Определение анемии беременных
По рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), анемия во время беременности диагностируется при концентрации гемоглобина (Hb) <110 г/л [1]. Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и Американская коллегия акушеров-гинекологов (ACOG) определяют анемию при Hb <110 г/л в первом и третьем триместрах и <105 г/л – во втором [2], в Великобритании – при Hb <110 г/л в первом триместре и <105 г/л в последующих триместрах [3–5]. При Hb во время беременности не ниже 100 г/л и нормальных показателях эритроцитов, эритроцитарных индексов и обмена железа в большинстве случаев имеет место физиологический процесс, который не следует трактовать как анемию [6, 7]. Хотя другие авторы утверждают, что беременные с Hb <110 г/л в конце первого триместра и <100 г/л во втором и третьем триместрах должны быть обследованы на предмет анемии [8].
Эпидемиология анемии беременных
Почти 30% женщин репродуктивного возраста в мире страдают анемией, а частота анемии во время беременности оценивается в 38% [9]. Особенно эта проблема актуальна для стран с низким и средним уровнями дохода, где анемия выявляется в среднем у 50% беременных женщин. В настоящее время в мире насчитывается до 32 млн беременных женщин с анемией [10].
ВОЗ условно разделяет страны по частоте встречаемости анемии среди населения на четыре группы. Относительно благоприятными (1–2-я группы) считаются страны Северной Америки и Западной Европы, где частота анемии среди населения значимо меньше 20%. Для стран, превышающих пороговое значение в 20% (3–4-я группы) по частоте анемии (Центральная Африка и Юго-Восточная Азия), ВОЗ разработаны рекомендации по государственной профилактике анемии среди населения [1, 11].
По данным ВОЗ, Российская Федерация (РФ) отнесена к странам со значительными проблемами общественного здравоохранения (20–39,9% анемии среди населения), заболеваемость среди беременных женщин составляет 20,8%, среди женщин детородного возраста – 19,8% [12–14]. На самом деле ситуация с распространенностью анемии в настоящее время в РФ стоит еще более остро. По данным профессора Л.С. Логутовой (2016), частота анемии у беременных Московской области колеблется от 27,8 до 48,3%, в Рязанской области она составляет 35,8% (В.Г. Демихов, 2015) [7, 15].
Анемии у беременных и дефицит железа
Дефицит железа (ДЖ) служит наиболее частой причиной развития анемии в мире [16, 17]. ДЖ представляет собой спектр состояний от истощения железа без анемии с нормальной концентрацией Hb до железодефицитной анемии (ЖДА), когда запасов железа уже недостаточно для поддержания нормальной концентрации Hb [5]. Среди начальных стадий заболевания обычно выделяют предрасположенность к ДЖ и предлатентный ДЖ, которые характеризуются отсутствием клинических проявлений, значимых изменений в анализах крови и обмене железа, но сопровождаются высоким риском развития клинически выраженного ДЖ.
Клинически выраженные стадии ДЖ – это латентный ДЖа (ЛДЖ) и непосредственно ЖДА, когда концентрация Hb снижается менее 110 г/л. На этих стадиях выявляются изменения в анализах крови и появляются сидеропенические (при ЛДЖ и ЖДА) и анемические симптомы (при ЖДА) [18].
ВОЗ установлено, что при частоте анемии в популяции >40% у 100% населения имеется ДЖ [1, 19].
Беременные женщины особенно склонны к ДЖ из-за значительного увеличения потребности в железе [16, 20]. Из патогенетических вариантов анемии у беременных наиболее распространена ЖДА, особенно в более развитых странах, где вклад других анемий, таких как анемия при малярии или гемоглобинопатии, менее значим [21–23]. По оценкам ВОЗ в развитых странах, по крайней мере 30–40% беременных женщин имеют ДЖ и половина из этих случаев характеризуется анемией [1, 24].
Экстраполируя имеющуюся связь анемии и ДЖ, можно предположить, что в развивающихся странах и в России частота ДЖ в популяции беременных женщин превышает 70–80%.
