отдельных зарубежных публикациях сообщается о возможности применения метода при системной красной волчанке, системной склеродермии, саркоидозе, дисгидротической экземе кистей, липоидном некробиозе, кольцевидной гранулеме, красном плоском лишае, витилиго, узловатой почесухе, Т-клеточной лимфоме кожи и мастоцитозе [31-35].
Различают следующие разовые дозы UVA-1: высокие (80–130 Дж/см2), средние (40–70 Дж/см2) и низкие (10-30 Дж/см2). Чаще всего терапия проводится низкими и средними дозами излучения, т.к они имеют хороший профиль эффективности и безопасности [8, 36]. В настоящее время лечение высокими дозами не рекомендовано [9]. Подбора МЭД не проводят, терапию начинают со стартовой дозы 5–20 Дж/см2 и постепенно повышают дозу до необходимых значений, исходя из фототипа пациента, нозологии и степени тяжести дерматоза. Фототерапия УФА-1 проводится 3–5 раз в неделю, курс состоит из 15–25 сеансов (20–60 сеансов при склеродермии) [16, 37].
Основным механизмом действия УФА-1 при атопическом дерматите является ранний апоптоз клеток инфильтрата кожи, прежде всего Т-хелперов, за счет повреждающего действия на мембраны митохондрий реактивных форм кислорода, возникающих в процессе облучения. Уменьшение зуда связывают с уменьшением количества активированных тучных клеток и подавлением их дегрануляции. Кроме того, спектр излучения UVA-1 подавляет активность кальциневрина, действуя в коже по тому же пути, что ингибиторы кальциневрина [38]. Эффективность лечения атопического дерматита средними дозами UVA-1 сравнима с эффективностью УФБ-311 [9].
Механизм антифиброзного действия UVA-1 при склеродермии связывают с подавлением пролиферации и активности фибробластов, подавлением синтеза коллагена и стимулированием продукции матричных металлопротеиназ, а также с явлениями неоангиогенеза благодаря активизации клеток эндотелия сосудов [8, 32]. Отмечено, что на фоне применения UVA-1 при склеродермии клинически уменьшается индурация и толщина бляшек, повышается их эластичность, в ряде случаев возможен полный регресс высыпаний [4].
Из ранних побочных эффектов UVA-1 терапии описаны случаи развития ксероза и зуда кожи, обострения простого герпеса, развитие полиморфного фотодерматита, а также буллезных высыпаний при неадекватно подобранной дозе излучения. В единичных исследованиях по изучению отдаленных результатов UVA-1 терапии показано, что терапия высокими дозами может индуцировать фотостарение и увеличивать риск канцерогенеза [8]. Однозначного мнения по поводу наиболее безопасного метода фототерапии относительно риска развития рака кожи в настоящее время нет. Многократное фотоповреждение кожи может приводить к кумулятивной травме независимо от того, вызвана она естественным солнечным светом, искусственным источником ультрафиолета или ПУВА-терапией. Согласно исследованиям последних лет, причиной возникновения модификаций ДНК, ведущих к образованию пиримидиновых димеров циклобутанового типа, изомеризации уроканиновой кислоты и, соответственно, увеличенному риску развития рака кожи, является спектр UVB [7, 39, 40]. В то же время при ПУВА-терапии за счет взаимодействия ультрафиолетового излучения и фотосенсибилизатора на уровне ДНК риск развития рака кожи может быть выше [4,24]. Канцерогенный потенциал UVA-1, вероятно, ниже, однако также не должен быть недооценен. Так, в исследованиях на мышах было установлено, что высокие разовые дозы UVA-1 (130 Дж/см2) могут индуцировать развитие плоскоклеточного рака кожи [8].
Противопоказаниями и ограничениями к проведению всех видов фототерапии являются злокачественные новообразования (в т.ч. в анамнезе); фоточувствительные заболевания; наличие множественных меланоцитарных невусов, растущих и диспластических невусов; сопутствующая иммуносупрессивная терапия; тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации; беременность и лактация; применение фотосенсибилизирующих препаратов; туберкулез; эпилепсия; тиреотоксикоз. ПУВА-терапия противопоказана при катаракте и афакии, однако в настоящее время, согласно Европейским рекомендациям, эти состояния не являются противопоказанием при адекватной защите глаз [17]. Противопоказаниями к ПУВА-терапии с пероральным приемом фотосенсибилизатора помимо вышеперечисленных являются выраженная дисфункция печени и почек [3, 8], а также возраст пациента до 18 лет. Детям от 7 лет возможно назначение узко- и широкополосной средневолновой фототерапии [4, 11, 16, 41].
Перед назначением любой фототерапии рекомендуется проведение клинического анализа крови и мочи, биохимического исследования крови (при ПУВА-терапии с пероральным приемом фотосенсибилизатора обязательно исследуются функциональные показатели печени и почек); консультации терапевта, офтальмолога, гинеколога или уролога; по показаниям – консультации маммолога, эндокринолога, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки [5, 16].
Таким образом, на сегодняшний день для лечения многих заболеваний кожи современная медицина предлагает разнообразные методы фототерапии, высокоэффективные как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими методами лечения. Для сведения к минимуму рисков потенциальных осложнений необходимо тщательно и взвешенно подходить к выбору метода фототерапии в зависимости от тяжести и распространенности заболевания, наличия сопутствующих заболеваний и комплаентности пациента.
