Сахарный диабет (СД) признан экспертами ВОЗ “неинфекционной эпидемией”, в настоящее время поразившей около 250 млн человек, что составляет 4 % мирового населения. СД является тяжелым прогрессирующим заболеванием, вызывающим развитие макро- и микрососудистых осложнений. Он характеризуется ранней инвалидизацией и высокой смертностью больных вследствие поздних сосудистых осложнений. Это обстоятельство ставит СД в ряд социально значимых заболеваний.
Около 85–90 % всех больных СД составляют пациенты с СД типа 2 (СД2). В основе развития СД2 лежат два основных дефекта: инсулинорезистентность (ИР) и нарушение функции b-клеток поджелудочной железы. ИР – состояние, характеризующееся снижением чувствительности периферических тканей к действию инсулина. На чувствительность инсулинозависимых тканей (мышечной, жировой, ткани печени) к инсулину влияют различные факторы: возраст, избыточная масса тела, артериальная гипертензия, дислипидемия, физическая активность, курение, наличие ишемической болезни сердца и СД в анамнезе. Относительно длительное время ИР компенсируется гиперинсулинемией, в результате чего показатели углеводного обмена остаются в пределах нормальных значений. Однако по мере нарастания ИР увеличивается нагрузка на b-клетки, что приводит к постепенному истощению их инсулинсекреторной способности. При снижении инсулинсекреторной способности b-клеток до 50 % от исходно нормальных возможностей и сохраняющейся ИР нарушенная толерантность к глюкозе переходит в явный СД2 [2, 3].
Клинические исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) и Kumamoto Study четко продемонстрировали необходимость достижения компенсации углеводного обмена при СД2 с целью профилактики осложнений данного заболевания. Таким образом, на сегодняшний день, согласно рекомендациям ADA (American Diabetes Association) [4] и российским рекомендациям, изложенным в Федеральной программе “Сахарный диабет" (ФПСД) [6], терапевтической целью для пациентов с СД2 является достижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) ниже 7,0 %. Более жесткие терапевтические цели предложены Европейской группой по вопросам СД2 (European Diabetes Policy Group, 1998) и Международной диабетической федерацией (IDF – International Diabetic Federation), включая HbA1c ‡ 6,5 % [5] (табл. 1).
Однако, несмотря на очевидную необходимость жесткого контроля гликемии для профилактики поздних осложнений заболевания, в реальной жизни пациенты с СД2 имеют уровень HbA1c выше рекомендованного, т. е. находятся в состоянии хронической суб- и декомпенсации углеводного обмена. При СД2 необходима своевременная интенсификация сахароснижающей терапии с целью обеспечения целевого контроля гликемии. Это связано с естественным течением СД2, когда нарушение нормальной секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы начинается задолго до момента постановки диагноза. В дальнейшем скорость снижения секреции инсулина составляет около 5 % в год. Таким образом, применение инсулина при СД2 с целью компенсации функции b-клеток является логичным терапевтическим подходом к достижению оптимального гликемического контроля [6, 7].
Однако серьезным препятствием для своевременного старта инсулинотерапии являются некоторые, скорее психологические, трудности со стороны как пациента, так и врача [11] (табл. 2).
Стратегия, определяющая необходимость эффективной терапии, должная быть направлена на коррекцию патофизиологических механизмов, включая ИР. Это обстоятельство необходимо учитывать и при комбинированной терапии с использованием препаратов инсулина по следующим схемам: инсулин и секретогены, инсулин и метформин и др.
Наибольшими возможностями в рамках медикаментозного снижения гликемии обладает инсулин. Успех инсулинотерапии не зависит от функции b-клеток [8]. Старт инсулинотерапии при длительной декомпенсации СД2 целесообразно начинать с вечернего введения базального (пролонгированного) инсулина. Для минимизации риска ночных гипогликемий наиболее обосновано использование беспиковых инсулиновых аналогов продленного действия.
Результаты нескольких международных клинических исследований подтверждают эффективность старта инсулинотерапии при СД2 с инсулина детемир (Левемир, Novo Nordisk, Дания). Данный препарат представляет собой ацилированный аналог человеческого инсулина длительного действия (см. рисунок) [9]. Его молекулярная структура отличается от таковой человеческого инсулина отсутствием треонина в положении В30 и присоединением к лизину в положении В29 миристиновой кислоты – жирно-кислотного остатка, состоящего из 14 атомов углерода (С14). Реакция ацилирования обеспечивает связывание молекулы инсулина с альбумином, что пролонгирует всасывание инсулина из подкожно-жировой клетчатки и обеспечивает длительность действия до 20 часов.