Диагностика ДЖ при беременности
Для определения ДЖ при беременности обычно достаточно провести клинический анализ крови, исследовать сывороточное железо, общую железосвязывающую способность (ОЖСС), трансферрин, процентное насыщение трансферрина железом (НТЖ) и ферритин сыворотки (ФС). Кроветворение на фоне ДЖ называется железодефицитным эритропоэзом или иногда – железо-ограниченным эритропоэзом. Оно характеризуется снижением среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН) или гипохромией и среднего объема эритроцита (МСV) или микроцитозом. При прогрессировании ДЖ наблюдается развитие анемии [25]. Состояние ДЖ характеризуется снижением уровня сывороточного железа, ФС и НТЖ, ростом ОЖСС и содержания трансферрина. Трансферрин и ОЖСС обычно повышаются при неосложненном ДЖ [26], но могут снижаться при воспалении или недоедании [27]. Аналогичным образом снижение содержания сывороточного железа может отражать как уменьшение запасов железа, так и нарушение его мобилизации из-за опосредованного гепцидином воспаления [28, 29]. Доступность железа для эритропоэза (в отличие от запасов железа, оцениваемых по ФС) оценивается по НТЖ или ОЖСС. Пониженный показатель НТЖ (особенно когда концентрации трансферрина и/или ОЖСС нормальные или повышенные) коррелирует с другими показателями ДЖ у беременных женщин [30].
Абсолютный дефицит железа устанавливается в настоящее время при ФС <30 мкг/л. При этих значениях, как правило, уже не обнаруживается запасов железа в костном мозге независимо от пола субъекта исследования [31–33]. Однако, как и другие стандартные маркеры, ФС не может трактоваться однозначно при наличии признаков воспаления (в этих ситуациях он неадекватно повышен). Наиболее чувствительным в этих ситуациях показателем ДЖ является повышенная концентрация растворимого в сыворотке рецептора трансферрина (sTfR), т.к. она не изменяется при воспалении [34, 35]. Во время беременности повышенная концентрация sTfR в сыворотке, как правило, подтверждает ДЖ [36]. Специфичность sTfR для определения ДЖ может быть повышена путем выражения его как отношение sTfR к логарифму ФС [37].
Причины развития анемии и ДЖ при беременности
Основной патологический фактор развития анемии беременных – это нехватка железа. Потребность в экзогенном железе при беременности увеличивается с 0,8 мг/день на ранних сроках до 7,5 мг/день на поздних, при этом средняя потребность в течение всего курса беременности составляет 4,4 мг/день [38], что превышает потребность небеременных женщин в 2 раза [39]. Однако дело не только в повышенной потребности, можно выделить несколько причин развития данного состояния.
Первая и ведущая причина, как представляется авторам, – это имеющийся ДЖ до наступления беременности. Так, при исследовании неанемичных женщин уже в первом триместре беременности у 42% из них был выявлен ДЖ [40]. Доказано, что имеет место четкая корреляция частоты анемии беременных и частоты анемии среди небеременных женщин. В развитых странах это соотношение составляет 14 и 11%, в развивающихся – 59 и 47% соответственно [1, 39].
Вторая причина – это повышенный расход железа на увеличение массы циркулирующих эритроцитов на 15–25%, рост плода и плаценты. Увеличение массы эритроцитов обусловлено ростом концентрации эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови в конце второго и начале третьего триместров [7, 41]. Однако роста относительного количества эритроцитов и Нb не происходит в связи с увеличением объема плазмы [42], что проявляется даже некоторым снижением физиологических показателей красной крови в тот период. Начиная примерно с шестой недели беременности объем плазмы увеличивается непропорционально массе эритроцитов, достигая максимального значения примерно к 24-й неделе беременности. В ходе развития беременности объем плазмы может быть на 40–50% выше, чем в ее начале [43]. Данные изменения обусловливают, с одной стороны, снижение вязкости материнской крови и улучшение перфузии, с другой – увеличение доставки кислорода и питательных веществ к плоду за счет роста массы эритроцитов [44].
Третья причина развития ДЖ связана с эффектом плаценты, которая вырабатывает определенные цитокины и интерфероны, что приводит к депонированию железа и развитию анемии по типу анемии воспаления, которая характеризуется, как и ЖДА, железодефицитным эритропоэзом [7].
Значение анемии и ДЖ для матери и плода
Материнская ЖДА связана с повышенным риском кесарева сечения, переливания крови, перинатального кровотечения, преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты, патологии щитовидной железы у матери, плохого заживления ран, сердечной недостаточности и даже смерти [45–47]. У беременных женщин с ДЖ часто отмечается гипертрофия плаценты [48], наблюдается двукратное увеличение числа случаев преждевременных родов и трехкратное увеличение частоты рождения маловесных новорожденных, причем это связано с негативными последствиями для развития нервной системы детей.
