Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) занимает одно из ведущих мест среди причин заболеваемости и госпитализации в развитых странах, и на ее лечение расходуются значительные суммы из бюджетов здравоохранения. В Европе ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, страдают приблизительно 10 млн. человек [1]. Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ХСН за последнее десятилетие, сопряженный с ней риск смерти остается высоким и составляет 5-10 % в год для пациентов с легкой степенью недостаточности и 30-40 % — с тяжелой [2].
Основными целями лечения ХСН являются [2]:
- Облегчение симптомов.
- Улучшение качества жизни.
- Профилактика госпитализаций, рецидивов ишемии и дальнейшего ухудшения функции левого желудочка.
- Снижение смертности.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТОВ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ПРИ ТЕРАПИИ ХСН ПО ДАННЫМ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
В настоящее время лекарственная терапия продолжает играть ведущую роль в лечении ХСН, однако подходы к выбору фармацевтических препаратов за последние 10-15 лет претерпели значительные изменения. Этому способствовали крупные рандомизированные клинические испытания, проведенные за этот период.
В конце 80-х гг. были опубликованы результаты скандинавского исследования CONSENSUS-I, убедительно продемонстрировавшие благоприятный эффект ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у больных с ХСН. В этом клиническом испытании, в котором участвовало достаточно большое число пациентов (127 получали эналаприл, 126 — плацебо), было установлено, что применение эналаприла в дозах до 40 мг/сут в течение 6 месяцев приводит к снижению смертности среди больных с тяжелой степенью ХСН (IV функциональный класс по NYHA — классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов ) на 40 % [3].
Помимо снижения смертности, в группе пациентов, получавших эналаприл, наблюдалось уменьшение размеров сердца, снижение потребности в диуретиках и улучшение функционального класса ХСН. Кроме того, была обнаружена достоверная взаимосвязь между смертностью и уровнями ангиотензина II, альдестерона, катехоламинов и натрийуретического фактора.
Эти данные послужили стимулом для проведения клинических исследований у больных с более легкой степенью заболевания. Крупнейшим из них стало испытание SOLVD [4], в котором был продемонстрирован благоприятный эффект эналаприла в дозе до 20 мг/сут у больных с легкими и умеренно выраженными симптомами ХСН и фракцией выброса левого желудочка 35 % и ниже.
Мета-анализ 32 рандомизированных клинических испытаний, в которых принимали участие 7105 пациентов, показал, что под влиянием ингибиторов АПФ смертность при ХСН снижается на 23 % (P<0.001), а объединенный показатель смертности и госпитализации — на 35 % (P=0.001) [5]. Во многих исследованиях при применении ингибиторов АПФ отмечено улучшение функции левого желудочка, уменьшение одышки и увеличение толерантности к физической нагрузке. Последний эффект был зарегистрирован в 23 (66 %) из 35 двойных слепых контролируемых испытаний, включавших в общей сложности 3411 пациентов с симптомами ХСН [6]. Имеются также данные, что применение ингибиторов АПФ приводит к умеренному улучшению качества жизни пациентов с ХСН [7]. Таким образом, терапевтическое использование ингибиторов АПФ отвечает всем основным целям лечения ХСН.
В исследованиях SAVE [8], TRACE [9], AIRE [10] наблюдалось снижение смертности и риска развития тяжелой ХСН у пациентов, получавших ингибиторы АПФ (каптоприл, трандолаприл и рамиприл) в постинфарктном периоде.
Клинические испытания продемонстрировали эффективность ингибиторов АПФ для разных категорий пациентов — женщин, лиц пожилого возраста, больных с ИБС, нелеченной ХСН, принимавших диуретики и сердечные гликозиды. Благоприятный эффект ингибиторов АПФ отмечен и при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка. Так, в исследовании SOLVD применение эналаприла у пациентов с этой дисфункцией и фракцией выброса 35 % и ниже приводило к выраженному снижению риска развития симптомов ХСН и связанных с нею госпитализаций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [10].
Результаты ряда исследований позволяют предположить, что ингибиторы АПФ могут вмешиваться в естественное течение ХСН. Так, например, добавление каптоприла к стандартной терапии в исследовании MHFT приводило к замедлению прогрессирования этого заболевания, особенно у пациентов I-II классов по NYHA [11].
Результаты клинических испытаний позволяют обосновать рутинное применение ингибиторов АПФ (при отсутствии противопоказаний) у всех пациентов с ХСН.
