Эпидемиология
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 1,6 млрд человек, или четверть населения мира, страдают анемией. Наиболее уязвимыми по риску развития анемии считаются дети дошкольного возраста, женщины детородного возраста и беременные женщины [1]. По оценкам ВОЗ, в настоящее время во всем мире анемия диагностируется у 47% детей, 30% небеременных и 42% беременных женщин [2–4]. Несмотря на значительное экономическое развитие, улучшения медицинской помощи населению за последние десятилетия практически не отмечено, в т.ч. улучшения эпидемиологической ситуации по анемии [2]. Значительную проблему общественного здравоохранения ВОЗ определяет при распространенности анемии более чем в 20% случаев в популяции, тяжелую – более чем в 40% [5].
В рейтинге ВОЗ среди стран по распространенности анемии Российская Федерация (РФ) отнесена к таковым со значительными проблемами общественного здравоохранения. Однако эти данные отличаются от реальных показателей, полученных в последнее время при изучении эпидемиологии анемий в ряде регионов РФ. Так, у женщин, проходящих обследование и лечение у гинеколога в Москве, частота анемии составляет 38% [6], у беременных в Рязани – 35,8% [7], у беременных в Московской области – 27,8–48,3% [8], что говорит о гораздо более значимой проблеме анемии в РФ на уровне тяжелой проблемы здравоохранения.
Этиология и патогенез
Анемия – это результат широкого спектра причин, которые могут быть изолированы, но чаще сосуществуют. В качестве основной причины в мире и РФ выделяют дефицит железа (ДЖ), который обусловливает до 70% всех случаев анемии. Среди других причин выделяют острые и хронические инфекции, включая малярию, рак, туберкулез и ВИЧ. Важными факторами в развитии анемий ВОЗ признает недостаточность витаминов А, В12, фолиевой кислоты, рибофлавина и меди. Для некоторых популяций также значимыми считаются врожденные гемоглобинопатии [9].
ДЖ в мире определяется у более чем половины всего населения Земли, т.е. почти у 3,5 млрд человек [5]. По данным крупного эпидемиологического исследования, проведенного в США, где частота диагностированной анемии минимальная в мире, получены данные, согласно которым именно у женщин даже без признаков анемии в течение всего репродуктивного возраста стойко выявляется ДЖ [10].
В качестве основных факторов развития ДЖ ВОЗ определяет [5]:
- низкое поступление железа (отсутствие мясной пищи в рационе, что наиболее характерно для стран с низким уровнем жизни и зерновой пищевой культурой);
- плохое всасывание железа, связанное с высоким содержанием фитатов или фенольных соединений;
- повышенное потребление (рост и беременность);
- потеря крови в результате менструации у женщин репродуктивного возраста;
- хроническая кровопотеря при паразитарных инфекциях, таких как нематоды, аскариды и др.
Физиологическая потеря железа взрослым мужчиной составляет всего 1,0–1,2 мг/сут, женщиной детородного возраста в среднем 1,5–2 мг/сут из-за потери железа с кровью при менструациях. Во время менструального цикла нормальной считается кровопотеря, равная 50–100 мл крови, или 25–50 мг железа. Такие дополнительные потери служат предпосылкой ДЖ и делают всех женщин репродуктивного возраста подверженными высокому риску его развития [6, 11–12]. Для соблюдения баланса между потерями железа и его поступлением здоровые женщины нуждаются в более высоком количестве экзогенного железа, чем взрослые мужчины. Во время беременности потребность в экзогенном железе возрастает еще больше и достигает 5,5 мг/сут ко второй половине беременности и 7–8 мг/сут к III триместру [13–15]. Поэтому ДЖ, имеющийся до начала беременности, любые погрешности в диете, любые отклонения в нормальном течении беременности существенно увеличивают риск развития анемии. Доказано, что при частоте анемии в популяции более 40% ДЖ имеется в 100% случаев [16], что определяет необходимость проведения рутинной профилактики ДЖ всем беременным женщинам в РФ.
Другая причина анемии во время беременности – это сама беременность, которая вызывает ряд изменений кроветворения. На фоне беременности в крови часто определяется повышенный уровень воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α, интерферон γ, интерлейкины-6, -8, которые обладают угнетающим эффектом на кроветворение [7, 10]. Причем чем выше указанные показатели, тем более вероятно развитие анемии [7, 17]. Для беременности характерно неадекватно низкое содержание эритропоэтина в крови, что доказывает ее ингибирующее влияние на эритропоэз. Все указанные показатели характеризуют анемию беременных, как анемию воспаления, однако существуют и другие механизмы ее развития. В этот период происходит гемоделюция, объем циркулирующей крови увеличивается до 40%, что служит следствием гиперэстрогении и существенным фактором снижения концентрации гемоглобина (Hb) [7].
