Эндометриоз – одна из наиболее острых проблем современной гинекологии после воспалительных процессов органов малого таза и миомы матки [1].
Эндометриоз – гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием гетеротопий, идентичных по структуре и функции эндометрию за пределами границ нормальной слизистой тела матки [2]. Частота эндометриоза варьируется в широких пределах, по данным разных авторов, – от 12 до 50%, есть указания на сочетание эндометриоза в 60% с другими гинекологическими заболеваниями (миомой матки, полипами эндометрия, кистами и кистомами яичников) [3]. Несмотря на значительное число исследований, до сих пор этиология и патогенез различных форм эндометриоза не установлены, что обуславливает различные подходы к диагностике и лечению этого заболевания.
Выявление эндометриоза у значительной части молодых женщин репродуктивного возраста обуславливает медико-социальную значимость этого заболевания [4]. Частота генитального эндометриоза достаточно высокая и достигает 40% среди женщин, страдающих бесплодием. При этом ряд авторов указывают, что при бесплодии неясного генеза эндометриоз может диагностироваться у 60% пациенток [2, 5].
До настоящего времени не определены терминологические критерии различных форм эндометриоза. По мнению академиков РАН Л.В. Адамян, В.И. Кулакова (1998) и других авторов, употребляющиеся названия «внутренний эндометриоз» и «наружный эндометриоз» являются устаревшими. Авторы предлагают локализацию процесса в матке, вне зависимости от степени поражения, обозначать как «аденомиоз» [6–9].
Термин «аденомиоз» используется для обозначения формы эндометриоза, морфологическим проявлением которого является распространение компонентов железистого и стромального слоя эндометрия в миометрий. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в разделе «эндометриоз» (код N.80) отдельным пунктом представлен «эндометриоз матки» (код N.80.0), который можно рассматривать как полный аналог понятия аденомиоз. В некоторых отечественных классификациях эндометриоза для обозначения его локализации в теле матки используют также словосочетание «внутренний эндометриоз» [1]. Включение в МКБ-10 аденомиоза, как и других (по локализации гетеротопий) форм эндометриоза в одну нозологическую группу подчеркивает общность их гистологических особенностей – наличие эндометриоидоподобных желез и цитогенной основы в патологических очагах [1, 10].
Этиология и патогенез формирования аденомиоза
Причины формирования аденомиоза, как и других форм эндометриоза, неясны, несмотря на множество гипотез, мнений и дискуссий по этому вопросу. Принципиальным является то, что, говоря об этиологии, эндометриоз рассматривают как единое заболевание, ориентируясь на общие гистологические характеристики его наружной и внутренней форм [5]. В то же время все больше сторонников другого понимания аденомиоза – как совершенно отдельного заболевания, не связанного этиологически и патогенетически с наружными формами эндометриоза [11].
Первая группа гипотез (имплантационная, диссеминационная, дизонтогенетическая и метапластическая) пытаются выяснить, как элементы эндометрия попадают в несвойственное им место; вторая группа (иммунная, гормональная, генетическая, сосудистая, апоптоз-ассоциированная и экологическая) рассматривают эндометриоз как процесс, связанный с тонкими механизмами дизрегуляции в организме женщины. Если учитывать то, что полость матки – место аутентичное для эндометрия, то его прорастание в миометрий с большей вероятностью может объяснять вторая группа причин, хотя это только предположения [12].
Возникающие при аденомиозе гетеротопические очаги становятся источником боли, провоцируют обильные и длительные менструации, снижают рецептивность эндометрия, способствуя развитию бесплодия [13].
За последнее время число классификаций эндометриоза продолжает увеличиваться и достигает более 10 [14–16]. Наиболее распространенной, в том числе в нашей стране, является классификация, в которой принято выделять генитальный (локализация патологического процесса во внутренних и наружных половых органах) и экстрагенитальный эндометриоз (развитие эндометриоидных имплантатов в других органах и системах организма женщины). В свою очередь, генитальный эндометриоз разделяют на внутренний (тело матки, ее перешеек, интерстициальные отделы маточных труб) и наружный (наружные половые органы, влагалище и влагалищная часть шейки матки, ретроцервикальная область, яичники, маточные трубы, брюшина, выстилающая углубления малого таза).