На экспериментальных моделях животных доказано, что отсутствие железа приводит к изменениям метаболизма мозга, нейротрансмиссии, эпигенетики и миелинизации, которые сохраняются на протяжении всего послеродового развития новорожденного [49]. Доказано, что у детей низкие концентрации ФС характеризуются приростом поведенческих аномалий [50]. Существуют убедительные доказательства того, что в возрасте от 6 до 24 месяцев у детей с врожденной ЖДА повышен риск ухудшения когнитивного, двигательного, социально-эмоционального и нейрофизиологического развития [2, 46, 51]. Такие изменения могут сохраняться в течение всего периода детства вплоть до 19 лет [52]. Однако в случае ЖДА до конца не установлено, является ли какой-либо отрицательный эффект общим следствием анемии или исключительно связан с ДЖ [53].
Профилактика анемии и ДЖ
Обычно считается, что на нормальную одноплодную физиологическую беременность требуется от 500 до 1000 мг материнского железа, при этом до 500 мг требуется для производства повышенного количества эритроцитов, 300–350 мг – для развивающегося плода и плаценты, остальное расходуется на физиологическую кровопотерю при родах [54, 55].
Предполагаемые запасы железа > 500 мг обычно соответствуют значениям ФС 60–80 мкг/л, что потенциально не требует дополнительного назначения железа в течение всей беременности [56]. В странах, эндемичных по ДЖ, к которым относится и РФ, для получения таких показателей обмена железа требуется проведение насыщающей терапии железом еще до наступления беременности – при ее планировании. Для этого в 2016 г. разработан протокол предгравидарной подготовки, где описаны и возможности проведения такого типа терапии [57].
При меньших значениях ФС требуется дополнительное назначение препаратов железа. Уже при снижении ФС <30 мкг/л запасы железа считаются отсутствующими или почти отсутствующими, что позволяет ставить диагноз ЛДЖ и требует приема 80–100 мг элементарного железа в сутки [58]. При снижении ФС <60–80 мкг/л, но >30 мкг/л, рекомендуются добавки в меньших дозах – 30–40 мг/день [59]. Недавний систематический обзор подтверждает концепцию, согласно которой прерывистые добавки железа во время беременности (2–3 раза в неделю) также эффективны, как ежедневные, и связаны с меньшим количеством побочных эффектов [60]. Это объясняется тем, что при ежедневном приеме железа значимо повышается уровень гепцидина в сыворотке, что снижает абсорбцию и утилизацию, тогда как при прерывистом приеме такого эффекта не наблюдется [61].
Оптимальным сроком назначения препаратов железа является вторая половина беременности, когда максимально активируется кроветворение, а суточные потребности в экзогенном железе достигают 5,5 мг [39, 62].
При исследовании беременных женщин без анемии, которым не назначались препараты железа, только у 16% сохранились удовлетворительные запасы железа, несмотря на нормальную среднюю концентрацию Hb (109 г/л) в третьем триместре [63], а вес детей при рождении был почти на 500 г меньше по сравнению с теми, кто получал экзогенные добавки этого макроэлемента (3092±469 против 3479±587 г соответственно; р<0,05) [64].
Полученные данные свидетельствуют о необходимости более тщательного отношения к принятию решения о назначении профилактики ДЖ у беременных женщин. При этом до настоящего времени не доказано, что прием железа во время беременности может нивелировать эффект предсуществующего ДЖ на развитие нервной системы плода [65, 66].
Доказано, что регулярные приемы железа при беременности снижают частоту анемии перед родами на 73% [67, 68]. Однако в настоящее время ни Целевая группа по профилактическим службам США (USPSTF), ни ACOG не занимают какой-либо определенной позиции в отношении рутинных добавок железа во время беременности [3, 69], а британские специалисты этого не рекомендуют. В руководствах ACOG и Великобритании рекомендуется изначально проводить скрининг на анемию в качестве основного фактора, определяющего ДЖ, и не рекомендуется проводить регулярный скрининг на обмен железа, но при этом рекомендуется измерять уровень ФС у женщин с высоким риском ЛДЖ, даже если они не страдают анемией [4, 5].
Несмотря на такую неопределенность, ряд рекомендаций США предписывает всем беременным женщинам с первого визита назначать 30 мг железа в сутки и питание, богатое железом (Centers for Disease Control and Prevention, USA, 1998). По данным ВОЗ, если в популяции имеется 40% беременных с анемией, необходимо назначать по 60 мг железа в день всем беременным и кормящим (ВОЗ, 2016).
В соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц» (2012) при нормативных значениях показателей Hb рекомендуется проводить профилактику развития ДЖ путем назначения поливитаминных препаратов для беременных и кормящих, содержащих не менее 20 мг элементарного железа, а также своевременно выявлять у них ЛДЖ и при его наличии назначать лечение препаратами железа в дозе 50–100 мг в сутки в течение 6 месяцев [70].
ВОЗ отмечет существенные позитивные моменты в рутинном назначении препаратов железа при беременности, основные из них – это снижение риска анемии на момент родов, повышение Hb у матери ближе к родам, снижение риска послеродовых инфекций у матери и частоты рождения маловесных новорожденных. Помимо этого подчеркивается высокая безопасность данного подхода, который не влияет на частоту тошноты, снижает частоту диареи и не влияет на частоту пороков развития [71].
Следует помнить, что не существует рекомендаций по лечению неанемичных беременных женщин с ДЖ с использованием парентерального введения железа [47].
Лечение анемии беременных
До настоящего времени основным методом лечения анемии беременных считается использование пероральных препаратов железа. Согласно опубликованным данным, показана наибольшая эффективность двухвалентных препаратов железа (сульфат, фумарат, глюконат железа), которые и служат препаратом выбора при решении вопроса о проведении пероральной терапии (рекомендации ВОЗ) [18, 72, 73]. Доказана необходимость включения в состав препаратов железа аскорбиновой кислоты, которая увеличивает абсорбцию железа на 30% [18]. В тех же рекомендациях обсуждаются т.н. формы железа с замедленным высвобождением, позволяющие получить максимальный эффект от использования меньших доз железа и минимизировать побочные эффекты. При этом максимальная эффективная и безопасная разовая доза составляет 100 мг, суточная не должна превышать 300 мг [18].
С учетом высокой степени безопасности пероральных препаратов железа с доказанной их эффективностью в районах, эндемичных по дефициту железа, они должны быть препаратом выбора при стартовой терапии ЖДА. Однако следует помнить: такие лекарственные формы нельзя назначать пациентам с острой патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта, не стоит также рассчитывать на их хороший эффект при использовании пациентками с сопутствующими воспалительными заболеваниями [74, 75].
Одним из эталонных препаратов на российском рынке, соответствующим всем требованиями ВОЗ, является Сорбифер Дурулес. Он характеризуется уникальным сочетанием следующих характеристик: рекомендованное ВОЗ основное действующее вещество – сульфат двухвалентного железа, максимальная эффективная разовая доза в одной таблетке (100 мг элементарного двухвалентного железа), наличие аскорбиновой кислоты, усиливающей всасывание железа и наконец уникальная технология Дурулес, обеспечивающая замедленное высвобождение железа. Максимальная эффективная доза железа в одной таблетке позволяет использовать Сорбифер Дурулес всего один раз в сутки при проведении профилактики анемии и лечении ЛДЖ. А двукратный прием, используемый при лечении ЖДА, обеспечивает пациента адекватной суточной дозой железа. Технология Дурулес позволяет отнести данный препарат к лекарственным средствам с максимальной степенью безопасности, т.к. она предотвращает контакт атомов металла со слизистой оболочкой желудка, что значимо снижает риск побочных эффектов, высвобождая его только при смене кислотности среды в просвете двенадцатиперстной кишки, где осуществляется основной объем абсорбции железа [74].
В 2016 г. опубликованы данные исследования Л.С. Логутовой, в котором Сорбифер Дурулес использовался в лечении анемии у 82 беременных на разных сроках. Применялся Сорбифер Дурулес по 1 таблетке (100 мг элементарного железа) дважды в день в течение от 1,6 до 2 месяцев. Получены данные о достоверном приросте показателей Нb, количества эритроцитов и цветового показателя и в первом, и во втором, и в третьем триместрах. Причем после лечения эти показатели оставались стабильными на протяжении всего периода гестации и в послеродовом периоде [15].
Альтернативой пероральному приему является парентеральное введение железа. Причем следует помнить, что внутримышечно такое лечение не назначается в связи болезненностью, необходимостью многократных инъекций, окрашиванием ягодиц и риском развития глютеальной саркомы [47].