В крупных исследованиях анемии беременных, проведенных в США и России (В.Г. Демихов), доказано, что данная анемия не всегда носит характер истинной железодефицитной анемии (ЖДА), а часто должна рассматриваться как анемия воспаления или сочетание этих двух форм [7].
Мало того, при беременности часто наблюдаются состояния, когда при низких показателях Hb сохраняются нормальные эритроцитарные показатели и нормальные параметры обмена железа. Эти состояния называются «физиологическая анемия беременных» и не требуют коррекции, если концентрация Hb не опускается менее 100 г/л.
Поэтому резюмируя написанное, можно утверждать, что анемия беременности имеет сложный патогенез, обусловленный гормональной перестройкой организма, гемоделюцией, нарушением продукции эритроцитов и ДЖ, связанным как с его физиологическим потреблением, так и с предшествующим его дефицитом.
Диагностика и значение ДЖ и анемии беременных
Анемия устанавливается при концентрации Hb менее 120 г/л у небеременных женщин, 110 г/л – у беременных, 100 г/л – у родильниц. Hb и ферритин сыворотки (ФС) рассматриваются ВОЗ как наиболее эффективные показатели для определения анемии, связанной с ДЖ [18]. Порог ВОЗ для диагностики ДЖ у взрослых – это ФС<15–20 мкг/л [19]. Хотя ФС считается наиболее полезным индексом железа, при инфекции и воспалении он становится малоинформативным [20]. В любом случае при развитии анемии вследствие ДЖ она связана с нарушением образования Hb и является гипохромной микроцитарной, что обязательно надо учитывать при планировании обследования и лечения [6, 21].
Если оценивать глобальное влияние анемии на здоровье нации, то анемия служит показателем как плохого питания, так и плохого здоровья [9]. ВОЗ специально определяет наиболее серьезные медицинские и социальные последствия анемии, имеющие государственное и мировое значение: повышенный риск материнской и детской смертности, гипоплазии плода и нарушения психического и умственного развития ребенка [9, 22]. Кроме анемии ДЖ неблагоприятно влияет на утилизацию источников энергии мышечной тканью и таким образом – на физическую работоспособность и производительность труда, а также на состояние иммунной системы и заболеваемость инфекционными болезнями [21, 23, 24].
Профилактика
Программы по предупреждению ДЖ должны в обязательном порядке проводиться в группах риска и должны включать первичную профилактику (рутинную сапплементацию) и вторичную профилактику (скрининговое обследование на наличие анемии и ДЖ). Первичные профилактические мероприятия по предупреждению анемии должны быть в первую очередь направлены на сохранение баланса между поступлением и потерей железа [11, 22].
Основные подходы к сохранению и пополнению железа в организме, по данным ВОЗ, включают [22]:
- Диету: употребление продуктов, содержащих биодоступное железо, снижение продуктов – антагонистов всасывания.
- Искусственное обогащение продуктов питания железом и фолиевой кислотой – фортификация.
- Ежедневный прием пищевых добавок, содержащих необходимые микроэлементы.
- Насыщающую лекарственную терапию – сапплементация.
Наилучшим вариантом профилактики ДЖ и анемии беременных считается планирование беременности и рутинное назначение препаратов железа в группах риска. Так, всем менструирующим женщинам и девочкам-подросткам рекомендуется ежедневный прием препаратов железа и фолиевой кислоты. Такая профилактическая сапплементация должна проводиться в течение 3 месяцев подряд раз в году до наступления менопаузы. Ежедневное обогащение рациона питания препаратами железа в течение 3 месяцев принято считать стандартным подходом к профилактике и лечению ЖДА у женщин репродуктивного возраста [23, 25].
Если ежедневный прием препаратов железа вызывает неприятные побочные эффекты, которые не позволяют проводить профилактику ДЖ в полном объеме или снижают качество жизни, то существуют рекомендации по рутинному использованию интермиттирующего приема препаратов железа и фолиевой кислоты [26]. Согласно документу ВОЗ, всем менструирующим женщинам и девочкам-подросткам показан еженедельный прием препаратов, содержащих не менее 60 мг элементарного железа и 2,8 мг фолиевой кислоты. Режим усиленной сапплементации должен продолжаться непрерывно в течение 3 месяцев с последующим 3-месячным перерывом. Такой режим приема менее эффективен, чем ежедневный прием микроэлементов, однако приводит к повышению концентрации Hb, позволяет достоверно снижать частоту анемии, однако менее значимо влияя на показатели запасов железа в организме [26].
