Железодефицитное состояние (ЖДС), или недостаточность железа, определяется как дефицит общего железа, обусловленный несоответствием между его поступлением и расходом (потери или возросшее потребление), приводящими к отрицательному балансу.
К ЖДС относятся предлатентный (ПДЖ), латентный (ЛДЖ) и манифестный дефицит железа (МДЖ) или железодефицитная анемия (ЖДА). Первые две стадии характеризуются снижением показателей запасного и транспортного фондов метаболизма железа при сохраненном функциональном, третья – уменьшением уровня показателей всех фондов метаболизма железа.
ПДЖ у женщин вне беременности –скрытая стадия дефицита железа, предшествующая развитию ЛДЖ. На практике диагностика ПДЖ у женщин девочек затруднена, т. к. отсутствуют
клинические и лабораторные признаки этого ЖДС, и лечение этой стадии, как правило, не проводится.
ЛДЖ вне беременности является ранней стадией ЖДС, предшествующей развитию МДЖ. Распространенность ЛДЖ по сравнению с МДЖ среди девочек-подростков, женщин детородного и климактерического возраста достаточно высокая вследствие повышенной потери крови при менструациях и/или гинекологических заболеваниях. У каждой женщины, имеющей уровни гемоглобина (Hb), гематокрита (Ht), эритроцитов (RBC) на нижней границе нормативных значений, следует предполагать наличие ЛДЖ. Диагноз подтверждается путем определения феррокинетических показателей: сывороточного ферритина (СФ), сывороточного железа (СЖ), коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ). В настоящее время убедительно доказано, что своевременное выявление и коррекция ЛДЖ препаратами железа (ПЖ) являются надежной профилактикой развития
МДЖ.
Заключительным этапом ЖДС является МДЖ (ЖДА), развивающийся при снижении всех фондов метаболизма железа, включая функциональный, и проявляющийся следующими синдромами:
1. Сидеропенический синдром: сухость кожи; изменение волос (тусклость, ломкость, иссеченность, выпадение); изменение ногтей (истончение, ломкость, койлонихии); хейлоз (ангулярный стоматит, “заеды”); сидеропенический глоссит; сидеропеническая дисфагия; гипо- или анацидный гастрит; склонность к кариесу; повышенная утомляемость; мышечная слабость; задержка физического и нервно-психического развития; головная боль; гепатоспленония; голубые склеры; ночной энурез,
недержание мочи.
2. Синдром анемической гипоксии: бледность кожи, одышка, головокружение и обмороки, боль в области сердца, парестезии в конечностях, отеки конечностей, тахикардия, артериальная гипотония, ослабленный 1-й тон на верхушке, систолический шум на верхушке и легочном стволе, безостановочный шум на яремных венах.
3. Синдром метаболической интоксикации: повышенная утомляемость, снижение памяти, головная боль, субфебрилитет, тахикардия. МДЖ, или ЖДА, у женщин развивается преимущественно в результате острых или хронических кровопотерь, наблюдаемых у девочек-подростков, женщин детородного и климактерического возраста при обильных и длительных менструациях, дисфунк-
циональных маточных кровотечениях, миоме матки (ММ), эндометриозе, применении внутриматочных контрацептивов, после гинекологических и хирургических операций.
По данным литературы, подавляющее число оперативных гинекологических вмешательств выполняется по поводу ММ, которая выявляется среди 20–30 % женщин в возрасте 15–45 лет [6, 8, 10]. Одной из наиболее частых причин выполнения операции при ММ является хроническая постгеморрагическая ЖДА, фигурирующая среди показаний к гистерэктомии более чем у 70 % женщин, страдающих миомой [1, 13, 14].
Не вызывает сомнений то, что ЖДА при ММ часто является тем патологическим фоном, при котором увеличивается частота операционных и послеоперационных осложнений: возрастают объем интраоперационной кровопотери и длительность заживления послеоперационной раны, повышается частота инфекционных осложнений.
В предоперационном периоде наиболее рационально проведение антианемической терапии в корот-
кие сроки, т. к. очередная менометроррагия снижает ее эффективность. Традиционное лечение ЖДС при ММ в пред- или послеоперационном периодах состоит в применении ПЖ или гемотрансфузий. Однако известно, что длительное использование ПЖ перорально не всегда дает желаемый результат и имеет ряд негативных последствий. Проведение гемотрансфузий крайне нежелательно в связи
с высоким риском инфицирования пациентки, возможными аллергическими реакциями и возникновением спектра посттрансплантационных иммунологических осложнений. При изучении эффективности традиционных методов лечения МДЖ достижение желаемых результатов наблюдается лишь в 44 % случаев при условии длительного применения ПЖ [7, 15].