В нашей стране, помимо морфологических дефиниций аденомиоза, существует классификация академика РАН Л.В. Адамян (1998) [17], разделяющая аденомиоз на IV стадии:
- I стадия – патологический процесс ограничен подслизистой оболочкой тела матки;
- II стадия – патологический процесс переходит на мышечные слои;
- III стадия – распространение патологического процесса на всю толщу мышечной стенки матки до ее серозного покрова;
- IV стадия – вовлечение в патологический процесс, помимо матки, париетальной брюшины малого таза и соседних органов.
Клинико-морфофункциональные особенности аденомиоза
Известно, что клинические дефиниции различных форм эндометриоза различаются. При этом внутренний эндометриоз (аденомиоз) характеризуется, как правило, более выраженной клинической симптоматикой [13].
Еще в 1908 г. Т. Cullen описал клинические симптомы в виде маточных кровотечений, дисменореи, изменения размеров матки, которые характерны для эндометриоидного поражения матки (увеличение размеров до менструации и уменьшение после ее окончания). Клиническая симптоматика аденомиоза обширна. Результаты многолетних исследований позволили сформулировать основные клинические симптомы в виде нарушения менструального цикла, болевого синдрома, нарушения психоэмоциональной сферы, бесплодия. Тем не менее специалисты подчеркивают неспецифичность клинических проявлений аденомиоза и широкую встречаемость указанных симптомов при других гинекологических заболеваниях [10, 17].
Аденомиоз и бесплодие
Влияние аденомиоза на репродуктивную функцию женщины является неизученным вопросом, особенно если это касается начальных форм аденомиоза [1, 18]. Ряд специалистов указывают на то, что у 40–45% женщин с необъяснимым первичным бесплодием, у 50–58% – с вторичным бесплодием неясного генеза диагностируется аденомиоз. Другие связывают привычные выкидыши у 15,3% женщин с эндометриоидным поражением матки; но являются ли эти данные объективными или же следствием гипердиагностики патологии, вопрос весьма дискуссионный [19, 20].
На сегодняшний день в ряде международных классификаций эндометриоз определяется как одна из наиболее ведущих причин бесплодия; но в большей степени, как правило, это касается наружного генитального эндометриоза [2]. При этом внутренний эндометриоз – аденомиоз – продолжает оставаться вне большого пула исследований, посвященных генитальному эндометриозу.
Вопрос о патогенезе субфертильности при аденомиозе является наиболее спорным. При этом рассматривается множество факторов, преимущественно связанных с нарушением рецептивности эндометрия. Это может быть снижение рецептивности за счет асептического воспаления, нарушения секреторной трансформации эндометрия [21–23], нарушения экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона [24], возрастание локальной ароматазной активности в очагах эндометриоза [25], нарушение рецептивности эндометрия, вследствие которого происходит смещение окна имплантации. N. Mahajan et al. показали, что окно имплантации значительно смещается. Частота неэффективных попыток ЭКО составила 66,6% при аденомиозе по сравнению с 34,9% в контрольной группе. Частота наступления беременности после персонализированного переноса эмбрионов с оценкой окна имплантации в группе аденомиоза составила 62,5%, что указывает на смещение окна имплантации как причину неэффективных попыток ЭКО у пациенток с аденомиозом [26].
Тем не менее ряд авторов не сбрасывают со счетов и другие возможные причины: нарушение гормональной регуляции менструального цикла с формированием хронической ановуляции, недостаточной функцией желтого тела [1, 25]; инактивация сперматозоидов, нарушение половой функции из-за выраженной диспареунии, затрудняющей регулярную половую жизнь и обеспечение полноценного полового акта [1]; повреждение эмбрионов перитонеальными макрофагами, которые чрезмерно усиливают свою активность под влиянием паракринных регуляторов и цитокинов, избыточно образующихся в очагах хронического воспаления, сопровождающего аденомиоз [27]; повышенная сократительная активность матки (препятствующая имплантации бластоцисты) и динамическая трубная непроходимость при нарушении их перистальтики, вызванные отклонениями в простагландиновом обмене в гетеротопических очагах [24].
Высказанные предположения столь многочисленны, что заставляют усомниться в их объективности и доказанности, и еще раз напрашивается вывод о том, что аденомиоз продолжает быть мало исследованной патологией.