Существует множество различных рекомендаций по профилактике развития анемии во время беременности, они определяются каждым государством в зависимости от собственных потребностей (частоты ЖДА у населения) и возможностей (могут ли проводить рутинный лабораторный скрининг, назначать лекарственные препараты, финансировать дополнительное богатое железом питание и т.д.). Рекомендации врачей США говорят о необходимости назначения препаратов железа всем беременным в малой дозе 30 мг/сут с первого визита и установления факта беременности (Центр по контролю и профилактике заболеваний) или начиная со II триместра (Американская коллегия акушеров-гинекологов) [27]. В связи с высокой частотой анемии и выраженным негативным ее влиянием на здоровье женщин и детей ВОЗ разработала собственные специальные программы профилактики и борьбы с анемией, которые рекомендует использовать в странах, где отмечается существенное влияние анемии на здоровье населения (частота анемии составляет более 20% в популяции). Суть данных рекомендаций заключается в использовании более высоких доз железа: 60 мг/сут рутинно и 120 мг/сут при наличии доказанной анемии. Сроки начала рутинной профилактики – со второй половины беременности, лечение анемии – с момента установления диагноза [24].
В ряде североевропейских государств принято всем беременным женщинам рутинно определять содержание не только Hb, но и ФС в крови, что позволяет разрабатывать индивидуальный план профилактики. Так, при нормальной концентрации Hb и ФС более 60 мкг/л беременность ведется без использования ферропрепаратов, при ФС 20–60 мкг/л назначаются препараты железа с 20-й недели беременности, при ФС менее 20 мкг/л – с 12-й недели, а при выявлении анемии лечение назначается сразу после ее установления [7].
Если есть подозрения на ДЖ и тем более анемию, необходимо отсрочить беременность и назначить препараты железа. Необходимо стремиться до зачатия добиться того, чтобы у пациентки были нормальные показатели клинического анализа крови и высокие значения ФС (60–80 мкг/л). Тогда в течение всей беременности не будет риска развития ДЖ и необходимости проводить ферротерапию, хотя другие факторы могут приводить к развитию анемии, которая не будет являться ЖДА [7].
По нашим данным, Россия относится к странам с высоким уровнем анемии среди населения (более 20%), а среди женщин репродуктивного возраста и беременных женщин – около 40%, поэтому для профилактики ДЖ и ЖДА во время беременности должны использоваться максимальные профилактические дозы. По данным ВОЗ, наиболее эффективная разовая доза элементарного железа составляет 100 мг [28]. С учетом отсутствия единой государственной программы, по нашему мнению, необходимо следовать индивидуальному подходу, т.е. по возможности определять обмен железа (ферростатус) при планировании беременности или хотя бы при ее первом подтверждении. Далее, следуя указанным рекомендациям, при обнаружении абсолютного ДЖ (ФС меньше 20 мкг/л) в адекватные сроки назначать ферропрепараты ежедневно в дозе до 100 мг элементарного железа в сутки. Такой подход должен оказать значимое влияние на течение беременности, здоровье матери и будущего ребенка у 65–80% беременных.
Если говорить о препаратах железа, то для профилактики ДЖ используются только пероральные формы. По опубликованным данным показана наибольшая эффективность двухвалентных препаратов железа (сульфат, фумарат, глюконат железа), которые и являются препаратами выбора при решении вопроса о проведении пероральной терапии [26, 28]. Есть рекомендации ВОЗ по включению в состав препаратов железа аскорбиновой кислоты, которая увеличивает абсорбцию железа на 30% [28]. В тех же рекомендациях обсуждаются т.н. формы железа с замедленным высвобождением как позволяющие получить максимальный эффект с использованием меньших доз железа и при этом минимизировать побочные эффекты [28]. Единственным на российском рынке препаратом, содержащим двухвалентный металл в дозе элементарного железа 100 мг в таблетке, является Сорбифер Дурулес. Обладая формулой замедленного высвобождения и стабилизируя двухвалентное состояние железа аскорбиновой кислотой, этот препарат обладает непревзойденной эффективностью и для профилактики, и для лечения железодефицитных состояний.
Большой опыт использования Сорбифер Дурулес для профилактики анемии во время беременности представлен в статье 2016 г. Л.С. Логутовой из Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (МОНИИАГ). Автор описала опыт использования Сорбифер Дурулес по 100 мг элементарного железа в сутки (1 таблетка содержит 320 мг сульфата железа и 60 мг аскорбиновой кислоты) 43 беременными женщинами без анемии на всех сроках беременности.
По представленным данным, препарат показал себя как абсолютно безопасный (не было ни одного отказа от приема) и эффективный (средние показатели Hb после его приема сохранялись нормальными на фоне всей беременности и после родов) [8]. Помимо влияния на содержание кислородоносителя доказано, что профилактическое применение препаратов железа значимо повышает вес детей при рождении.
