Инсульты по-прежнему остаются широкораспространенной патологией и одной из главных причин смертности населения. По данным ВОЗ, в 2005 г. они привели к гибели 5,7 млн жителей планеты [1]. В России инсульт занимает второе место среди основных причин смерти. Смертность от инсульта в нашей стране в 2–5 раз превышает таковую в западноевропейских и североамериканских странах и находится на одном из первых мест в мире. Согласно Национальному регистру, от инсульта ежегодно умирают 123 человека на 100 тыс. населения [2]. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта достигает 34,6 %, а в течение года умирают около половины больных [2]. В отличие от стран Западной Европы, США, Японии, Австралии, где за последние 15 лет смертность от инсульта снизилась более чем на 50 %, в России она продолжает расти. Также растет частота инсультов. Например, в Новосибирске в период с 1985–1986 по 1994–1995 гг. частота инсультов увеличилась с 430 до 660 на 100 тыс. населения [3]. В целом по России, по данным Национального регистра инсульта, заболеваемость в 2001–2003 гг. составила 336 на 100 тыс. населения в год, стандартизованная по возрасту и полу – 239 на 100 тыс. населения в год (у мужчин – 324 на 100 тыс., у женщин – 224 на 100 тыс.) [2]. Около 20 % больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) – это лица моложе 50 лет [4, 5].
Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения. Постоянный уход требуется почти трети пациентов, перенесших инсульт, а 20 % из них не могут самостоятельно ходить. К прежней работе способны вернуться не более 20 % выживших больных [2]. У перенесших ОНМК значительно возрастает риск повторного инсульта. Например, в США среди 700 тыс. лиц, ежегодно переносящих инсульт, 200 тыс. болеют повторно. В течение первого года он развивается у 14 % больных. Ежегодные экономические расходы, связанные с инсультом, оцениваются в США в 57,9 млрд долл. [6].
Предполагают, что в ближайшие годы медико-социальная значимость инсульта может возрасти еще в большей степени в связи с постарением населения и увеличением в популяции числа лиц с факторами риска. По расчетам ВОЗ, к 2025 г. количество первичных инсультов увеличится до 23 млн в год; лиц, выживших после инсульта, – до 77 млн, умерших – до 7,8 млн [1].
Все это определяет необходимость активного внедрения в медицинскую практику эффективных мер первичной и вторичной профилактики инсульта. Поскольку более 80 % в структуре инсультов занимают ишемические, важную роль в их профилактике отводят антиагрегантам. Наиболее изученным из них является ацетилсалициловая кислота (АСК). В рандомизированных исследованиях показано, что АСК может предотвращать как первое сосудистое осложнение у здоровых пациентов с низким риском, так и повторные осложнения у больных с острыми или хроническими окклюзивными поражениями сосудов, что является основанием для ее использования с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, включая ишемический инсульт (ИИ) [7].
Первичная профилактика инсульта
Изучение АСК в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений началось в 1980-х гг. С тех пор опубликованы результаты 5 больших рандомизированных исследований, участниками которых были преимущественно мужчины: the Physicians' Health Study (22 071 участник), the British Doctors' Trial (5139), the Thrombosis Prevention Trial (5085), the Hypertension Optimal Treatment Study (18 790) и the Primary Prevention Project (4495). Мета-анализ этих исследований, участниками которых в общей сложности были 55 580 лиц (из них 11 466 женщин), показал, что применение АСК ассоциируется со статистически значимым снижением риска первого инфаркта миокарда (ИМ) на 32 % и риска всех значимых сосудистых осложнений – на 15 % [8].
Полученные данные стали основанием для включения АСК в рекомендации по первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. в современные рекомендации по профилактике ИИ. В частности, в США Специальная комиссия по изучению профилактической помощи (US Preventive Services Task Force – USPSTF) и Американская ассоциация сердца (American Heart Association) считают, что для здоровых лиц, у которых риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет составляет не менее 6–10 %, польза от длительного применения АСК превышает риск. С повышением сердечно-сосудистого риска польза от профилактического назначения АСК увеличивается [9].
Эти положения отражены и в Руководстве Американской ассоциации сердца и Комитета по инсульту Американской ассоциации инсульта (American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke) от 2006 г. [10]. Следует отметить, что рекомендации для мужчин основаны на снижении риска кардиоваскулярных осложнений в целом, а не конкретно инсульта.
Напротив, у здоровых женщин в 10-летнем рандомизированном исследовании Women's Health Study (около 40 тыс. участниц) профилактический прием АСК (по 100 мг через день) приводил в возрастной группе 45 лет и старше к достоверному по сравнению с плацебо снижению риска первого инсульта на 17 % (р = 0,04), риска ИИ – на 24 % (р = 0,009), нефатального инсульта – на 19 % (р = 0,02), транзиторных ишемических атак (ТИА) – на 22 % (р = 0,01) [11]. У женщин пожилого возраста (65 лет и старше) профилактический эффект АСК был выражен еще больше: риск впервые развившегося инсульта снижался на 30 % (р = 0,05), первого сосудистого события – на 26 % (р = 0,008), первого ИМ – на 34 % (р = 0,004).