Таким образом, если наружный генитальный эндометриоз, несмотря на признание его значения в нарушениях репродуктивной функции, все еще остается загадкой, то аденомиоз можно рассматривать как еще более неисследованную патологию в отношении влияния на репродуктивную функцию, а также вопросов объективной диагностики и рациональной тактики ведения больных.
Диагностика аденомиоза
Большинство исследований ведущих специалистов в этой области подтверждает, что при диагностике аденомиоза имеют место как гипердиагностика, так и запаздывание диагностики заболевания на несколько лет. Неоправданная гипердиагностика часто основывается лишь на единичном исследовании и субъективном мнении одного специалиста. Несомненно, что для оптимизации диагностики аденомиоза, особенно его начальных форм, необходим комплексный подход [28–31].
Очевидно, что абсолютно точно подтвердить наличие аденомиоза, уточнить стадию его распространения при диффузной форме, а также составить представление об особенностях локализации эндометриоидных гетеротопий в матке (диффузные, очаговые, узловые, кистозная форма аденомиоза) можно только после хирургического удаления матки при ее гистологическом исследовании [32, 33]. Однако не менее очевидно, что такая диагностика аденомиоза совершенно неприемлема для женщин, планирующих реализацию своей детородной функции. Это значит, что диагностика аденомиоза может опираться только на совокупность данных, получаемых при использовании стандартных клинических и неинвазивных/малоинвазивных инструментальных методов обследования: анамнез, бимануальное обследование пациентки наряду с учетом анамнеза и особенностей клинической картины. Однако даже значительные анатомические изменения не всегда сопровождаются какими-либо функциональными нарушениями [1].
В этой связи для объективизации диагноза большинство специалистов рекомендуют использовать дополнительные методы исследования и исключать сопутствующую патологию [9, 34]. Не вызывает сомнения необходимость использования современных высокоинформативных инструментальных методов: ультразвуковое исследование, являющееся широкодоступным неинвазивным методом, который позволяет с различной долей достоверности заподозрить патологию, а также определить степень поражения эндометрия [35]. Магнитно-резонансная томография в настоящее время является достаточно распространенной методикой, но можно ли использовать этот метод в скрининге либо в случаях затруднительной диагностики, является вопросом дискуссии [17].
Диагностически ценным и высокоинформативным методом для выявления внутриматочной патологии является гистероскопия, на что указывает множество исследований. Однако диагностическая ценность этого метода, по мнению тех же авторов, варьируется в широких пределах – от 32,2 до 91,4% [17, 36].
Вопрос о диагностической значимости и необходимости использования лапароскопии для верификации диагноза аденомиоза является спорным, несмотря на то, что некоторые авторы настаивают на диагностической ценности этого метода и предлагают лапароскопические критерии аденомиоза: мраморность поверхности матки, ее диффузное увеличение и округлая форма [1, 17]. Диагностическая точность приближается к 100% [37].
Тем не менее, несмотря на убедительность представленных публикаций, вопросы диагностики начальных форм аденомиоза, необходимости и методов лечения, остаются нерешенными, особенно если речь идет о женщинах репродуктивного возраста, стремящихся реализовать репродуктивную функцию, в том числе с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.
Лечение бесплодия при наличии аденомиоза
Исходя из того, что значимость аденомиоза в формировании бесплодия является вопросом, не до конца решенным, терапия бесплодия при наличии аденомиоза представляет значительную клиническую проблему.
Попытки преодоления бесплодия при аденомиозе путем использования различных методов гормональной терапии, преимущественно антиэстрогенной, часто не приводят к наступлению беременности, и пациентки обращаются для проведения программ ЭКО [38]. Однако мнения специалистов о влиянии аденомиоза на исходы программ ЭКО достаточно противоречивы и не учитывают зависимость результатов лечения от выраженности заболевания [39, 40].
В этой связи ключевым вопросом остается проблема рациональной классификации стадий аденомиоза для женщин, страдающих бесплодием и нуждающихся в достижении беременности методом ЭКО. Наиболее отвечающей заявленным целям является классификация, разработанная К.В. Краснопольской и выделяющая следующие формы диффузного аденомиоза: легкую, среднетяжелую и тяжелую [41].