Вариабельность абсорбции инсулина приводит к непредсказуемым колебаниям уровня глюкозы в крови, повышает риск гипогликемий и таким образом может приводить к снижению приверженности пациентов лечению. Левемир характеризуется меньшей вариабельностью всасывания из подкожно-жировой клетчатки по сравнению с базальными инсулинами, что обеспечивается двумя факторами. Во-первых, не требуется ресуспензирования (перемешивания) препарата, т. к. это растворимый инсулин, который не образует преципитатов в месте инъекции [12]. Во-вторых, связывание с сывороточным альбумином обеспечивает очень важный буферный эффект, при котором любые изменения скорости всасывания в депо не приводят к немедленному изменению фармакодинамического ответа [10].
Свойства инсулина Левемир, изученные в ходе многочисленных исследований, такие как меньшая вариабельность действия, лучший профиль гликемического контроля, меньший риск гипогликемий и отсутствие увеличения массы тела, позволяют рекомендовать его в качестве препарата для старта инсулинотерапии у больных СД2 [13].
Международное открытое проспективное наблюдательное исследование PREDICTIVE 303 было проведено с целью оценки эффективности и безопасности терапии Левемиром больных СД2. Результаты исследования представлены на 19-м Конгрессе IDF (Кейптаун, Южная Африка, декабрь 3–7, 2006). Ниже рассмотрены отдельные фрагменты этого исследования.
Применение Левемира в качестве стартовой терапии у пациентов СД2, получавших пероральные сахароснижающие препараты
В исследование (Gallwitz B. и соавт.) включены пациенты с СД2 и неадекватным гликемическим контролем на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) (табл. 3).
Пациенты продолжали получать терапию ПССП в прежней дозе, дополнительно к которой им назначали инсулин Левемир в режиме одной инъекции в сутки (перед ужином или сном). Дозу Левемира индивидуально титровали в течение всего времени наблюдения, ориентируясь на показатели гликемии при самоконтроле. Целью терапии являлось достижение и поддержание уровня ГПН не выше 6,0 ммоль/л.
Начальная доза инсулина Левемир составляла 10 ЕД, или 0,2 ЕД/кг. Титрация дозы происходила раз в неделю: увеличение и уменьшение дозы Левемира проводили в зависимости от показателей гликемии натощак (табл. 4).
Через 18 недель лечения отмечено снижение показателей HbA1c на 1,17 % (р < 0,05), ГПН – на 2,41 ммоль/л (р < 0,05), увеличение массы тела – на 0,65 кг (р < 0,05; табл. 5).
В ходе исследования учитывались показатели безопасности в виде побочных эффектов, включая эпизоды гипогликемии, гематологические и биохимические показатели, в т. ч. уровни липидов крови, данные физикального исследования и др. У 37 (28 %) пациентов зарегистрировано 62 побочных эффекта, из которых 45 были легкими и носили преходящий характер, а также 29 эпизодов гипогликемии у 18 (14 %) пациентов, из которых 20 случаев были легкими, 8 – симптоматическими и 1 эпизод носил характер тяжелой гипогликемии. В 5 (4 %) случаях отмечены боли в конечностях. Клинически значимых различий в гематологических, биохимических показателях, концентрациях липидов крови (общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов), основных параметрах физикальных исследований не отмечено.
Таким образом, добавление Левемира в режиме одной инъекции к ПССП у больных СД2, ранее не получавших инсулин, достоверно улучшило гликемический контроль при незначительном влиянии на массу тела.
Эффективность и безопасность перевода больных СД2 с ПССП на инсулинотерапию Левемиром в режиме одной инъекции
Dornhost А. и соавт. сравнивали в рамках исследования PREDICTIVE 303 две группы больных СД2, которым вместо ПССП назначали инсулин Левемир в режиме одной инъекции утром (1-я группа, n = 351) или вечером (2-я группа, n = 1693). Наблюдение за пациентами велось в течение 3 месяцев.
