Впоследнее время отмечается неуклонный рост числа хронических заболеваний печени (ХЗП) различной этиологии. В связи с этим вопросы их своевременной диагностики, лечения и профилактики остаются актуальной задачей всемирного здравоохранения. Среди этиологических факторов, способствующих развитию ХЗП, первостепенная роль отводится гепатотропным вирусам, злоупотреблению алкоголем и нарушению жирового обмена. Несмотря на то что хронические вирусные гепатиты B и C являются наиболее значимым фактором риска развития цирроза печени (ЦП), на сегодняшний день доказано, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это также заболевание с высоким риском трансформации в ЦП.
Что же касается распространенности НАЖБП в общей популяции, то она варьируется от 20 до 40%. В Российской Федерации (РФ), по данным исследования DIREG2, опубликованным в 2015 г., частота НАЖБП составила 37,3%. При этом стеатоз выявлен у 75,6%, стеатогепатит – у 24,4%, а 0,8% пациентов имели заболевание на стадии цирроза. За 7 лет, прошедших с момента первого исследования частоты встречаемости НАЖБП в России, отмечается рост показателя более чем на треть. При этом число пациентов с подозрением на НАЖБП за последние 20 лет возросло более чем в 2 раза.
Значимая динамика повсеместного распространения заболеваемости НАЖБП, в т.ч. и в РФ, обусловливает необходимость определения профилактических мер, направленных на ее снижение и предупреждение развития серьезных осложнений.
В 2015 г. на XV съезде Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) были приняты первые российские национальные рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение», основанные на обзоре и анализе публикаций последних лет по данной тематике мировой и отечественной литературы, а также на опыте авторов по лечению пациентов с НАЖБП.
Согласно отечественным рекомендациям, НАЖБП определяется как хроническое заболевание, объединяющее клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз у лиц, не употребляющих в чрезмерном количестве алкоголь.
Для формулирования диагноза НАЖБП, согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, в клинической практике используют следующие коды:
- К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
- К 73.9 – хронический гепатит неуточненный;
- К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;
- К 74.6 – другой неуточненный ЦП.
Клиническая картина НАЖБП характеризуется бессимптомным течением, в связи с чем достаточно часто заболевание диагностируют случайно – при обследовании пациента по другому поводу. В ряде случаев в клинической картине преобладает висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, а при биохимическом исследовании случайно обнаруживаются признаки нарушения обмена глюкозы, дислипидемия и синдром цитолиза.
Для больных НАЖБП характерны следующие клинические симптомы:
- астеновегетативный синдром: слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна;
- диспепсический синдром: метеоризм, тошнота, нарушения стула, тяжесть в правом подреберье;
- болевой синдром: тупые боли и/или тяжесть в правом подреберье;
- гепатомегалия и/или спленомегалия;
- изменения биохимических показателей:
- повышение активности аминотрансфераз до 4–5 норм с преобладанием аланинаминотрансферазы – АЛТ (индекс аспартатаминотрансфераза – АСТ/АЛТ – не более 2);
- повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глута-милтранспептидазы (ГГТП);
- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия;
- гипергликемия (нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа – СД2);
- гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с далеко зашедшей стадией НЖБП.
Скрининговое обследование для выявления НАЖБП показано пациентам с наличием доказанных ассоциированных заболеваний, таких как метаболический синдром, ожирение, СД2, дислипидемия (гипертриглицеридемия), голодание, парентеральное питание, синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, синдром обструктивного апноэ сна, гипогонадизм, гипопитуитаризм, панкреато-дуоденальная резекция, дефицит витамина D.
Дополнительное обследование с использованием пункционной биопсии печени показано пациентам с признаками стеатоза при наличии критериев выраженного фиброза печени по данным эластометрии, фибротеста и в отсутствие положительной динамики уровней активности АЛТ, АСТ, ГГТП, а также при адекватном снижении массы тела и физических нагрузок у пациентов с ожирением, болезненностью печени при пальпации, немотивированной слабостью.
Важно отметить, что нормальный уровень трансаминаз не исключает вероятности существования некротически-воспалительных изменений в печени. И напротив, степень повышения активности трансаминаз не имеет достоверной связи с выраженностью стеатогепатита и фиброза печени.
Верификация НАЖБП базируется на установлении наличия избыточного содержания жира в печени по данным лабораторных, инструментальных и морфологических методов исследований.