Противопоказаниями к применению ингибиторов АПФ являются тяжелые побочные эффекты, связанные с применением препаратов этой группы, в анамнезе (прежде всего, ангионевротический отек и анурия), выраженная гипотония, значительное повышение уровня калия или креатинина в сыворотке крови, двусторонний стеноз почечной артерии и беременность.
В литературе активно обсуждается вопрос об оптимальной дозе ингибиторов АПФ при терапии ХСН. Следует подчеркнуть, что в клинических исследованиях применялись достаточно высокие дозы этих препаратов (таблица), хотя на практике они часто используются в значительно меньших дозах. Сравнению эффективности высоких (32,5-35 мг/сут) и низких (2,5-5 мг/сут) доз лизиноприла у пациентов с ХСН II-IV классов по NYHA с фракцией выброса 30 % и ниже было посвящено многоцентровое рандомизированное клиническое исследование ATLAS, в котором приняли участие более 3 тыс. больных [12]. Было обнаружено, что при применении высоких доз лизиноприла объединенный риск смерти и госпитализации был на 14 % ниже (р=0.002), чем при использовании низких доз. Низкие и высокие дозы одинаково хорошо переносились пациентами. Большинство исследователей склоняются к мнению, что дозы ингибиторов АПФ в широкой клинической практике должны соответствовать их дозам, использовавшимся в многоцентровых клинических испытаниях.
Начинать применение ингибиторов АПФ следует с осторожностью, с низких доз, особенно у пациентов пожилого возраста, с нарушением функции почек или низким артериальным давлением. Дозу следует увеличивать постепенно, при хорошей переносимости - доводить до максимальной. В случае развития побочных эффектов лучше применять низкие и средние дозы ингибитора АПФ, чем отменять лечение вообще [13].
Кроме того, данные исследования ATLAS и ряда других исследований позволяют предположить, что такие симптомы, как кашель, гипотензия, головокружение и нарушение функции почек, возникающие на фоне лечения ингибиторами АПФ, не всегда являются их побочными эффектами, а могут быть обусловлены застойной ХСН, сопутствующими заболеваниями или другими лекарственными средствами. Полная отмена ингибиторов АПФ является крайней мерой и может обсуждаться только в отношении пациентов, которые действительно не могут переносить эти жизненно важные препараты [13].
Серьезные побочные эффекты ингибиторов АПФ, такие как гипотония, почечная недостаточность, гиперкалиемия, ангионевротический отек, отмечаются относительно редко. Общая частота гипотензии и нарушения функции почек составила, по данным исследований CONSENSUS и SOLVD, лишь 5 %. Ангионевротический отек чаще возникает у пациентов афро-карибского происхождения, в других этнических группах он развивается значительно реже [14]. Во многих случаях тяжелые побочные эффекты связаны с недостаточным обследованием больного и плохо организованным мониторингом, являясь фактически результатами врачебных ошибок. По данным опроса 277 врачей общей практики, проведенного в Англии, функцию почек перед назначением ингибиторов АПФ исследуют 85 % из них, а в процессе лечения - лишь 34 % [15].
Индивидуализированный анализ данных, полученных в исследованиях по применению ингибиторов АПФ при дисфункции левого желудочка, показал, что побочные эффекты развились у 585 из 7487 пациентов (7,8 %), получивших тестовую дозу эналаприла в период скрининга [16]. Наиболее частыми среди них были гипотензия (2 %), нарушение вкуса (1 %) и кожные высыпания (0,6 %). У 3,9 % пациентов не был указан конкретный вид побочного эффекта. Побочные эффекты явились причиной отмены препарата у 136 пациентов (1,8 %).
К независимым факторам, определявшим отмену препарата, относились возраст, величина фракции выброса левого желудочка и III или IV функциональные классы по NYHA. Общий риск отмены эналаприла составил менее 2 %, однако у пациентов более старшего возраста с тяжелой сердечной недостаточностью, особенно в сочетании с анемией, он был в 2 раза выше, чем у остальных больных [16].
К числу наиболее распространенных причин отмены ингибиторов АПФ относится кашель, который развивается у 5-15 % пациентов [2]. Однако, как уже отмечалось выше, он, очевидно, далеко не во всех случаях был вызван этими препаратами.
