Введение
Проблема выбора антибактериального препарата для лечения амбулаторных инфекций респираторного тракта в детском возрасте является одной из актуальных в педиатрии.
Долгое время основным антибиотиком в амбулаторной практике врача-педиатра был пенициллин расширенного спектра действия из группы аминопенициллинов – ампициллина тригидрат, который применялся при лечении инфекций респираторного тракта, инфекций мочевыводящих путей и острых кишечных инфекций. Однако с течением времени эффективность терапии ампициллином существенно снизилась, что связано с появлением и распространением резистентных штаммов возбудителей мочевых (Escherichia coli) и кишечных (шигеллы, сальмонеллы) инфекций [1, 2]. Кроме того, ампициллин имеет особенности, ограничивающие его применение в педиатрической практике, а именно: зависимость всасывания от приема пищи, влияние на микрофлору кишечника, частое развитие диареи, что затрудняет лечение больного ребенка.
В 1972 г. в результате химической модификации 6-аминопенициллиновой кислоты на основе структуры ампициллина был получен новый препарат – амоксициллин, рекомендуемый сегодня в качестве стандарта лечения большинства амбулаторных инфекций в педиатрии. Амоксициллин близок по клинико-фармакологическим свойствам к ампициллину, однако имеет ряд значимых отличий: более высокую биодоступность при приеме внутрь, более высокие и стабильные концентрации в крови и других биологических жидкостях, более высокую активность в отношении Streptococcus pneumoniae и Helicobacter pylori [3].
Фармакологические свойства амоксициллина
Антимикробная активность
Амоксициллин, как и другие бета-лактамы, обладает бактерицидным эффектом. Мишень его действия – пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) цитоплазматической мембраны микроорганизма. При связывании амоксициллина с ПСБ блокируется синтез пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели. Амоксициллин разрушается всеми бета-лактамазами, продуцируемыми как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами.
Как in vitro, так и по результатам клинических исследований амоксициллин высокоактивен в отношении часто встречающейся этиологически значимой грамположительной флоры – S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes. Среди грамотрицательных бактерий к амоксициллину чувствительны Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Vibro spp., Neisseria meningitidis, пенициллинчувствительные штаммы N. gonorrhoeae, H. pylori.
Следует отметить, что активность в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae касается только штаммов, не продуцирующих бета-лактамазы.
Амоксициллин не действует на Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. [3].
Фармакокинетика
Отличительными чертами амоксициллина являются кислотоустойчивость, быстрое и полное всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и отсутствие зависимости от приема пищи, что весьма удобно в педиатрической практике. Прием пищи не влияет на полноту и скорость всасывания. Биодоступность составляет 75–95 %, связывание с белками плазмы крови – 20 %. Распределяется в большинстве органов и тканей, создает высокие и стабильные концентрации в бронхиальном секрете, мокроте, плевре, синусах, миндалинах, слюне, желчевыводящих путях, коже, моче, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. В нижних отделах ЖКТ концентрации препарата низкие, поэтому он не применяется для лечения кишечных инфекций, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, а также в предстательную железу. Практически не подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в неизмененном виде, оказывая при этом воздействие на чувствительные к нему штаммы уропатогенных микроорганизмов. Период полувыведения амоксициллина составляет около часа. Сравнительная характеристика аминопенициллинов представлена в табл. 1 [4].
Профиль безопасности
Амоксициллин обычно хорошо переносится. Нежелательные реакции наблюдаются реже, чем при применении ампициллина. В педиатрической практике среди зарегистрированных нежелательных реакций отмечены: “ампициллиновая” сыпь, диспепсические расстройства и диарея (редко). “Ампициллиновая” сыпь встречается у 5–10 % пациентов и, по мнению большинства специалистов, не связана с аллергией на пенициллины. Сыпь имеет макулопапулезный характер, не сопровождается зудом и может пройти без отмены препарата. Предрасполагающим фактором является инфекционный мононуклеоз, при котором частота развития сыпи составляет 75–100 % [5].