Существуют различные сообщения о влиянии аденомиоза на успех ЭКО. У женщин с аденомиозом отмечаются снижение частоты наступления беременности в программах ЭКО, а также учащение случаев преждевременных родов и преждевременного разрыва плодных оболочек [40, 42–45].
В ретроспективном когортном исследовании S. Sharma et al. [46] 973 женщины были распределены на четыре группы: только с эндометриозом (n=355); с эндометриозом и аденомиозом (n=88); только с аденомиозом (n=64) и с трубным фактором бесплодия в качестве контроля (n=466). Параметры исхода беременности (клиническая беременность, частота выкидышей, частота живорождений) сравнивались между этими группами. Частота клинической беременности составила 36,62% у женщин c эндометриозом, 22,72% у женщин с эндометриозом и аденомиозом, 23,44% у женщин только с аденомиозом и 34,55% в контрольной группе. Показатели выкидышей были следующим: 14,62, 35, 40 и 13,04% соответственно. Коэффициент живорождения составил 27,47% в контрольной группе; 26,48% у женщин с эндометриозом; 11,36% у женщин с эндометриозом и аденомиозом и 12,5% у женщин только с аденомиозом. Наблюдалось меньшее количество живорождений в группах с аденомиозом по сравнению с контрольной группой и женщинами только с эндометриозом. Не наблюдалось значительных различий в клинической беременности, выкидышах или рождаемости между контрольной группой и женщинами только с эндометриозом. Коэффициент живорождения значительно отличался между контрольной группой и женщинами с аденомиозом (р=0,01), а также женщинами с эндометриозом и аденомиозом (р=0,002).
D. Mavrelos et al. [40] также подтвердили, что у пациенток с аденомиозом частота клинической беременности после ЭКО была значительно ниже. Тяжесть состояния, выраженная в виде ряда морфологических признаков на ультразвуковом сканировании, увеличивает величину отрицательных исходов.
Учитывая низкую эффективность наступления беременности при аденомиозе в программах ЭКО, необходим ранний скрининг этой группы пациенток, а также предварительная их подготовка, считают ряд специалистов [44, 46].
При назначении разнообразных схем гормонального лечения эндометриоза преследуется основная цель – создать атрофию гетеротопических очагов за счет угнетения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [6]. Тем не менее большинство авторов подчеркивают, что лечение является симптоматическим, обеспечивающим кратковременное купирование клинических симптомов, а не излечение заболевания, как такового [1].
Терапия бесплодия, ассоциированного с аденомиозом
Ряд исследователей считают, что супрессивная терапия при аденомиозе I, II стадии гормональными препаратами позволяет в дальнейшем рассчитывать на естественную беременность. Однако в кохрановском обзоре E. Hughes et al. показано, что указанная тактика не улучшает прогноз в отношении наступления беременности [38].
Наиболее распространенной тактикой является медицинская супрессия агонистами гонадотропин- рилизинг-гормона (ГнРГ) перед применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
G. Younes et al. [44] провели анализ и объединили существующие данные о влиянии аденомиоза на фертильность и исходы программ ЭКО. Проведен электронный поиск пациентов с использованием следующих баз данных: Pubmed, Embase, Ovid Medline, Кохрановский центральный регистр контролируемых исследований и Google Scholar; в результате были определены все связанные статьи до ноября 2016 г. Были включены 11 сравнительных исследований, в которых оценивались клинические результаты лечения ЭКО у женщин с аденомиозом, диагностированным с помощью магнитно-резонансной томографии или трансвагинального ультразвукового исследования (519 пациентов) и без такового (1535 пациентов). Произведено сравнение фертильности в двух группах бесплодных пациентов с аденомиозом, не получавших лечения и пролеченных хирургическим или медицинским путем с использованием агонистов ГнРГ. Реализация репродуктивной функции по частоте имплантации, клинической беременности на перенос эмбриона, прогрессирующей беременности и живорождению у женщин с аденомиозом были значительно ниже, чем у женщин без аденомиоза. Частота выкидышей у женщин с аденомиозом была выше, чем у женщин без аденомиоза. Был сделан вывод, что лечение агонистами ГнРГ увеличивает частоту беременностей у женщин с аденомиозом. Однако авторы отметили увеличение дозы гонадотропинов на цикл ВРТ после длительной супрессии.