К факторам, способствующим развитию тяжелых побочных эффектов ингибиторов АПФ, относятся [14]:
- тяжелая (IV класс по NYHA) или декомпенсированная ХСН;
- низкое систолическое давление (<100 мм рт. ст.);
- тахикардия в состоянии покоя (>100 уд/мин);
- низкая концентрация натрия в плазме крови (<130 ммоль/л);
- сопутствующая сосудорасширяющая терапия;
- тяжелые хронические обструктивные заболевания дыхательных путей и "легочное сердце".
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ АПФ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХСН В ШИРОКОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Несмотря на то, что сегодня эффективность ингибиторов АПФ при ХСН не вызывает сомнения, эти препараты назначают лишь 20-30 % пациентов, которые могли бы получить реальную пользу от их применения [17]. Недавно проведенное в 14 европейских странах исследование IMPROVEMENT of Heart Failure, показало, что применение ингибиторов АПФ при ХСН постепенно возрастает, однако в большинстве случаев лечение ими начинают в стационаре, что приводит к увеличению числа госпитализаций и связанных с ними дополнительных затрат, которые ложатся тяжелым грузом на общественное здравоохранение [18].
Основной причиной редкого назначения ингибиторов АПФ амбулаторным больным, страдающим ХСН, является страх врачей общей практики перед так называемой "гипотензией первой дозы". Для оценки риска "гипотензии первой дозы" использовались результаты ряда клинических исследований, в частности SOLVD, однако критерии отбора пациентов в этом исследовании не позволяют распространить полученные результаты на широкую медицинскую практику. В исследовании NETWORK выраженная гипотензия при приеме первой дозы наблюдалась у 11 из 1566 (0,7 %) пациентов с ХСН, которым ингибиторы АПФ были впервые назначены в стационаре (19). Меньшая частота развития "гипотензии первой дозы" была продемонстрирована в отношении периндоприла, однако клиническое значение этого факта требует подтверждения в дополнительных исследованиях [2].
В двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором изучалась возможность начала применения ингибиторов АПФ для лечения ХСН в амбулаторных условиях, критериями исключения были факторы риска развития гипотензии [20]. Среди 178 пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось ни одного случая развития "гипотензии первой дозы". Таким образом, тщательная оценка факторов риска позволяет свести к минимуму частоту этого побочного эффекта. В целом, большинство побочных эффектов ингибиторов АПФ можно предотвратить, если правильно осуществлять назначение препаратов и последующий мониторинг терапии.
С этой целью в Северной Англии на основе данных доказательной медицины были разработаны рекомендации по применению ингибиторов АПФ у взрослых пациентов с симптоматической ХСН в первичном (амбулаторном) звене оказания медицинской помощи [17]. Ниже приводятся основные положения этих рекомендаций.
Диагноз
У всех пациентов с подозрением на ХСН, в отношении которых рассматривается возможность назначения ингибиторов АПФ, функция левого желудочка должна быть оценена при помощи эхокардиографического или радиоизотопного исследования.
Предпочтительным методом исследования, позволяющим определить пациентов, которые получат пользу от применения ингибиторов АПФ, является эхокардиография. При невозможности проведения эхокардиографического или радиоизотопного исследования отбор пациентов осуществляется на основании анамнеза заболевания, эффективности мочегонной терапии, рентгенографии грудной клетки и электрокардиографии.
Выбор препарата
Поскольку отсутствуют четкие доказательства клинически значимых различий в эффективности современных ингибиторов АПФ, лечение следует проводить наиболее дешевым препаратом, который пациенты могут эффективно использовать. В клинических исследованиях наиболее хорошо изучен эналаприл.
Начало терапии
У всех пациентов, в отношении которых рассматривается возможность назначения ингибиторов АПФ, необходимо определить уровень креатинина и электролитов в плазме/сыворотке крови, а также измерить артериальное давление.
Пациентов следует госпитализировать для контролируемого начала лечения, если:
- концентрация натрия в плазме/сыворотке крови /P>
- концентрация креатинина в плазме/сыворотке крови > 150 ммоль/л;
- систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт. ст.;
- требуемая доза диуретика эквивалентна суточной дозе фуросемида выше 80 мг;
- наблюдаются симптомы тяжелой ХСН.
С осторожностью следует назначать ингибиторы АПФ пациентам:
- пожилого возраста (осторожность должна возрастать по мере увеличения возраста пациента);
- с тяжелым периферическим заболеванием сосудов (возможен атеросклеротический стеноз почечной артерии).