Также обязательным условием является установление фактов:
- отсутствия злоупотребления алкоголем;
- отсутствия конкурирующих этиологических факторов (для вторичной НАЖБП);
- отсутствия других ХЗП в рамках дифференциального диагноза (алкогольная болезнь печени, хронический вирусный гепатит, болезнь Вильсона–Коновалова, гемохроматоз, аутоиммунные заболевания печени, врожденная недостаточность α1-антитрипсина);
- наличия вторичных факторов формирования НАЖБП (употребление ряда лекарственных препаратов, парентеральное питание, голодание, быстрое снижение массы тела, нарушения кишечного микробиоценоза, воспалительные заболевания кишечника, хирургические вмешательства – гастропластика, еюноилеальное шунтирование, обширная резекция тонкой кишки).
Терапия НАЖБП в первую очередь должна быть направлена на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию; коррекцию ассоциированных метаболических нарушений, а также на снижение рисков развития сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку в большинстве случаев НАЖБП характеризуется благоприятным течением, лечение зачастую проводится амбулаторно, за исключением тех случаев, когда необходимо проведение биопсии и на этапе декомпенсации функции печени – на стадии цирроза.
В основе успешного лечения НАЖБП лежит ряд принципов:
- снижение массы тела (диета и физическая нагрузка);
- обязательная отмена потенциально гепатотоксичных препаратов;
- коррекция метаболических нарушений – дислипидемии, гипергликемии (повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину, коррекция нарушений липидного обмена, снижение концентрации фактора некроза опухоли α, антигипертензивная терапия, коррекция нарушений кишечного микробиоценоза).
Постепенное снижение массы тела и увеличение физической нагрузки – ведущие факторы в лечении НАЖБП, потеря массы тела при использовании гипокалорийной диеты или ее сочетание с повышенной физической активностью способствует уменьшению проявлений стеатоза. Установлено, что для уменьшения выраженности стеатоза при НАЖБП требуется снижение массы тела не менее чем на 3–5%, а для устранения некротических и воспалительных изменений в печени при НАСГ снижение массы тела должно быть до 10%. У взрослых пациентов физическая нагрузка уменьшает выраженность стеатоза даже в отсутствие дополнительных медикаментозных воздействий, однако ее влияние на нормализацию других гистологических изменений в печени остается неизвестным. В ряде исследований показано, что комплексные меры по изменению образа жизни пациентов с НАЖБП способствуют снижению смертности от сердечно-сосудистых осложнений на 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции.
Фармакологическая коррекция инсулинорезистентности
В клинических исследованиях по изучению эффективности метформина показано снижение резистентности к инсулину, уменьшение активности трансаминаз и выраженное снижение массы тела ( более 10 кг) у 19% больных НАЖБП. Однако улучшение гистологической картины печени было незначительным; уменьшения выраженности стеатоза удается достигнуть только 30% пациентов. Данные мета-анализа показали, что применение метформина в течение 6–12 месяцев на фоне изменений образа жизни не снижало выраженности цитолиза и улучшало гистологическую картину печени только по сравнению с изменением образа жизни. В связи с полученными данными метформин не рекомендуется в качестве специфического средства для лечения НАЖБП с синдромом инсулинорезистентности, поскольку не оказывает существенного влияния на гистологическую структуру печени. Метформин показан в дозе 20 мг/кг/сут с постепенным увеличением дозы, начиная с 500–850 мг/сут, курсами не менее года пациентам с НАЖБП для лечения сопутствующего нарушения толерантности к углеводам и профилактики развития СД2. Дискутабельным остается вопрос об использовании пиоглитазона для лечения морфологически подтвержденного НАСГ, однако его безопасность и эффективность при длительной тера-пии не доказаны.
Фармакологическая коррекция гиперлипидемии
Гиполипидемическую терапию следует проводить с учетом стадии НАЖБП, при необходимости – в комбинации с гепатопротекторами разных групп. Наиболее распространенными и изученными гиполипидемическими препаратами являются ингибиторы ГМГ-КОА (гидроксиметилглутарил-коэнзим А) редуктазы – статины. У больных НАЖБП в отсутствие данных о повышенном гепатотоксическом риске под воздействием статинов они могут быть использованы для коррекции дислипидемии. Однако для специфического лечения НАСГ не рекомендуется применять статины до морфологического подтверждения их эффективности. В ряде исследований показано, что прием статинов в комбинации с препаратами уродезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 10–15 мг/кг/сут сопровождается более выраженным снижением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Такая комбинация предупреждает развитие цитолиза и способствует снижению исходно повышенных уровней трансаминаз.