ПЖ для внутривенного введения в настоящее время рассматривают как важную альтернативу ПЖ для приема внутрь. Кроме того, применение внутривенных ПЖ в виде монотерапии или в сочетании с препаратами эритропоэтина (ЭПО) представляют собой реальную альтернативу гемотрансфузиям. Показания к назначению ПЖ для внутривенного введения: недостаточная эффективность пероральных ПЖ или полное отсутствие их терапевтического действия; анемия средней и тяжелой степеней тяжести; нарушенное всасывание железа в связи с заболеванием кишечника; необходимость
быстрого эффекта; непереносимость пероральных ПЖ; низкая комплаентность; лечение препаратами ЭПО. Применение ПЖ для внутривенного введения должно сопровождаться оценкой дефицита железа в организме с последующим расчетом курсовой дозы для конкретного пациента. Наиболее совершенной формулой расчета общего дефицита железа для его внутривенной коррекции является
следующая:
Общий дефицит железа [мг] = масса тела [кг] × (нормальный уровень Hb – уровень Hb больного) [г/л] × 0,24 + депонированное железо [мг]).
При массе тела до 35 кг необходимая концентрация Hb принимается за 130 г/л, депо железа должно составлять 15 мг на 1 кг массы тела. При массе тела свыше 35 кг необходимая концентрация Hb принимается за 150 г/л, депо железа – 500 мг.
В настоящее время в РФ зарегистрировано несколько ПЖ для внутривенного введения. К наиболее распространенным относятся Венофер (Никомед, Вифор; Швейцария) и Ликферр (Сотекс; Россия), представляющие собой железа (III) гидроксид сахарозный комплекс; КосмоФер (Фармакосмос А/С; Дания) – железа (III) гидроксид декстрана комплекс; Феринжект (Никомед, Вифор; Швейцария) – железа (III) карбоксимальтозат.
Феринжект является ПЖ для внутривенного введения нового поколения. Он представляет собой карбоксимальтозатный комплекс многоядерного железа (III) гидроксида. После парентерального введения макромолекулярный комплекс захватывается ретикулоэндотелиальной системой и распадается на железо и карбоксимальтозу. Железо попадает в кровоток, где оно связывается с транспортным белком трансферрином и переносится к клеткам организма; далее оно используется
для синтеза Hb, миоглобина или накапливается в виде ферритина. После введения препарат распределяется в костном мозге и депонируется в ретикулоэндотелиальной системе печени и селезенке. Период полувыведения составляет 7–12 часов.
Феринжект выпускается по 2 или 10 мл во флаконах. В 1 мл содержится 50 мг элементарного железа. Основные преимущества препарата Феринжект: хорошая переносимость, низкая частота побочных реакций; возможность введения большой дозы элементарного железа (1000 мг) одномоментно внутривенно капельно за короткий промежуток времени (15 минут) без введения тест-дозы.
Эффективность и безопасность внутривенных ПЖ зависят от их молекулярной массы, стабильности и состава. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 часа после применения и не используется для эритропоэза. Хотя препараты декстрана железа обладают высокими молекулярной массой и стабильностью, их недостатком является повышенный риск аллергических реакций. Карбоксимальтозат железа (КМЖ) сочетает положительные свойства высокомолекулярных комплексов железа, но не вызывает реакций гиперчувствительности, наблюдающихся при применении ПЖ, содержащих декстран, и может вводиться в более высокой дозе, чем сахарат и глюконат железа [22]. Введение большой дозы железа позволяет сокращать необходимое число инфузий и затраты на лечение. Помимо удобства применения важными свойствами КМЖ являются низкая токсичность и отсутствие оксидативного стресса, которые определяются медленным и физиологичным высвобождением железа из стабильного комплекса с углеводом,
по структуре сходного с ферритином. Феринжект вводят внутривенно в виде болюса (максимальная доза – 4 мл, или 200 мг железа не более 3 раз в неделю) или капельно (максимальная доза – 20 мл, или 1000 мг железа не чаще 1 раза в неделю).