Лечение ингибиторами АПФ необходимо мониторировать. Дозу препарата необходимо титровать в течение 2-3 недель до достижения дозы, использовавшейся в крупных клинических исследованиях.
Применение диуретиков и гиперкалиемия
В период начала терапии ингибиторами АПФ (по крайней мере, в течение суток) с целью нормализации объема циркулирующей плазмы следует воздерживаться от применения диуретиков. Потенциально опасной проблемой при лечении ингибиторами АПФ является гиперкалиемия (концентрации калия в плазме/сыворотке > 5,5 ммоль/л). Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) в период начала терапии необходимо отменить у всех пациентам, независимо от концентрации калия в сыворотке крови. Применение калийсберегающих диуретиков можно возобновить в случае, если у пациента наблюдается гипокалиемия на фоне полной дозы ингибитора АПФ. Кроме того, следует воздерживаться от применения калиевых добавок за исключением случаев, когда концентрации калия в сыворотке крови < 4,0 ммоль/л. Если пациент продолжает получать калиевые добавки, концентрацию калия в сыворотке крови из-за риска развития почечной недостаточности необходимо определять каждые несколько дней до тех пор, пока не произойдет ее стабилизация.
Пациенты с риском "гипотензии первой дозы"
Пациенты с высоким риском "гипотензии первой дозы" (тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка, исходное артериальное давление < 100 мм рт.ст. или уровень натрия в сыворотке < 135 ммоль/л) должны направляться в стационар для обследования и контролируемой начальной терапии. Когда это по каким-либо причинам не представляется возможным, больному следует назначить низкую дозу ингибитора АПФ с короткой продолжительностью действия и осуществлять тщательный контроль за его состоянием в течение 2 часов. Если тестовая доза переносится хорошо, лечение следует начинать с низкой дозы ингибитора АПФ, например, эналаприла по 2,5 мг 2 раза в сутки или каптоприла по 12,5 мг 3 раза в сутки. У пациентов без факторов высокого риска "гипотензии первой дозы" лечение начинают с тех же доз, не проводя тест. Риск гипотензии увеличивается с возрастом.
Мониторинг лечения
Мониторинг терапии ингибиторами АПФ нужно проводить регулярно. До начала лечения необходимо определить уровень артериального давления, функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови. Эти измерения следует повторять через неделю после начала лечения, а затем - через неделю после каждого повышения дозы. На основании имеющихся данных трудно рекомендовать определенный интервал мониторирования при длительном лечения, но вышеуказанные параметры следует определять не реже 1 раза в год.
Лечение подлежит коррекции, если у пациента наблюдается:
- увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови до 50 ммоль/л или выше;
- увеличение концентрации калия до 5,5 ммоль/л или выше;
- симптоматическая гипотензия (задокументированное падение артериального давления, сопровождающееся головокружением или слабостью).
Мониторинг побочных эффектов и соблюдения пациентом назначенного режима лечения
Врачи должны регулярно расспрашивать пациента о всех побочных эффектах и определять степень соблюдения назначенного режима лечения, особенно при недостаточном контроле симптомов и перед планируемым повышением дозы препарата. В случае развития почечной недостаточности или гипотензии необходимо оценить объем циркулирующей плазмы. Если гиповолемия является следствием диуреза, следует снизить дозу диуретика, после чего можно попытаться вновь назначить ингибитор АПФ. Желательно консультирование таких пациентов кардиологом. К нему следует обязательно направлять всех больных, у которых не увенчалась успехом вторая попытка назначения ингибитора АПФ или развилась гиперкалиемия.
Побочные эффекты
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, часто развивается кашель, однако кашель распространен и среди лиц, страдающих сердечной недостаточностью. В случае развития кашля прежде чем отменить препарат, следует оценить причину его возникновения. Возможно, что кашель несвязан с приемом ингибитором АПФ, а обусловлен застоем в малом круге кровообращения. Другие побочные эффекты описаны в Национальном формуляре.
Направление к кардиологу
К кардиологу целесообразно направлять:
- пациентов, в отношении которых есть сомнения в диагнозе;
- пациентов, лечение которых следует начинать в стационаре;
- пациентов, при лечении которых возникают проблемы;
- пациентов, которые сами выражают желание проконсультироваться с кардиологом.
Обучение пациентов
Обучение пациента правильному применению лекарственных средств является важной составной частью менеджмента заболевания.