Согласно результатам недавно опубликованного фармакоэкономического исследования с использованием стоимостно-утилитарного анализа (cost utility analysis) применение АСК для первичной профилактики характеризуется благоприятным соотношением затраты/польза у женщин 65 лет и старше с умеренным кардиоваскулярным риском [12]. Напротив, женщинам с невысоким риском, включая большинство более молодых женщин, применение АСК с позиций этого анализа не рекомендуется.
При отсутствии противопоказаний АСК с целью профилактики первого инсульта рекомендуют назначать больным с бессимптомным стенозом сонной артерии, т. к. в клинических исследованиях показано снижение под ее влиянием частоты ИМ у этих больных [13].
У пациентов с фибрилляцией предсердий АСК в качестве препарата первичной профилактики инсульта можно назначать лицам моложе 65 лет без других сердечно-сосудистых заболеваний. У больных с фибрилляцией предсердий старше 65 лет и особенно с наличием другой сердечно-сосудистой патологии предпочтение рекомендуют отдавать антикоагулянту варфарину или его комбинации с АСК [14]. Преимущества варфарина перед антиагрегантами у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий подтверждены результатами недавно опубликованного Кокрановского мета-анализа 8 рандомизированных клинических исследований с участием почти 10 тыс. пациентов: при лечении варфарином риск первичного инсульта снижался на 33 %, при лечении антиагрегантами – на 20 % [15]. Назначение варфарина в качестве средства первичной профилактики также показано при снижении функции левого желудочка или наличии тромбов в нем в течение нескольких месяцев после перенесенного ИМ [14].
USPSTF не рекомендует назначать АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений пациентам с неконтролируемой гипертензией, поскольку, по данным мета-анализа, ее эффективность у этих больных снижается, а риск кровотечений повышается [16].
Следует отметить, что в области первичной профилактики инсульта на сегодняшний день остается достаточно много нерешенных вопросов, в т. ч. по отбору больных, которым показаны антитромбоцитарные средства, выбору конкретных препаратов и их оптимальной дозы.
При назначении антиагреганта конкретному больному необходимо оценивать факторы риска развития инсульта (наличие АГ, СД, патологии сердца и др.) и проводить обследования, направленные на выявление индивидуальных особенностей центральной и церебральной гемодинамики, сосудистой реактивности, состояния сосудистой стенки, гемостаза и др. [2]. При выборе антитромбоцитарного препарата следует учитывать данные доказательной медицины и взвешивать соотношение эффективность/безопасность/стоимость. По имеющимся в настоящее время данным, этим критериям у больных без противопоказаний в наибольшей степени отвечают низкие дозы АСК (75–150 мг/сут).
Вторичная профилактика
Вторичная профилактика с целью снижения риска развития повторного инсульта и хронической сосудистой патологии головного мозга показана всем больным, перенесшим ОНМК или ТИА. Ее рекомендуют начинать как можно раньше – в первые сутки после ТИА и в первую неделю после ОНМК [17]. Основную роль во вторичной профилактике инсульта отводят антиагрегантам.
Значение антиагрегантов во вторичной профилактике инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений доказано многочисленными исследованиями и их мета-анализами. Особенно показательны результаты большого (287 исследований, 135 тыс. пациентов) мета-анализа, выполненного в 2002 г. [16]. В нем показано, что назначение антиагрегантов больным с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний позволяет снизить не менее чем на одну четверть комплексный показатель, включающий риск развития нефатального инфаркта миокарда + нефатального инсульта + других сосудистых осложнений. Проведенный в рамках этого мета-анализа отдельный анализ данных почти 20 тыс. больных, перенесших ИИ или ТИА, продемонстрировал эффективность антиагрегантов в профилактике повторного инсульта. Их применение в течение двух лет позволяло предотвратить 36 случаев повторных нарушений мозгового кровообращения на 1000 пациентов.
“Золотым” стандартом вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза является АСК. Именно по отношению к ней рассматривается эффективность всех других антитромбоцитарных препаратов. Достоинствами АСК являются быстрое развитие антиагрегационного эффекта, хорошая изученность, подтвержденная длительным опытом применения в широкой медицинской практике, легкое дозирование, предсказуемость побочных эффектов у разных категорий пациентов и низкая стоимость лечения [18].