X. Hou et al. [45] провели наблюдательное когортное исследование трех групп пациентов, проходящих первый цикл лечения ЭКО с нормальным овариальным резервом: (A) 362 пациентки с аденомиозом в супердлинном протоколе с агонистами ГнРГ; (B) 127 пациенток с аденомиозом в длинном протоколе с агонистами ГнРГ; (C) 3471 пациентка с трубным бесплодием, которым проводилась программа ЭКО по длинному протоколу с агонистами ГнРГ. По результатам проведенного исследования частота имплантации и частота живорождений увеличивались в супердлинном протоколе с агонистами ГнРГ в сравнении с длинным протоколом с агонистами ГнРГ. Пациентки с аденомиозом в супердлинном протоколе с агонистами ГнРГ имели лучшие исходы беременности, чем пациентки в длинном протоколе с агонистами ГнРГ. В связи с этим сделан вывод, что аденомиоз может негативно повлиять на исходы ЭКО, независимо от состояния овариального резерва.
Как следует из данных метаанализа трех рандомизированных контролируемых исследований, использование у женщин с эндометриозом II–IV стадии агонистов ГнРГ в течение 3–6 месяцев перед ВРТ значительно увеличивало частоту наступления беременности. Также у этих женщин процент живорождения оказался выше. Не было показано увеличения дозы гонадотропинов в цикле стимуляции по сравнению с группой контроля, однако эти данные были статистически разнородными [47].
В исследовании J. Lin et al. [48] были изучены роль и значение агонистов ГнРГ для лечения аденомиоза у женщин с бесплодием. Авторы описали эффективность в уменьшении размера матки, увеличении восприимчивости матки или эндометрия для эмбрионов и способности матки поддерживать беременность. Показано, что при аденомиомах и бесплодии лечение агонистами ГнРГ вместо хирургического удаления поражений, находящихся глубоко в миометрии, является приоритетным, т.к. может предотвратить разрыв матки при наступлении беременности. При бесплодии лечение агонистами ГнРГ перед лапароскопической операцией значительно снижает хирургические трудности и в некоторых случаях – кровопотерю.
Казалось бы, представленные данные однозначно указывают на положительные эффекты агонистов ГнРГ у женщин с аденомиозом и бесплодием как в качестве предварительного лечения, так и в программах ЭКО. Но в этих работах, как и в большинстве других, речь идет о тяжелых формах аденомиоза, требующих лечения по медицинским показаниям, и не затрагиваются ситуации бессимптомного аденомиоза начальных стадий.
Другая медикаментозная супрессия перед ВРТ. Z. Liang et al. [49] провели ретроспективное исследование, в которое были включены 358 женщин с аденомиозом, перенесших ЭКО. Из них 134 женщины вошли в группу использования левоноргестрел-содержащей ВМС, а еще 224 женщины – в контрольную группу. Результаты этого исследования выявили положительный эффект на исходы программ ЭКО предварительного лечения левоноргестрел-содержащей ВМС у женщин с аденомиозом: частота имплантации составила 32,1% против 22,1%, частота клинической беременности – 44% против 33,5% в группе левоноргестрел-содержащей ВМС и в контрольной группе соответственно.
Открытое контролируемое исследование без рандомизации D. de Ziegler et al. [50] продемонстрировало эффективность применения комбинированных оральных контрацептивов в непрерывном режиме в течение 6–8 недель перед ВРТ у женщин с эндометриозом; при этом были получены сопоставимые результаты с таковыми у женщин, не страдающих данным заболеванием. Характерным явилось то, что не было отмечено снижения дозы гонадотропинов при стимуляции пациенток, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, по сравнению с контрольной группой.
Заключение
Резюмируя, следует сказать, что проблемы аденомиоза и особенно бесплодия при аденомиозе крайне актуальны. Не до конца выяснены многие аспекты патогенеза заболевания и его влияния на репродуктивную функцию. Не решен вопрос и о роли различных методов лечения и реабилитации в восстановлении генеративной функции и повышении эффективности программ ЭКО, что обуславливает необходимость дальнейших исследований.