В трех рандомизированных контролируемых исследованиях эффективность КМЖ изучали у женщин с
послеродовой ЖДА (уровень Hb < 10 г/дл в течение 10 дней после родов). При внутривенном введении КМЖ частота ответа на лечение (увеличение уровня Hb > 12 г/дл или более чем на 2,0 г/дл) превышала 85 %. В двух исследованиях она была выше, чем при пероральном применении ПЖ, а в третьем – средний уровень Hb через 12 недель увеличился при применении КМЖ и сульфата железа
в сопоставимой степени. Во всех трех исследованиях внутривенное введение КМЖ привело к быстрому и стойкому увеличению уровня СФ, в то время как при пероральном применении сульфата железа этот показатель изменялся незначительно. D. Van Wyck и соавт. выявили значительное снижение частоты желудочно-кишечных побочных эффектов при лечении КМЖ (6,3 и 24,4 % в основной и контрольной
группах соответственно; p < 0,001) [31]. Кумулятивная доза железа при внутривенном введении была значительно меньше, чем при пероральном применении. Например, в исследовании C. Breymann и соавт. она в среднем составила 1,3 и 16,8 г соответственно. Как отмечено выше, для введения указанной дозы (1,3 г) требуется всего две 15-минутные инфузии КМЖ с интервалом в одну неделю. Еще в одном крупном рандомизированном контролируемом исследовании эффективность КМЖ изучали у 454 женщин с ЖДА, развившейся на фоне маточного кровотечения. Пациентки были рандомизированы в две группы и получали КМЖ внутривенно (дозу рассчитывали индивидуально) или сульфат железа внутрь (по 325 мг 3 раза в сутки в течение 6 недель). Доля пациенток, у которых уровень Hb увеличился по крайней мере на 2 г/дл, в основной группе была достоверно выше, чем в контрольной (82 и 62 % соответственно; p < 0,001). Сходные результаты были получены при анализе частоты увеличения уровня Hb по крайней мере на 3,0 г/дл (53 и 36 %; p < 0,001) и нормализации уровня Hb (≥ 12 г/дл; 73 и 50 %; p < 0,001). Кроме того, введение КМЖ привело к более выраженному улучшению качества жизни (p < 0,05). Для 86 % пациенток основной группы потребовалось всего 2 инфузии препарата для введения необходимой дозы железа, в остальных случаях выполнено 1 или
3 инфузии. Таким образом, как и в других исследованиях, внутривенное введение КМЖ было не только более эффективным, чем пероральное применение ПЖ, но и позволяло вводить необходимую дозу железа за короткий срок (у подавляющего большинства пациенток – две инфузии с интервалом в неделю) [30–32].
В настоящее время получены данные, доказывающие, что развитие МДЖ у женщин, в т. ч. страдающих ММ, связано не только с патологической кровопотерей, но и с нарушением продукции (ЭПО) [4, 5, 9].
При наличии нормальной ЭПО-образующей функции в почках уровень ЭПО должен повышаться экспоненциально уменьшению величины Hb (или Ht). Это обратное отношение между уменьшением концентрации Hb и увеличением содержания ЭПО в сыворотке (с-ЭПО) действительно существует при апластических анемиях, анемиях, обусловленных гемолизом, острой потерей крови. В таких случаях почечная продукция ЭПО в ответ на вызванную анемией гипоксию является адекватной. Термин “синдром неадекватной продукции ЭПО на анемию” основывается на сравнении между величиной с-ЭПО у данного пациента и эталонным значением с-ЭПО для той же степени анемии.
При неадекватной реакции почечного ЭПО-образующего аппарата на гипоксию происходит ослабление зависимости содержания с-ЭПО от концентрации Hb (Ht) относительно с-ЭПО и уровня Hb (Ht) у эталонных пациентов с адекватной реакцией [15, 18].
К настоящему времени описаны клинические синдромы с неадекватной продукцией ЭПО, которые развиваются при хронической почечной недостаточности, злокачественных новообразованиях, хронических инфекционных заболеваниях, воспалительных процессах неинфекционной природы
и т. д. [15, 19, 26]. В 2004 г. был выявлен синдром неадекватной продукции эритропоэтина у беременных с преэклампсией и МДЖ [5].