На фоне лечения статинами каждые 3–4 недели необходим активный мониторинг следующих показателей: определение сывороточных печеночных тестов (билирубин, трансаминазы, ГГТП, ЩФ); определение показателей углеводного и липидного обменов (глюкоза, триглицериды, общий холестерин, ЛПНП, липопротеиды высокой плотности – ЛПВП, инсулин).
Кроме статинов при нарушении липидного обмена у больных НАЖБП рекомендованы производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота (ниацин), секвестранты желчных кислот (псиллиум, ионно-обменные смолы).
Лечение окислительного стресса
В лечении НАЖБП патогенетически оправдано назначение лекарственных средств метаболического действия с антиоксидантной активностью, таких как витамин Е, УДХК, эссенциальные фосфолипиды, метадоксин, адеметионин, липоевая кислота.
Так, использование витамина Е в суточной дозе 800 МЕ улучшает гистологическую картину печени пациентов с НАЖБП, не страдающих СД. Препарат можно отнести к средствам терапии первой линии в качестве антиоксиданта в лечении данной категории больных. Однако до получения убедительных данных об эффективности и безопасности витамина Е его не следует назначать пациентам с неподтвержденной гистологическим исследованием НАЖБП, страдающим СД, а также при ЦП в исходе НАЖБП.
УДХК как препарат, обладающий антиоксидантным, мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действиями, может быть использована для лечения НАЖБП с признаками стеатоза и стеатогепатита. Назначается УДХК в дозе 10–15 мг/кг/сут в 2 при-ема не менее года, иногда до 2 лет и более. Имеются данные о снижении цитолитического синдрома и уменьшении выраженности стеатоза печени при лечении больных НАЖБП препаратами этой группы.
Эссенциальные фосфолипиды (EPL-субстанция). Многочисленные экспериментальные исследования позволяют предположить наличие у эссенциальных фосфолипидов ряда важнейших механизмов:
- восстановление и сохранение клеточной структуры печени и энзиматических систем, гепатопротективный эффект;
- уменьшение энергетических затрат печени;
- стимуляция синтеза эндогенных фосфолипидов;
- обеспечение текучести и пластичности мембран;
- нормализация обмена липидов, белков и детоксикационной функции печени;
- снижение степени окислительного стресса и проявление антиоксидантных свойств;
- обеспечение функционирования транспортных систем гепатоцита;
- нормализация ферментативной активности клеток печени;
- участие в преобразовании нейтральных жиров и холестерина в формы, облегчающие их метаболизм;
- уменьшение апоптоза гепатоцитов;
- торможение фиброгенеза;
- влияние на клеточную дифференцировку, пролиферацию и регенерацию;
- участие в синтезе простагландинов;
- замедление формирования соединительной ткани в печени (9).
Эффективность эссенциальных фосфолипидов EPL в терапии заболеваний печени реализуется за счет способности 3-sn-фосфатидилхолина (основное действующее вещество) включаться в поврежденные участки мембран гепатоцитов. Эссенциальные фосфолипиды EPL также способны конкурентно замещать эндогенные фосфолипиды с меньшим количеством полиненасыщенных жирных кислот, что увеличивает пластичность мембран и улучшает их функционирование. Прием эссенциальных фосфолипидов EPL 1800 мг/сут (2 капсулы 3 раза/сут во время еды курсами по 3 месяца 2–3 раза в год) стабилизирует мембраны и улучшает антитоксическую функцию печени. Кроме этого усиливается элиминация и снижается внутрипеченочный синтез холестерина, снижается уровень триглицеридов и ЛПНП в сыворотке крови, активируется синтез белка. Так, эффективность применения эссенциальных фосфолипидов оценивалась в трех репрезентативных группах пациентов с НАЖБП (первичная НАЖБП, НАЖБП и СД2 на фоне базовой терапии метформином и пиоглитазоном, НАЖБП и смешанная гиперлипидемия, получающих аторвастатин и эзетимиб), что сопровождалось снижением активности трансаминаз, улучшением эхоструктуры печени по данным ультразвукового исследования и снижением индекса фиброза по данным эластографии вне зависимости от степени НАЖБП и наличия фонового заболевания (p≤0,001). Все пациенты получали эссенциальные фосфолипиды 1800 мг/сут в течение 24 недель, затем 900 мг в течение следующих 24 недель, стандартизированную диету и дозированные физические нагрузки. Рецидив через 6 месяцев после отмены лечения наблюдали у 35,9 % больных первичной НАЖБП и у 27,1% с НАЖБП и СД2 или смешанной гиперлипидемией.
