Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии: применение респираторных фторхинолонов

Введение

Рациональная антибактериаль–ная терапия пневмонии продолжает оставаться актуальной проблемой не только пульмонологии, но и всей клинической медицины, что связано с высокой заболеваемостью, часто ошибочной или запоздалой диагностикой, недостаточной эффективностью проводимой терапии и высокой летальностью.

Одна из основных задач врача, курирующего пациента с внебольничной пневмонией (ВП), состоит в выборе оптимального антибактериального препарата с учетом конкретной клинической ситуации, позволяющей определить ориентировочный этиологический вариант, оценить тяжесть пневмонии, риск антибиотикорезистентности, прогноз у данного пациента.

Арсенал современных антибактериальных средств включает несколько групп антибиотиков, обладающих различными фармакокинетическими особенностями, спектром антимикробной активности, клиническим и бактериологическим эффектом, переносимостью. После назначения лечения врач должен оценить эффективность первоначального антибиотика, а при отсутствии эффекта определить возможные причины неэффективности и решить вопрос о смене антибактериального препарата.

Поскольку лечение ВП проводится эмпирически, ориентировочная этиологическая диагностика этого заболевания с учетом конкретной клинической ситуации позволяет обосновать выбор первоначального антибактериального препарата и начать лечение больного в максимально ранние сроки после верификации диагноза. Важно подчеркнуть, что некоторым этиологическим вариантам ВП свойственны определенные клинические, рентгенологические, прогностические и другие особенности.

Большинство больных ВП можно условно разделить на три группы: это пациенты, которые могут лечиться амбулаторно; пациенты, требующие госпитализации в отделения общего профиля; пациенты с тяжелым течением пневмонии, нуждающиеся в интенсивной терапии.

Преобладающим патогеном для всех трех групп больных ВП продолжает оставаться S. pneumoniae. Частым возбудителем ВП у лиц пожилого и старческого возраста, курильщиков и на фоне хронической обструктивной болезни легких является H. influenzae. В этих ситуациях нередко выделяют H. influenzae, продуцирующие бета–лактамазу. Этиологическое значение так называемых атипичных возбудителей (L. pneumophilla, M. pneumoniae и C. pneumoniae) не до конца ясно. Необходимо выяснить, вызывают ли эти микроорганизмы пневмонию непосредственно или выступают в роли ко–патогенов наряду с бактериальной инфекцией. Значительно реже возбудителями ВП являются грамнегативные микроорганизмы семейства Enterobactericae, которые обычно выделяются у больных с сопутствующей кардиальной и иной патологией.

Сходный этиологический спектр наблюдается у больных ВП, госпитализированных в отделения общего профиля. Грамнегативные микроорганизмы семейства Enterobactericae чаще выявляются среди проживающих в интернатах, у пациентов с сопутствующей патологией (Klebsiella pneumoniae у больных с хронической алкогольной интоксикацией) и получавших недавно антибиотики.

У больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, возрастает удельный вес L. pneumophilla, с которыми обычно ассоциируется тяжелое течение ВП. У 10–20 % больных тяжелой ВП, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, этиологическим агентом является P. aeruginosa [1].

Наибольшие трудности при лечении ВП возникают в случае наличия резистентного пневмококка, при тяжелом течении пневмонии, а также у больных пожилого и старческого возраста. Именно в вышеуказанных ситуациях наиболее часто отмечаются неэффективность антибактериальной терапии, развитие легочных и внелегочных осложнений, высокая летальность.

Пневмонии, вызванные резистентным пневмококком

Факторами риска наличия резистентного пневмококка являются: возраст больных старше 65 лет, лечение бета–лактамными антибиотиками в последние 3 месяца, хроническая алкогольная интоксикация, полиморбидность, иммунодефицитные состояния (длительная глюкокортикоидная терапия).

В России частота антибиотикорезистентности S. рneumoniae относительно невысока (около 10 %), но ее обязательно следует учитывать при выборе терапии ВП. На современном этапе пневмококковая резистентность может иметь клиническое значение лишь в тех случаях, когда МПК пенициллина достигает 4 мг/л [2]. Однако оптимальный выбор антибиотика очень важен и у больных с риском пневмококковой резистентности, так как позволяет ограничить темпы роста резистентности S. pneumoniae и обеспечить эрадикацию патогена при промежуточной степени его резистентности. Назначение недостаточно активных в отношении пневмококка антибиотиков, даже при клиническом выздоровлении больного, может стать причиной персистенции резистентного микроорганизма с последующим его распространением в популяции.