В последние годы препараты рекомбиантного ЭПО широко используются при анемиях различного генеза: нефрогенной, анемии хронических болезней, анемии при ВИЧ-инфекции или злокачественных новообразованиях [21, 25]. Накоплен опыт применения препаратов ЭПО с достижением хороших результатов при подготовке пациентов с анемией к обширным хирургическим вмешательствам (ортопедия, онкология), для стимуляции эритропоэза в послеоперационном периоде, при термических ожогах, в онкогематологии [20, 21, 25, 28]. Применяют препараты ЭПО и в качестве лечения анемии недоношенных новорожденных, а также в гинекологии – в основном для подготовки пациенток с ЖДА к операции [17, 24, 27, 29]. Лечение препаратами ЭПО беременных и родильниц с МДЖ получает все большее распространение, т. к. является патогенетически оправданным и эффективным [9, 11,
12, 16, 23, 29]. Научное обоснование и практический опыт применения ЭПО в акушерстве изложены в ряде работ, из которых следует, что неадекватная продукция ЭПО в среднем выявляется среди 47,2 % беременных с МДЖ легкой степени, а среди родильниц – пропорционально степени тяжести МДЖ (в 12 % – при легкой, в 50 % – при средней и в 80 % – при тяжелой степени МДЖ). Доказано, что эффективность лечения ПЖ беременных и родильниц с МДЖ зависит от суточной дозы элементарного железа и уровня эндогенного ЭПО [9, 11, 12, 16].
В 2004 г. в НЦ АГиП был выявлен синдром неадекватной продукции ЭПО в ответ на анемию у больных ММ [4], что стало обоснованием применения препаратов ЭПО в лечении МДЖ у таких пациенток. Применение препаратов ЭПО в пред- и послеоперационном периодах больными ММ и МДЖ оказалось быстрым и эффективным способом лечения, что проявилось достоверным ростом уровня с-ЭПО,
Hb, количества RBC, Ht, исчезновением клинических симптомов МДЖ. Кроме того, в группе пациентов, получавших ЭПО, не было послеоперационных гнойно-септических осложнений, гемотрансфузий, а длительность пребывания в стационаре после операции была меньше по сравнению с больными, получавшими только ПЖ [2, 3].
Предлагаемый ниже алгоритм является комплексной системой диагностики и лечения ЖДС у пациенток
гинекологического профиля, в т. ч. в пред- и послеоперационном периодах.
Таблица 1. Диагностические критерии ЖДС у гинекологических пациенток.
Описание алгоритма диагностики и лечения ЖДС у гинекологических больных
1. ПДЖ – ранняя стадия дефицита железа, предшествующая развитию ЛДЖ. В настоящее время выявление ПДЖ затруднено, т. к. отсутствуют клинические и доступные лабораторные методы диагностики этой стадии дефицита железа в организме.
2. Диагностика ЛДЖ и МДЖ основана на определении уровней Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ в крови. С учетом диагностических критериев, указанных в табл. 1, устанавливается диагноз ЛДЖ или МДЖ легкой, средней или тяжелой степени.
3. Диагностика неадекватной продукции ЭПО основана на определении в сыворотке пациенток уровня ЭПО и расчета коэффициента адекватности (КА) продукции ЭПО. Адекватность продукции ЭПО для данного уровня Hb оценивается как отношение log наблюдаемого с-ЭПО к log эталонного с-ЭПО, где log ЭПО = 3,468 – 0,0166 × Hb. Значение КА продукции ЭПО, находящееся в пределах от 0,8 до 1,2, указывает на адекватную продукцию ЭПО в ответ на МДЖ, < 0,8 – на неадекватную [15].
4. Диагностические критерии синдрома неадекватной продукции ЭПО у больных ММ:
Лабораторные: уровень Hb, Ht, RBC ниже нормативных значений; КА продукции ЭПО < 0,8.
Клинические: наличие ≥ 3 из 7 нижеприведенных признаков указывает на большую вероятность синдрома неадекватной продукции ЭПО у больных ММ и МДЖ:
• средняя или тяжелая степень МДЖ (частота неадекватной продукции ЭПО у больных ММ при легкой степени анемии составляет 35 %; при средней и тяжелой – 74 %;
• длительность заболевания ММ ≥ 6 лет;
• рецидивирующие маточные кровотечения ≥ 1 года;
• опухоли и опухолевидные образования яичников в анамнезе;
• сочетание ММ с эндометриозом;
• заболевания щитовидной железы в настоящее время или в анамнезе;
• перенесенные детские инфекции (≥ 2) и частые ОРВИ в анамнезе.