Среди гепатопротекторов, воздействующих на основные звенья патогенеза НАЖБП, сегодня рассматривают препарат на основе полипренолов (продуктов переработки древесной зелени ели европейской). В дозе 54 мг/сут полипренолы оказывают антиоксидантное (повышают активность ферментов антиоксидантной защиты, поглощают образующиеся на мембране перекисные липиды, способствуют восстановлению мембран гепатоцитов, повышают уровни детоксицирующих цитохромов), иммуномодулирующее и гиполипидемическое действия (снижают уровень холестерина, триглицеридов и ЛПНП, уменьшают признаки жировой инфильтрации печени), нормализуют белково-синтетическую функцию печени, снижают уровни цитолиза и фиброза.
Одним из лекарственных средств для лечения НАЖБП является L-орнитин-L-аспартат, гепатопротективное действие которого обусловлено способностью улучшать энергетические процессы за счет участия в орнитиновом цикле, активировать синтез белка и антиоксидантным эффектом. Снижение сывороточного аммиака служит важным патогенетическим звеном терапии ХЗП, поскольку повышенные его вызывают значительные, но обратимые изменения пролиферации и метаболической активности клеток печени, активируют звездчатые клетки и опосредованно могут способствовать повышению портального давления. Важным действием препарата также является усиление β-окисления жирных кислот в митохондриях, снижение которого – один из ведущих патогенетических факторов формирования избытка свободных жирных кислот и отложения их в печени при НАЖБП. L-орнитин-L-аспартат улучшает показатели внутрипеченочного кровотока у больных НАЖБП с нарушениями портопеченочного кровотока, способствует регенерации и восстановлению функции поврежденных гепатоцитов, препятствуя прогрессированию фиброза печени.
Гидролизат человеческой плаценты для парентерального ведения имеет выраженные иммуномодулирующее и гепатопротекторное свойства. Биологически активные вещества гидролизата – факторы роста гепатоцитов, инсулиноподобный и др. и противовоспалительные интерлейкины стимулируют регенерацию гепатоцитов, проявляют дезинтоксикационные свойства, активируют обмен веществ в печени, снижают отложение холестерина и липидов в печеночных клетках, повышают активность тканевого дыхания, снижают интенсивность развития соединительной ткани в печени. Применяется внутримышечно или внутривенно в виде монотерапии для устранения синдрома цитолиза, замедления фибротического или цирротического процессов.
Другие препараты в лечении НАЖБП. В настоящее время отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования по использованию больными НАЖБП пен-токсифиллина, антагонистов рецепторов ангиотензина II, силимарина, адеметионина, метадоксина. Однако применение некоторых из этих препаратов патогенетически обосновано с учетом имеющихся у них антиоксидантного, противовоспалительного механизмов действия. Так, силимарин (140 мг 3 раза/сут курсами до 6 месяцев) предотвращает активацию звездчатых и купферовских клеток путем снижения содержания реактивных форм кислорода – ROS (Reactive oxygen species) и синтеза лейкотриенов B4 и PDE4, а метадоксин (500 мг 3 раза/сут), являясь мощным антиоксидантом, усиливает антитоксическую функцию печени, способствует уменьшению жировых отложений в печени, снижает коллагенообразование.
На сегодняшний день не существует унифицированного медикаментозного подхода к лечению пациентов НАЖБП, целесообразно использование комбинации разных групп гепатопротекторов для достижения более быстрого положительного клинического эффекта.
Коррекция нарушений кишечного микробиоценоза у больных НАЖБП
Первым этапом коррекции нарушения кишечного микробиоценоза у больных НАЖБП является терапия основного заболевания. Предпочтение отдается гепатотропным препаратам с доказанным пребиотическим действием: Хофитол, Урсофальк, Гепагард актив. Далее используют препараты, непосредственно влияющие на кишечную микрофлору: антибиотики, кишечные антисептики, пре-, про-, сим-, син- или метабиотики.
Бариатрическая хирургия верхних отделов пищеварительного тракта
В качестве специфических методов лечения больным НАЖБП бариатрические хирургические вмешательства на верхних отделах пищеварительного тракта считаются преждевременными даже для тучных пациентов с НАЖБП без верифицированного ЦП. У больных НАСГ с исходом в ЦП и избыточной массой тела пока не определен вид безопасного и эффективного метода бариатрической хирургии.