Рекомендации по лечению больных ВП с факторами риска резистентности пневмококка включают комбинации бета–лактамных антибиотиков (цефалоспорины, защищенные пенициллины) с макролидами или монотерапию респираторными фторхинолонами. Последние имеют различную МПК для S. pneumoniae, что и определяет их выбор у больных с высокой вероятностью резистентного S. pneumoniae. Так, МПК для левофлоксацина составляет 1,0–2,0 мг/л, гатифлоксацина – 0,25–0,5 мг/л, моксифлоксацина – 0,25 мг/л, гемифлоксацина – 0,12 мг/л [3]. Очевидно, что в вышеуказанных ситуациях назначение антибиотика с низкой МПК для S. pneumoniae, в частности моксифлоксацина, может обеспечивать не только более частый и выраженный клинический эффект, но и предупреждать селекцию пневмококков, резистентных к респираторным фторхинолонам.

При изучении чувствительности 7500 штаммов S. pneumoniae, изолированных в Канаде на протяжении 10–летнего периода [4], показано, что пневмококки, резистентные к ципрофлоксацину, сохраняли чувствительность к другим респираторным фторхинолонам. При этом антипневмококковая активность возрастала в следующем ряду препаратов: левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин. Эти данные свидетельствуют о том, что использование наиболее активных антипневмококковых респираторных фторхинолонов может способствовать эрадикации резистентных штаммов S. pneumoniae.

Если применение бета–лактамных антибиотиков и макролидов за предшествующие 6 месяцев увеличивает риск пенициллин–резистентности S. pneumoniae, то в отношении респираторных фторхинолонов этот феномен не наблюдается [5].

Внебольничные пневмонии тяжелого течения

Тяжесть течения ВП является для врача важным клиническим ориентиром для выбора оптимального антибактериального препарата. Так, если диагностируется пневмония легкого течения, то допустимо амбулаторное лечение, а в качестве первоначального антибиотика могут назначаться новые макролиды или амоксициллин. В случаях ВП (ВПТТ) больные должны быть госпитализированы, причем в зависимости от клинической ситуации следует решить вопрос о госпитализации в общее отделение или в отделение интенсивной терапии.

Практически все клинические рекомендации по лечению ВПТТ включают цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) в сочетании с парентерально вводимыми макролидами (эритромицин, кларитромицин, спирамицин). Другой режим антибактериальной терапии у больных ВПТТ состоит в назначении защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат) в сочетании с макролидами. Целесообразность комбинации бета–лактамных антибиотиков с макролидами при лечении данной категории пациентов обусловлена вероятностью легионеллезной пневмонии и трудностями ее этиологической верификации. Летальность при ВП, особенно среди больных пожилого возраста, при назначении комбинированной терапии цефалоспоринами II–III поколений в сочетании с макролидами ниже, чем при монотерапии цефалоспоринами III поколения.

Введение в клиническую практику фторхинолонов нового поколения, обладающих высокой активностью против основных возбудителей пневмонии – грамположительных, грамотрицательных и атипичных микроорганизмов, – дало основание использовать препараты этой группы (моксифлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин) для лечения ВПТТ. При этом основной вопрос сводится к тому, возможна ли монотерапия ВПТТ с использованием респираторных фторхинолонов. К настоящему времени имеется целый ряд исследований, позволяющих оценить сравнительную клиническую и бактериологическую эффективность сочетанной антибактериальной терапии цефалоспоринами или защищенными пенициллинами в комбинации с макролидами и антибактериальной монотерапии респираторными фторхинолонами.

Кроме того, в последнее время возрос интерес к так называемой ступенчатой терапии, обусловленный внедрением в клиническую практику различных лекарственных форм (парентеральных и пероральных) антибактериальных средств с высокой активностью по отношению к основным возбудителям пневмонии. Ступенчатая антибактериальная терапия представляет собой способ лечения, при котором антибиотик, вводимый парентерально, заменяется в максимально ранние, определяемые клинической ситуацией сроки пероральной формой того же или сходного по антимикробному спектру другого антибиотика.