Клиническое применение амоксициллина
В настоящее время амоксициллин является ведущим бета-лактамным антибиотиком в педиатрической практике, имеющим широкий спектр клинических показаний: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, эрадикация H. pylori, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма), профилактика бактериального эндокардита, профилактика сибирской язвы. Существует большое количество публикаций и практических рекомендаций (как зарубежных, так и российских), посвященных месту амоксициллина в терапии острого среднего отита (ОСО), острого бактериального синусита (ОС), внебольничной пневмонии (ВП) и других инфекций у детей (табл. 2).
Согласно утвержденным инструкциям Минздрава России по применению аминопенициллинов, необходим дифференцированный подход к выбору режимов их дозирования в зависимости от тяжести течения заболевания и возраста пациента.
При лечении инфекций у детей предпочтительны жидкие лекарственные формы амоксициллина или порошки для быстрого приготовления суспензии.
Новая форма выпуска отечественного препарата Амосин® (амоксициллин; ОАО “Синтез”) – однодозовые пакетики типа саше – упрощает процесс приготовления суспензии и значительно расширяет возможности использования препарата у детей благодаря фармакокинетическим преимуществам, оптимальному дозированию в зависимости от массы тела ребенка, удобству применения, приятному фруктовому вкусу. Амосин® в форме однодозовых пакетиков типа саше выпускается по 125, 250 и 500 мг.
Суспензия готовится следующим образом: в чистый стаканчик наливают прокипяченную и охлажденную воду, затем высыпают содержимое одного саше и перемешивают до получения однородной суспензии. Для доз 125, 250 и 500 мг требуется 2,5, 5 и 10 мл воды соответственно.
Рассмотрим рекомендации по приему амоксициллина при лечении амбулаторных инфекций в педиатрической практике.
Острый средний отит
ОСО – это вирусная или бактериальная инфекция среднего уха, обычно возникающая как осложнение респираторных вирусных инфекций, особенно у детей раннего возраста, в лечении которого принимают участие участковые педиатры, семейные врачи и оториноларингологи.
ОСО относится к распространенным заболеваниям детского возраста, к 3 годам 8 из 10 детей переносят минимум по одному эпизоду заболевания. Известно, что в 70 % случаев возможно самоизлечение без применения антибиотиков, тем не менее ОСО может осложняться перфорацией барабанной перепонки, хроническим средним отитом, холестеатомой, лабиринтитом, мастоидитом, бактериальным менингитом, абсцессом мозга и др. [6]
Основными возбудителями ОСО у детей являются: S. pneumoniae и H. influenzae (80 %), реже – Moraxella catarrhalis, S. pyogenes и вирусы.
Тактика применения антибактериальных препаратов при ОСО остается предметом дискуссий. В настоящее время большинство педиатров и оториноларинголов рекомендуют выжидательную тактику: применение симптоматической терапии (анальгетиков) и динамическое наблюдение. Назначение антибиотиков показано в отсутствие положительной динамики в течение 24–72 часов наблюдения. Подобный подход позволяет снижать частоту нерационального применения антибиотиков и предупреждать возникновение и распространение антибиотикорезистентности. Разработаны показания для обязательного назначения антибактериальных препаратов при ОСО [7]: препаратом выбора является амоксициллин, который назначается сразу же при постановке диагноза детям первых двух лет жизни и тяжелом течении заболевания у детей старше 2 лет. Критериями тяжести течения заболевания являются выраженный болевой синдром, лихорадка (более 39 ЃС) продолжительностью более 24–48 часов, симптомы интоксикации и угроза возникновения осложнений.