В качестве средства вторичной профилактики инсульта АСК изучалась в большом диапазоне доз – от 30 до 1300 мг/сут. В клинических исследованиях как высокие (325 мг/сут), так и низкие (50–166 мг/сут) дозы препарата позволили значительно по сравнению с плацебо снизить частоту повторного инсульта и смерти от него (NNT = 22 в течение 3 лет) и по этому показателю существенно не отличались друг от друга [16, 19, 20]. Однако применение высоких доз АСК ассоциировалось с увеличением количества желудочно-кишечных побочных эффектов и эпизодов кровотечений [16, 22, 23]. В частности, у лиц, принимавших более 200 мг АСК в сутки в течение по крайней мере месяца, достоверно повышалась частота желудочно-кишечных кровотечений (NNH = 58), фатальных или угрожающих жизни кровотечений (NNH = 76), а также общего количества кровотечений (NNH = 16) по сравнению с теми, кто принимал АСК в дозе менее 100 мг в день [22]. Тем не менее в целом риск больших кровотечений при применении АСК в суточных дозах от 75 до 500 мг по отношению к плацебо повышается не очень сильно: NNH = 344 [23]. Наиболее благоприятное соотношение польза/риск характерно для доз 50–150 мг.
Наряду с АСК в качестве средств вторичной профилактики инсульта изучались и другие антитромбоцитарные препараты. Их сравнительная характеристика представлена в таблице.
В таблицу не включен тиклопидин, который в сравнительных исследованиях продемонстрировал преимущества перед АСК у больных с инсультом в анамнезе. Однако его не рассматривают в качестве перспективного препарата для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений из-за неблагоприятного профиля побочных эффектов, включающего сыпь, диарею и нейтропению и ограничивающего его длительное применение [25].
Клопидогрел (75 мг/сут на протяжении 2 лет) в непосредственном сравнительном исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events), участниками которого были около 20 тыс. больных с инсультом, ИМ или заболеваниями периферических сосудов, статистически достоверно превосходил АСК по эффективности (риск ишемического события – 5,32 против 5,83 %; NNT = 196 в течение 2 лет), однако это статистическое различие находилось на грани клинической значимости [26]. Более того, эффективность обоих антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт, была одинаковой. Клопидогрел не продемонстрировал особых преимуществ перед АСК и по показателю переносимости, однако профиль побочных эффектов был разным. В группе клопидогрела чаще наблюдались сыпи (NNH = 71) и диарея (NNH = 91), в группе АСК – желудочно-кишечные расстройства (NNH = 39) и кровотечения (NNH = 149).
В крупных клинических исследованиях также не удалось продемонстрировать преимущества комбинации клопидогрела с АСК перед монотерапией ее отдельными ингридиентами у больных, перенесших инсульт. Более того, при применении комбинации существенно повышался риск кровотечений.
Так, в исследовании MATCH с участием более 7000 пациентов, перенесших инсульт, комбинация клопидогрела (75 мг) с АСК (325 мг) проявляла равную эффективность с монотерапией клопидогрелом в предотвращении ИИ, ИМ, сосудистой смерти или повторной госпитализации по поводу ишемических осложнений. При этом в группе комбинированной терапии повышался риск больших кровотечений (NNH = 100 в течение 1,5 лет) и угрожающих жизни кровотечений (NNH = 100) [27].
Результаты другого большого международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемом исследования CHARISMA, в котором участвовали 15 603 пациента с высоким риском развития ишемической болезни сердца, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, показали, что комбинация клопидогрела с АСК также не превосходит монотерапию АСК по эффективности предотвращения ИМ, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием или множественными факторами риска, повышая при этом риск кровотечения [28]. Более того, в подгруппе пациентов, не перенесших сердечный приступ или инсульт, добавление клопидогрела к АСК приводило к повышению риска смерти и риска тяжелых кровотечений (NNH = 250 в течение 2 лет). Пользу от добавления клопидогрела к низким дозам АСК в этом исследовании удалось выявить лишь в подгруппе пациентов с клиническими проявлениями атеротромбоза.
В двух рандомизированных исследованиях были продемонстрированы преимущества во вторичной профилактике ИИ комбинации дипиридамола пролонгированного действия с АСК по сравнению с одной АСК. В одном из них с участием 6602 пациентов показано снижение риска ИИ (NNT = 33) и ТИА (NNT = 47) при приеме данной комбинации (200 мг дипиридамола + 25 мг АСК 2 раза в день) в течение 2 лет [29].
В исследовании ESPRIT (n = 2739) также отмечено достоверное снижение риска смерти от сосудистых причин, нефатального инсульта и инфаркта миокарда в группе, получавшей комбинацию антиагрегантов (АСК по 30–325 мг/сут, в среднем 75 мг/сут + дипиридамол по 200 мг 2 раза в сутки, 83 % в виде пролонгированной лекарственной формы) по сравнению с группой АСК [30]. Более того, при применении комбинации также снижался риск больших кровотечений (NNT = 33). Однако в группе комбинированной терапии 20 % пациентов выбыли из исследования, в т. ч. около четверти из-за головных болей, вызванных дипиридамолом. В группе АСК только 13 % пациентов прекратили лечение по медицинским причинам, включая необходимость применения антикоагулянтов.