Прогноз и исход лечения
У пациентов с установленным диагнозом НАЖБП без адекватного лечения развитие фиброза наблюдается в 20–37% случаев, ЦП формируется у 10–20% пациентов. Пятилетняя выживаемость составляет 67%, десятилетняя – 59%.
Динамическое наблюдение за больными НАЖБП осуществляет терапевт или врач общей практики. Каждые 6 месяцев рекомендуется определять антропометрические данные (масса тела, индекс массы тела, окружность талии), проводить сывороточные печеночные тесты (трансаминазы, ГГТП, ЩФ); определение показателей углеводного и липидного обменов (глюкоза, триглицериды, общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, инсулин); определение степени фиброза печени с помощью неинвазивных методов диагностики (фибромакс-тест, сывороточные тесты). Каждые 12 месяцев рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости.
Профилактика
Программа первичной профилактики включает активное выявление факторов риска и лиц, предрасположенных к возникновению НАЖБП, диспансерное наблюдение за ними, меры по нормализации образа жизни, режима труда и отдыха, соблюдению режима питания.
Профилактика возникновения и прогрессирования НАЖБП заключается в устранении факторов риска, способствующих развитию заболевания, к которым относятся:
- нарушение питания: голодание, резкое сокращение или увеличение калорийности пищи, чрезмерное потребление углеводов, парентеральное питание, недостаток белков и эссенциальных микронутриентов (витаминов В, С, Е, А, β-каротина и фолиевой кислоты);
- нарушение процессов пищеварения и всасывания на фоне хронических заболеваний органов ЖКТ с секреторной недостаточностью пищеварительных ферментов;
- нарушения метаболизма и эндокринопатии (СД, ожирение, подагра, гиперлипидемия, гипотиреоз и др.);
- малоподвижный образ жизни со сниженной физической активностью;
- прием лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, антиаритмические препараты, противоопухолевые, нестероидные противовоспалительные средства, синтетические эстрогены, антибиотики и др.);
- кислородная недостаточность (анемия, хроническая сердечная и дыхательная недостаточность);
- беременность;
- СИБР (синдром избыточного бактериального роста) и/или дисбиоз;
- наследственная отягощенность;
- вредные привычки;
- плохая экология;
- нарушение режима труда и отдыха;
- хроническая инфекция.
Необходимо модифицировать подход к питанию: оно должно быть рациональным, полноценным, соответствовать возрасту и индивидуальным возможностям ЖКТ, увеличивать потребление продуктов растительного и ограничивать животного происхождения, исключать алкоголь, а также повышать физическую активность. Предупреждать и лечить сопутствующие заболевания органов ЖКТ, эндокринной и сердечно-сосудистой систем. По возможности стараться избегать стрессовых ситуаций и физического перенапряжения.
Необходимо проводить комплекс общих и индивидуальных профилактических санитарно-просветительных, гигиенических, воспитательных мероприятий, направленных на сохранение здоровья и трудоспособности, с выработкой и соблюдением человеком правильного поведенческого стереотипа. Помимо активного выявления контингентов с факторами риска необходимо проводить широкие санитарно-гигиенические и санитарно-просветительные мероприятия по организации и пропаганде рационального питания, особенно среди детей, подростков и их родителей, студентов, по борьбе с ожирением, курением и употреблением алкоголя, а также по созданию благоприятных психологических взаимоотношений в коллективе, обучению населения здоровому образу жизни, разъяснению пользы физической культуры и методикам ее проведения, закаливания, труда и отдыха, соблюдению режима питания, технологии приготовления диетических блюд и др.
Вторичная профилактика включает активное выявление лиц с симптомами печеночной патологии, особенно среди лиц, страдающих сердечно-сосудистыми и эндокринными заболеваниями, а также их адекватное немедикаментозное и лекарственное лечение.
Для профилактики развития НАЖБП необходимо контролировать массу тела, уровень сахара в крови, исключить прием гепатотоксических препаратов, увеличить потребление пищевых волокон, способствующих снижению избыточной массы тела, глюкозы и холестерина в крови, нормализующих стул и микробиоценоз кишечника. От разносолов, копченостей, маринадов, чипсов, попкорна, тортов с жирным кремом, бутербродов с толстым слоем масла нужно отказаться. Необходимо потребление достаточного количества жидкости, дневная норма – не менее двух литров.
В случае неэффективности нелекарственных мер профилактики НАЖБП необходимо назначать лекарственные препараты. Медикаментозное лечение проводят по следующим направлениям: коррекция инсулинорезистентности, коррекция гиперлипидемии, лечение оксидативного стресса, восстановление кишечного микробиоценоза.