Амоксициллин назначают в дозе 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/сут в 2 приема (независимо от приема пищи). Назначение более высоких доз (80–90 мг/кг/сут) не оправданно, т. к., по данным исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-2, уровень резистентности основных возбудителей ОСО к амоксициллину в России является низким: S. pneumoniae – 0,1–0,3 %, H. influenzae – не более 0,8 % [1, 8]. Продолжительность терапии обычно составляет 5–7 дней, а у детей до 2 лет – 7–10 дней.
Острый бактериальный синусит
ОС (риносинусит) – это бактериальная или вирусная инфекция, сопровождающаяся воспалением слизистой оболочки полости и придаточных пазух носа. ОС имеет высокую распространенность и с одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах. Заболевание обычно развивается на фоне вирусной инфекции и нередко трактуется как ОРВИ или аллергический ринит. Сохранение или ухудшение симптомов вирусной инфекции более 10 дней является признаком бактериального риносинусита.
Основные возбудители ОС у детей – S. pneumoniae и H. influenzae (50 %), реже – M. catarrhalis, S. pyogenes, S. aureus и вирусы.
Целью назначения антибактериальной терапии при ОС является эрадикация возбудителя, восстановление стерильности придаточных пазух носа и предупреждение осложнений (хронизация процесса, орбитальные осложнения, менингит, абсцесс мозга и др.).
При легком течении заболевания детям, не получавшим антибактериальные препараты в предшествующие 4–6 недель, согласно современным рекомендациям, показано назначение амоксициллина внутрь в дозе 45 мг/кг/сут в 3 приема в течение 10–14 дней [5].
В ситуациях, когда в предшествующий период ребенку назначались антибиотики, а также при среднетяжелом или тяжелом течении применяются ингибиторозащищенные пенициллины или цефалоспорины II–III поколения.
Внебольничная пневмония
Выбор антибактериального препарата при лечении ВП у детей, как и других инфекционно-воспалительных заболеваний, определяется в первую очередь особенностями этиологии (табл. 3).
Во всех возрастных группах ведущей причиной возникновения ВП являются вирусы. Однако, несмотря на это, всем детям с пневмонией назначаются антибиотики, т. к. доступные методы исследования не позволяют быстро и точно дифференцировать вирусную и бактериальную этиологию заболевания. К тому же во многих случаях вирусная пневмония переходит в вирусно-бактериальную. Необходимо помнить, что при ВП у детей антибиотики должны назначаться незамедлительно!
Истинный возбудитель ВП у детей практически никогда не известен, поэтому антибактериальная терапия во всех случаях проводится эмпирически, с учетом возраста ребенка и данных о наиболее распространенных в этом возрасте возбудителях пневмонии и их чувствительности к антибиотикам.
Препаратами выбора при лечении легких и среднетяжелых форм ВП у детей являются бета-лактамные антибиотики (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) *. Макролиды рассматриваются в качестве альтернативных препаратов и назначаются лишь в случаях, когда предполагается атипичная этиология заболевания (хламидии, микоплазмы) или ребенок не переносит бета-лактамы [10].
При неосложненной ВП в амбулаторных условиях антибактериальная терапия должна проводиться пероральными препаратами. При клинической неэффективности через 48 часов показана смена антибиотика, т. к. отсутствие эффекта начальной терапии бета-лактамами может свидетельствовать как о резистентности возбудителя, так и об атипичной этиологии ВП (M. pneumoniae, C. pneumoniae).
Длительность антибактериальной терапии при быстром наступлении эффекта составляет 7–10 дней. Основным критерием для прекращения антибактериальной терапии является регресс клинических симптомов (нормализация температуры тела, характер дыхания и исчезновение локальной экссудации в легких). Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических изменений не является основанием к продолжению антибактериальной терапии [11].