Целесообразность ступенчатой терапии определяется возможностью сокращения пребывания больного в стационаре, переводом на более комфортное амбулаторное лечение, снижением стоимости лечения. При ВПТТ ступенчатая терапия с обязательным первоначальным парентеральным введением антибиотика, активного в отношении основных возбудителей заболевания, делает возможным обеспечение и поддержание концентрации антибиотика в крови и легочной ткани при переходе на пероральную форму, снижает риск возможных осложнений от парентерального введения (флебиты, гематомы), уменьшает сроки пребывания больного в стационаре, повышает качество его жизни.

Критериями для перехода с парентерального на пероральный путь введения антибиотиков следует считать нормальные показатели температуры на протяжении 2–кратного измерения за последние 16 часов, нормальное количество лейкоцитов или тенденцию к его нормализации, субъективное улучшение (уменьшение кашля, одышки), стабилизацию показателей дыхания и гемодинамики, отсутствие признаков нарушения всасывания в желудочно–кишечном тракте. Оптимальными сроками перехода с парентеральной на пероральную терапию являются 48–72 часа. Обычно больного переводят на прием пероральной формы того же антибиотика, однако возможно назначение близкого к парентерально вводимому антибактериального средства (при отсутствии пероральной лекарственной формы). Для обеспечения высокой комплаентности лечения следует отдавать предпочтение антибиотикам с высокой биодоступностью и удобным режимом дозирования (1–2 раза в сутки). Таким требованиям отвечают современные респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин).

Наряду с клиническими очевидны и экономические преимущества ступенчатой терапии, заключающиеся в меньшей стоимости пероральной лекарственной формы препарата, снижении непрямых затрат на лечение (расходные материалы, их утилизация), уменьшении риска осложнений и затрат на их лечение, сокращении сроков пребывания в стационаре.

К настоящему времени проведен целый ряд исследований, в которых был продемонстрирован клинический и микробиологический эффект респираторных фторхинолонов, не уступающий таковому комбинации цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим аксетил) с макролидами (эритромицин) или тетрациклинами в рамках ступенчатой терапии ВПТТ [8, 12, 16]. Эти данные дают основание рассматривать респираторные фторхинолоны как препараты выбора при лечении ВПТТ.

В табл. 1 представлены результаты исследования эффективности ступенчатой терапии моксифлоксацином в сравнении с другими респираторными фторхинолонами и защищенными пенициллинами в сочетании с макролидами или без них.

В одном из исследований изучались эффективность, безопасность и переносимость моксифлоксацина в дозе 400 мг внутривенно с последующим переходом на прием препарата внутрь с общей продолжительностью антибактериальной терапии 7–14 дней у больных ВП, потребовавшей госпитализации [6]. В группе сравнения оценивали результаты антибактериальной терапии амоксициллином/клавуланатом (внутривенно 1,2 г 3 раза в сутки с последующим переходом на прием внутрь в дозе 625 мг 3 раза в сутки) в сочетании с кларитромицином (или без него) в дозе 500 мг 2 раза в сутки внутривенно или внутрь. Клинический и бактериологический эффекты оценивались на 5–7–й день лечения и через 21–28 дней после применения последней дозы исследуемых препаратов. Клиническая эффективность в группе больных, получавших моксифлоксацин, составляла 93,4 %, в группе сравнения – 85,4 % (р = 0,004). Бактериологический эффект был зарегистрирован в 93,7 и 81,7 % случаев соответственно. Более высокая эффективность моксифлоксацина отмечалась независимо от тяжести пневмонии и включения в программу антибактериальной терапии кларитромицина. У больных, получавших моксифлоксацин, наблюдались более быстрое снижение температуры и меньшая продолжительность пребывания в стационаре, более низкая летальность и меньшая частота побочных эффектов. Через 3 суток после начала парентеральной терапии переход на оральный путь введения оказался возможным у 50,2 % больных, получавших моксифлоксацин, и только у 17,8 % пациентов в группе сравнения.

В более позднем исследовании эффективности моксифлоксацина и амоксициллина/клавуланата в сочетании с кларитромицином или без него в режиме ступенчатой терапии у больных ВПТТ клиническая эффективность моксифлоксацина и препаратов сравнения составляла 88 и 85 % соответственно (различие недостоверно). Однако возможность перехода на прием препаратов внутрь через 5 дней парентерального введения антибиотиков отмечалась у 73 % больных, леченных моксифлоксацином, и только у 60 % пациентов, получавших препараты сравнения [7].