Наряду с антиагрегантами для профилактики повторного инсульта используют пероральные антикоагулянты. Единственный исследованный препарат этой группы – варфарин. Его назначают больным с фибрилляцией предсердий. Для профилактики некардиоэмболического ИИ варфарин не рекомендуют в связи с более высоким риском кровотечений даже по сравнению с высокими дозами АСК. Помимо худшего соотношения польза/риск по сравнению с антиагрегантами терапия варфарином требует мониторинга, повышающего стоимость лечения. Кроме того, при его применении у амбулаторных больных трудно поддерживать необходимый уровень международного нормализованного отношения [24]. В связи с вышеперечисленными недостатками у пациентов без фибрилляции предсердий варфарин рекомендуют резервировать для случаев непереносимости антиагрегантов [10, 31].
Согласно современным рекомендациям, среди антиагрегантов с учетом соотношения польза/риск и значительно более низкой стоимости лечения препаратом номер один для профилактики повторного ИИ продолжает оставаться АСК. У некоторых пациентов для повышения эффективности терапии может быть рассмотрен вопрос о ее совместном назначении с дипиридамолом [10, 31]. Для больных, не переносящих АСК (например, с желудочно-кишечными расстройствами или кровотечениями, аспириновой аллергией) и дипиридамол (головные боли), альтернативой может быть клопидогрел [10, 31].
Комбинацию АСК с клопидогрелом для вторичной профилактики рекомендуют только пациентам после коронарного стентирования или с недавними острыми коронарными синдромами, т. к. применение этой комбинации при инсульте сопряжено с повышением риска кровотечений [10].
Проблемы аспиринопрофилактики и меры, направленные на их устранение
Основными проблемами профилактического применения АСК являются серьезные желудочно-кишечные и геморрагические побочные эффекты препарата и аспиринорезистентность. Для повышения безопасности аспиринопрофилактики необходимо прежде всего применение АСК в адекватной индивидуально подобранной дозе, обеспечивающей оптимальное соотношение польза/риск. Кроме того, пациентам, получающим АСК, следует избегать таких факторов риска, как курение, злоупотребление алкоголем, совместное применение с другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами и антикоагулянтами.
Во многих исследованиях показан протективный эффект в отношении слизистой оболочки ЖКТ кишечно-растворимого покрытия таблеток АСК [32–36]. Оно подтверждено результатами не менее 5 рандомизированных эндоскопических исследований [37]. Исследователи считают, что кишечно-растворимые оболочки защищают по крайней мере от местнораздражающего действия АСК, которое вносит весомый вклад в развитие желудочно-кишечных расстройств и кровотечений [32]. Обзоры опубликованных работ также свидетельствуют о том, что препараты АСК с кишечно-растворимым покрытием являются более безопасной альтернативой обычному аспирину для длительного применения [38], не уступая ему по антитромбоцитарному действию [39].
Аспиринорезистентность может значительно ухудшать эффективность профилактического действия АСК. Например, в одном исследовании признаки аспиринорезистентности наблюдались у 35 % пациентов с рецидивом ИИ и у 0 % пациентов без рецидива [40].
Рекомендации по преодолению аспиринорезистентности окончательно не разработаны. Некоторые причины аспиринорезистентности (плохая приверженность лечению, неадекватная доза, одновременный прием других НПВС, затрудняющих доступ АСК к рецепторам) устранимы, поэтому к мерам, повышающим эффективность профилактики, относится правильное применение АСК [41].
У пациентов с аспиринорезистентностью можно рассмотреть вопрос о назначении других антитромбоцитарных препаратов, прежде всего клопидогрела [42]. Однако к клопидогрелу также описана резистентность, которая, по-видимому, связана с нарушением превращения препарата, являющегося пролекарством, в его активные метаболиты [43]. Неадекватный антитромбоцитарный ответ наблюдается у 4–30 % пациентов, получающих стандартные дозы клопидогрела [44]. В исследовании, включавшем больных, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству, аспиринорезистетные пациенты как группа проявляли и пониженную чувствительность к клопидогрелу [45]. В этом исследовании также было выявлено достаточно много больных с резистентностью к обоим препаратам. Сочетанная резистентность к АСК и клопидогрелу также продемонстрирована у больных с рецидивирующим тромбозом коронарного стента [46].
Однако, несмотря на неудачи лечения, в настоящее время АСК остается единственным затратно-эффективным препаратом для вторичной профилактики атеротромботических заболеваний [47].
Таким образом, АСК является основным антитромбоцитарным средством для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, включая ИИ. Эффективность и безопасность профилактического применения АСК можно повысить путем правильного выбора ее препаратов и их рационального применения.