В 2004 г. были опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности амоксициллина при терапии ВП легкого и среднетяжелого течения у детей [12]. В исследовании приняли участие 2188 детей в возрасте от 2 месяцев до 4,1 года. Одна группа (1095 детей) получала терапию амоксициллином в дозе 31–54 мг/кг/сут в 3 приема в течение 3 дней, другая (1093) – в течение 5 дней. Клиническая эффективность в 1-й группе составила 89,5 %, во 2-й – 89,9 %, комплаентность – 94 и 85 % соответственно. У 10,3 % пациентов отмечалась неэффективность терапии, у 5,3 % – возникали рецидивы. Клиническая неэффективность наблюдалась у больных, инфицированных респираторно-синтициальным вирусом и не соблюдавших режим терапии при 5-дневном курсе. В ходе исследования летальных исходов не было, 1,9 % детей госпитализированы в стационар. У 1,6 % детей наблюдались нежелательные реакции легкой степени выраженности – рвота, диарея, кожные высыпания. Преимуществами 3-дневного назначения амоксициллина при терапии ВП у детей является более низкая стоимость лечения и более высокая комплаентность.
Инфекции мочевыводящих путей
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) развиваются у 1–5 % детей, нередко протекают бессимптомно и в большинстве случаев вызваны одним микроорганизмом. Основными возбудителями ИМП у детей в России являются представители семейства Enterobacteriacae (81 %). Первое место среди них занимает E. coli (53 %), реже выделяются Proteus spp. (8,5 %), энтерококки (8,5 %), K. pneumoniae (8,0 %), Enterobacter spp., P. aeruginosa, стафилококки и др.
Основной проблемой на сегодня является высокий уровень резистентности E. coli и других энтеробактерий к аминопенициллинам (51 %), что не позволяет использовать эти антибиотики в качестве эмпирической терапии ИМП [1]. Препараты выбора – ингибиторозащенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II–III поколения.
Антигеликобактерная терапия
Основным возбудителем инфекций желудка является H. pylori. Этот микроорганизм колонизирует слизистую оболочку желудка у значительной части взрослого населения, вызывая клиническую симптоматику острого гастрита, хронического гастрита или язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.
К настоящему времени убедительно показано, что эрадикация H. pylori из слизистой оболочки желудка приводит к ускорению заживления язвы и предотвращает ее рецидив.
Согласно современным рекомендациям (Маастрихт-2 и -3, Рекомендации Европейской рабочей группы по изучению H. pylori), амоксициллин входит в трехкомпонентную терапию первой линии в сочетании с одним из ингибиторов протонной помпы (ИПП) и кларитромицином. Выбор указанных антибактериальных препаратов основан на данных о распространенности приобретенной устойчивости H. pylori. Наиболее высокий уровень резистентности отмечается для метронидазола (> 40 %), устойчивость к кларитромицину находится на уровне 3–6 % и практически отсутствует для амоксициллина [13].
Khurana R. и соавт. (2007) провели систематический обзор и мета-анализ различных режимов эрадикации H. pylori у детей. По результатам поиска в базах данных Medline для окончательного анализа отобрано 80 исследований (127 режимов сравнения), включавших 4436 детей [14].
Результаты анализа показали наиболее высокую эффективность (уровень эрадикации ≥ 80 %) при 2-недельном курсе терапии комбинацией нитроимидазол + амоксициллин в Европе, комбинацией препарат висмута + амоксициллин + метронидазол в развивающихся странах (за исключением Латинской Америки), комбинацией макролид + нитроимидазол + ИПП в Канаде, США и Израиле и 1–2-недельном курсе терапии комбинацией кларитромицин + амоксициллин + ИПП в Европе и Китае.
Результаты проведенного мета-анализа выявили влияние географической локализации на эффективность эрадикационной терапии, что, по мнению авторов работы, связано с различиями в уровне антибиотикорезистентности H. pylori в различных регионах мира [14].
Заключение
Таким образом, спектр антимикробной активности, фармакокинетические преимущества и профиль безопасности амоксициллина, а также наличие детских лекарственных форм антибиотика и длительный опыт применения в педиатрической практике доказывают целесообразность его использования как препарата выбора при лечении многих амбулаторных инфекций детского возраста.