В 1-й группе средний возраст пациентов составлял 61,2 года, длительность диабета – 8,3 года, ИМТ – 29,5 ± 5,1 кг/м2. Во 2-й группе эти показатели составили 60,2; 7,6 года и 29,6 ± 4,8 кг/м2 соответственно.
Через 3 месяца наблюдения показатели гликемического контроля улучшились в обеих группах (табл. 6).
Масса тела у пациентов 1-й группы осталась практически неизменной: исходно – 81,9 ± 16,0 кг, через 3 месяца – 81,6 ± 16,0 кг (-0,3 ± 2,6 кг); у больных 2-й группы она снизилась: исходно – 85,1 ± 15,5 кг, через 3 месяца – 84,4 ± 15,1 кг (-0,7 ± 3,5 кг; р < 0,0001). Через 3 месяца после старта терапии инсулином Левемир в каждой из групп зарегистрировано по одному тяжелому эпизоду гипогликемии.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что старт инсулинотерапии у больных СД2 с инсулина Левемир в режиме одной инъекции (вечером или утром) обеспечивает улучшение гликемического контроля без риска гипогликемий и увеличения массы тела.
Эффективность и безопасность перевода на Левемир больных СД2 пожилого возраста
Особые опасения вызывает у врача назначение инсулинотерапии больным СД2 пожилого и старческого возраста, что обусловлено сложностями в освоении этой категорией больных техники инъекций, проведении самоконтроля, бессимптомными гипогликемическими реакциями, скептическим отношением к достижению успеха в лечении.
Honka M. и соавт. в течение 6 месяцев в рамках исследования PREDICTIVE 303 оценивали эффективность и безопасность перевода пожилых пациентов с ПССП на терапию инсулином Левемир. В исследование были включены 748 больных СД2 в возрасте старше 65 лет (в среднем – 71,3 года), средняя длительность диабета составляла у них 14,2 года, ИМТ – 29,9 ± 5,3 кг/м2. Из общего числа пациентов 646 человек
(1-я группа) переведены с терапии ПССП на инсулинотерапию Левемиром, а 102 пациента (2-я группа) стали получать инсулин Левемир с сохранением приема ПССП.
Титрацию дозы Левемира проводили в зависимости от уровня гликемии при самоконтроле. Шаг титрации составлял 2–4 ЕД в неделю. По окончании периода наблюдения общее число эпизодов гипогликемии в 1-й группе снизилось с 16,6 эпизода/пациенто-лет (за 4 недели до начала исследования) до 7,2 эпизода/пациенто-лет (за последние 4 недели; р < 0,0001); кроме того, снизилась частота тяжелых (до 0,9 эпизода/пациенто-лет) и ночных гипогликемий (до 3,3 эпизода/пациенто-лет; р < 0,0001). Во второй группе больных динамика частоты эпизодов гипогликемии не была статистически значимой, но тяжелых эпизодов гипогликемии не отмечено. По окончании наблюдения показатели гликемического контроля улучшились в обеих группах (табл. 7).
В группе пациентов, переведенных с пероральной терапии на Левемир, отмечено достоверное снижение массы тела (р = 0,04), у остальных больных она оставалась стабильной (-0,3 кг; р = 0,15).
Таким образом, использование инсулина Левемира в терапии пожилых пациентов с СД2 обеспечивает улучшение гликемического контроля, значительно снижает частоту гипогликемий на фоне стабильной массы тела и приводит к ее снижению у пациентов, переведенных на инсулинотерапию с лечения ПССП.
Заключение
Результаты многочисленных исследований показали, что использование беспикового пролонгированного аналога инсулина детемир (Левемир) эффективно и безопасно у больных СД2 при инициации инсулинотерапии как в режиме монотерапии, так и в комбинации с ПССП.
- Препарат обеспечивает улучшение профиля гликемического контроля, меньший риск развития гипогликемий, в т. ч. ночных, стабильность или снижение массы тела.
- Однократное в течение суток введение Левемира с помощью шприц-ручки удобно для больных, что повышает их приверженность терапии и сводит к минимуму многие проблемы по технике инъекций, в т. ч. у пациентов пожилого возраста.
- Использование инсулина Левемир у больных СД2 в качестве препарата для старта инсулинотерапии позволяет предупреждать осложнения заболевания и улучшает качество жизни пациентов.