Примечание. В отсутствие лабораторных возможностей определения уровня с-ЭПО и КА продукции ЭПО оценка последней (адекватная, неадекватная) может быть проведена косвенно – на основании выявления полного отсутствия или низкой эффективности лечения ПЖ в течение 2–3 недель (см. п. 8. “Оценка эффективности лечения”) и/или наличия клинических диагностических критериев синдрома неадекватной продукции ЭПО у больных ММ (см. п. 4).
5. Лечение женщин с ЖДС проводится по алгоритму с индивидуальным подбором ПЖ и препаратов ЭПО, способов их применения с учетом стадии ЖДС: ЛДЖ или МДЖ (легкой, средней, тяжелой степеней), адекватности продукции ЭПО, клинической ситуации и имеющихся в наличии препаратов (табл. 2, 3).
6. Для лечение женщин с ЛДЖ рекомендуется пероральный прием ПЖ (Fe2+) по 50 мг элементарного
железа в сутки (Ферро-Фольгамма, Фенюльс) или ПЖ (Fe3+) по 100 мг элементарного железа в сутки
(Мальтофер, Мальтофер Фол, Феррум Лек, Ферлатум) в зависимости от имеющихся в наличии препаратов. Продолжительность лечения составляет 4–6 недель.
7. Лечение женщин с МДЖ легкой степени тяжести рекомендуется начинать с использования способа № 1 (табл. 3). Неэффективность лечения МДЖ легкой степени у женщин при пероральном приеме ПЖ может быть связана с нарушением всасывания железа в кишечнике или с неадекватной продукцией ЭПО, что служит показанием к применению способов № 2, 4 или 5 в зависимости от имеющихся в наличии препаратов. При необходимости ускоренной (8–12 дней) предоперационной подготовки пациенток с МДЖ легкой степени или при выявлении у них неадекватной продукции ЭПО, включая синдром неадекватной его продукции при ММ, целесообразно использовать способы № 4, 5 или 6 в
зависимости от имеющихся в наличии препаратов.
8. Оценка эффективности лечения проводится через 10–14 дней от начала терапии ПЖ путем подсчета процентного роста значений гематологических показателей (Hb, Ht, RBC) по отношению к исходному уровню. Повышение Hb менее чем на 2 % за неделю, Ht – менее чем на 0,5 % за неделю, RBC – менее чем на 1 % за неделю указывает на неэффективность лечения.
9. При лечении женщин с МДЖ средней и тяжелой степеней восполнение дефицита железа следует проводить последовательно. Доза элементарного железа в сутки и продолжительность приема ПЖ зависят от этапа терапии. При лечении МДЖ тяжелой степени необходимо проведение четырех этапов восполнения дефицита, при МДЖ средней степени – трех, при МДЖ легкой степени – двух этапов. Обоснованием перехода к следующему этапу лечения является наличие показателей Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ, соответствующих определенным стадиям дефицита железа. Определение показателей рекомендуется проводить в начале и конце каждого этапа лечения (табл. 3).
10. Лечение женщин с МДЖ средней и тяжелой степени в пред- и послеоперационном периодах целесообразно проводить в течение обоих периодов. Лечение в предоперационном периоде рекомендуется осуществлять с использованием способов № 4, 5 или 6 в зависимости от имеющихся
в наличии препаратов. В послеоперационном периоде пациенткам с МДЖ средней или тяжелой степени целесообразно продолжать лечение, используя способы № 2, 3, 4 или 5 в зависимости от клинической ситуации и имеющихся возможностей.
Таблица 2. Алгоритм лечения ЖДС у гинекологических больных.
Таблица 3. Способы применения ПЖ
Заключение
Применение алгоритма диагностики и лечения ЖДС для пациенток гинекологического профиля, основанного на учете стадии дефицита железа, клинической ситуации (предоперационная подготовка или послеоперационное лечение), адекватности продукции ЭПО, обеспечивает возможность эффективного патогенетическое лечение латентного и манифестного дефицита железа с использованием индивидуально подобранной терапии (различные ПЖ, их дозы, формы, способы введения и длительность приема, сочетание с препаратами ЭПО).