Лечение
Надо понимать, что врачи не могут устранять эффекты продуцируемых плацентой эстрогенов и интерферонов, не могут предотвращать развитие гемоделюции, т.к. это природные физиологические механизмы, присущие плацентарным животным. Однако в их возможностях провести коррекцию ДЖ при его наличии или компенсировать снижение эритропоэтической активности кроветворения с использованием препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) или гемотрансфузионной терапии при тяжелой анемии. Поэтому до начала лечения всегда необходимо установить степень ДЖ, определив показатели ферростатуса.
Наличие ДЖ в сочетании с анемией во всех случаях служит показанием к началу ферротерапии. Назначение различных форм препаратов железа зависит от степени тяжести анемии и выраженности ДЖ, но в любом случае кроме ургентных состояний необходимо начинать лечение с использования пероральных препаратов. При установлении факта анемии требуется использовать лечебные дозы перорального железа, которые для ЖДА составляют минимум 200 мг железа в сутки [6, 11, 28]. Идеально в этих случаях подходит препарат Сорбифер Дурулес, описанный выше. По данным МОНИИАГ, при лечении 82 беременных с анемией с использованием Сорбифер Дурулес в дозе 100 мг элементарного железа дважды в сутки он показал себя высокобезопасным и высокоэффективным лечебным средством. У всех беременных первоначальная концентрация Hb была выше 100 г/л, через месяц после начала лечения была констатирована ремиссия анемии, а средний прирост составил в I триместре 9 г/л, во II – 15, в III – 12 г/л, что свидетельствует об эффективности препарата вне зависимости от сроков беременности. У всех пациенток после окончания лечения, продолжавшегося от 1,5 до 3,0 месяцев, сохранялись нормальные показатели Hb и перед родами, и в послеродовом периоде [8].
Авторы имеют собственный опыт применения Сорбифер Дурулес для лечения анемии беременных. При анемии с уровнем Hb более 90 г/л и начале лечения в I триместре удалось полностью нормализовать средние показатели Hb у исследованных пациенток. Если к гематологу направляли беременных с уровнем Hb менее 90 г/л и позднее I триместра, то, несмотря на доказанный диагноз ЖДА (гипохромную микроцитарную анемию и содержание ФС менее 20 мкг/л), хорошую эффективность препарата Сорбифер Дурулес, не удавалось привести к норме средние показатели Hb перед родами. Таким образом, сделано следующее заключение: лечение анемии беременных надо начинать как можно раньше (в I триместре) и пока показатели Hb не снизились менее 90 г/л.
В указанных случаях, когда определяются показатели ФС менее 20 мкг/л, анемия выраженная (Hb менее 90 г/л для беременных) и диагностируется после 14-й недели беременности, речь может идти об использовании внутривенных препаратов железа [11, 21, 29]. Однако надо помнить, что начинать лечение всегда лучше с пероральных препаратов и только при низкой их эффективности или плохой переносимости проводить парэнтеральную ферротерапию [30]. Существуют важные ограничения по использованию внутривенных препаратов железа: они могут применяться беременными только после 14-й недели, при условии доказанного абсолютного ДЖ в условиях стационара и только в определенной расчетной дозе. Таким образом, более чем в половине всех случаев анемии беременных внутривенные препараты железа противопоказаны, т.к. это неистинная ЖДА [11, 21].
С учетом сложного патогенеза анемии беременных в случаях содержания ФС более 100 мкг/л должны применяться другие способы коррекции уровня Hb. До сих пор в ургентных случаях используется гемотрансфузионная терапия, которая, к сожалению, имеет много побочных эффектов и для матери, и для плода [31]. В настоящее время уже есть опыт применения эритропоэзстимулирующих агентов, таких как препараты рч-ЭПО, которые показали свою высокую эффективность и безопасность, но требуют дальнейшего изучения [7, 32, 33]. Использование лекарственных средств данной группы возможно только во второй половине беременности.
Заключение
Таким образом, анемии во время беременности встречаются довольно часто, имеют сложный патогенез, где ДЖ занимает определяющую роль. Данные состояния оказывают значимое влияние на здоровье населения, поэтому требуют обязательной профилактики и лечения. Для профилактики ЖДА во время беременности в условиях России необходимо применять высокие дозы пероральных препаратов железа. Лечение анемии беременных необходимо начинать как можно раньше – сразу после установления факта анемии. Для этих целей может быть рекомендован Сорбифер Дурулес, доказавший свою высокую эффективность и безопасность. Вместе с тем, с учетом сложного патогенеза анемии беременных в настоящее время применяются и другие методы лекарственного и нелекарственого воздействия, разрабатываются и внедряются новые технологии коррекции уровня Hb.