Парентеральное введение железа в настоящее время в большинстве рекомендаций рассматривается как вторая линия терапии при неэффективности или непереносимости перорального железа. Подходы к использованию внутривенного железа при беременности обозначены в руководящих принципах Великобритании 2012 г., где говорится, что «парентеральное железо следует рассматривать начиная со второго триместра и в послеродовом периоде для женщин с подтвержденным ДЖ, которые не реагируют или не переносят пероральное железо» [5]. А в недавнем обзоре лечения анемии у беременных рекомендуют вводить внутривенное железо любой пациентке при непереносимости пероральной терапии во втором или третьем триместре беременности, а также во втором триместре при снижении Hb <105 г/л и всем беременным в третьем триместре с доказанной ЖДА [76].
Препараты для внутривенного введения железа, применявшиеся ранее, состоящие из высокомолекулярного декстрана железа, ассоциируются с частотой возникновения тяжелой гиперчувствительности на уровне 1–3%, поэтому их использование в настоящее время ограниченно [47, 77]. Предпочтение следует отдавать препаратам с новым составом, таким как низкомолекулярный декстран и карбоксимальтозат железа, которые можно вводить в виде полной замещающей дозы 1000 мг элементарного железа. В настоящее время это наиболее «передовой» метод парентерального лечения ЖДА при беременности, обеспечивающий до 95% нормализации уровня Hb и отсутствие тяжелых реакций [78, 79].
Недавно было опубликовано первое за 50 лет проспективное исследование в США с использованием внутривенного введения железа при беременности. Семьдесят четыре беременные женщины с непереносимостью пероральной терапии получили 1000 мг низкомолекулярного декстрана железа в 250 мл в течение 1 часа без премедикации. У 6 испытуемых наблюдались кратковременные незначительные инфузионные реакции, все из которых разрешались без терапии. Через 4 недели после вливания или в послеродовом периоде измеряли концентрацию Hb и параметры железа. Средние концентрации Нb до и после лечения составили 97 и 108 г/л (р<0,00001) и ФC – 14,5 и 126,3 мкг/л (р <0,000001) соответственно [80].
По данным Отечественных рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению железодефицитных состояний у беременных и родильниц, лечение ЖДА должно проводиться с индивидуальным подбором препаратов с учетом степени тяжести и варианта анемии. Выделяется два варианта: без воспаления и с воспалением. При лечении легкой анемии (Нb >90 г/л) без воспаления рекомендованы пероральные препараты, с воспалением – противовоспалительная терапия и внутривенное железо. При лечении анемии средней степени тяжести (Нb 89–70 г/л) предпочтение следует отдавать внутривенному пути введения железа, а при тяжелой анемии (Нb <70 г/л) наряду с парентеральным введением железа возможно использовать препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) [70].
Необходимо помнить, что использование внутривенного железа разрешено только с 14-й недели беременности, только в условиях стационара, только при доказанном абсолютном ДЖ и назначается только расчетная доза (по формуле Ганзони), указанная в инструкции к каждому препарату. Препараты рч-ЭПО могут использоваться в качестве альтернативы гемотрансфузиям только после 20 недель беременности [7, 74].
С учетом имеющихся ограничений по использованию парентеральных препаратов и стимуляторов кроветворения при беременности до сих пор пероральная ферротерапия считается «золотым» стандартом в профилактике и лечении анемии беременных [70].
Заключение
Таким образом, анемия беременных представляет собой значимую социальную и медицинскую проблему.
В настоящее время, несмотря на существующие программы ранней диагностики и профилактики анемии, не отмечено снижения заболеваемости данной патологией. Существенный вклад в развитие анемии вносит ДЖ, который является самостоятельным негативным фактором развития осложнений как у беременной женщины, так и у плода.
Крайне важной представляется разработка государственной программы диагностики, профилактики ДЖ и анемии, т.к. доказано, что в РФ имеются значительные проблемы здравоохранения, связанные с частотой выявления данной патологии у беременных, что не позволяет сокращать показатели материнской и детской смертности, приводит к другим значимым последствиям.
Отсутствие отечественных рекомендаций по рутинному использованию препаратов железа беременными требует введения повсеместного скрининга на ДЖ с исследованием обмена железа, что должно в настоящее время стать стандартом оказания медицинской помощи беременным женщинам. В обязательном порядке необходимо проводить работу среди женщин репродуктивного возраста по планированию беременности, проведению коррекции имеющегося ДЖ еще до ее наступления.
Масса препаратов железа и различных лекарственных форм требует разработки более детального, понятного алгоритма их использования при беременности, что должно повысить эффективность лечения анемии, позволит добиться высокой безопасности и снизить количество осложнений.