Приведенные данные свидетельствуют о клиническом и бактериологическом эффекте моксифлоксацина в режиме ступенчатой монотерапии, сравнимым с таковым других препаратов, назначаемых в ступенчатом режиме (алатровафлоксацин/тровафлоксацин, левофлоксацин, амоксициллин/клавуланат в сочетании с макролидами) или превосходящих их. В некоторых из приведенных исследований подчеркивается более быстрое наступление апирексии [6], сокращение сроков госпитализации [8] при применении моксифлоксацина.

Благоприятный клинический и бактериологический эффект моксифлоксацина, вполне сопоставимый с эффектами других респираторных фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата в сочетании с кларитромицином (или без него), наблюдался у больных атипичными пневмониями [9]. Обращает на себя внимание выраженная клиническая (89 %) и бактериологическая эффективность моксифлоксацина при лечении ВПТТ, вызванной пеницилинрезистентным пневмококком [10]. Показано экономическое преимущество моксифлоксацина при лечении госпитализированных больных ВП по сравнению с комбинированной терапией амоксициллином и кларитромицином в ступенчатом режиме. Более ранняя выписка больных, получавших моксифлоксацин, способствовала снижению затрат на лечение одного пациента в лечебных учреждениях Германии и Франции на 266 и 381 евро соответственно [11]. Частота и выраженность побочных эффектов, включая изменение QT–интервала, а также частота отмены препаратов были приблизительно одинаковыми при лечении моксифлоксацином и препаратами сравнения [12–15].

Приведенные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности ступенчатой терапии респираторными фторхинолонами, сопоставимыми с результатами применения цефалоспоринов и амоксицилина/клавуланата в сочетании с макролидами при лечении ВПТТ. Эти результаты дают основание считать респираторные фторхинолоны, назначаемые в режиме ступенчатой терапии, адекватным средством лечения ВПТТ.

На рис. 1 представлен алгоритм выбора первоначального антибактериального препарата у больных ВП в зависимости от тяжести заболевания.

Внебольничные пневмонии у больных старших возрастных групп

Своевременная диагностика и адекватная антибактериальная терапия ВП у лиц пожилого и старческого возраста имеют целый ряд медицинских и социально–экономических аспектов в связи с более тяжелым течением и худшим прогнозом заболевания у этой категории больных.

Важнейшим, если не основным критерием при выборе первоначального антибиотика является ориентировочное определение этиологического варианта ВП, которое базируется на особенностях конкретной ситуации (эпидемиологической, клинической и др.). В целом спектр возбудителей ВП у пожилых существенно не отличается от такового у лиц более молодого возраста, однако удельный вес этиологически значимых микроорганизмов различен в разных возрастных группах. Так, при сохраняющейся ведущей этиологической роли пневмококка, у пожилых больных выявляется большая частота грамотрицательных патогенов (Enterobactericae, P. aeruginosa) и смешанной флоры.

Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что атипичные патогены (легионеллы, хламидии, микоплазмы) могут, наряду с пневмококком, иметь этиологическое значение во всех возрастных группах, однако у больных пожилого и старческого возраста риск обнаружения указанных респираторных патогенов выше, чем в возрасте 18–34 года [3]. Даже если атипичные микроорганизмы являются ко–патогенами, они могут усугублять тяжесть течения пневмонии у больных всех возрастов, включая и пожилых пациентов. Имеются данные о снижении летальности больных ВП, леченных комбинацией бета–лактамов с макролидами или респираторными фторхинолонами в режиме монотерапии [16].

Одной из этиологических особенностей ВП у пожилых лиц является возрастание частоты анаэробной орофарингеальной флоры в связи с повышенным риском аспирации при различной гериатрической патологии (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, последствия острого нарушения мозгового кровообращения). В связи с этим при выборе первоначального антибиотика у данной категории больных предпочтительнее назначение препаратов, обладающих антианаэробной активностью (амоксицилин/клавуланат, моксифлоксацин).

Большое значение имеет максимально быстрое начало антибактериальной терапии ВП. Необходимость как можно более раннего (немедленного) назначения антибиотиков у пожилых больных продиктована высоким риском быстрого прогрессирования легочного воспаления, развития осложнений, частой декомпенсации сопутствующей патологии, неблагоприятным прогнозом заболевания. Показано, что в первые 30 дней смертность от тяжелой пневмонии среди больных старше 65 лет, у которых антибактериальная терапия была начата в первые 8 часов с момента поступления в стационар, была значительно ниже по сравнению с больными, которым антибиотики назначались в более поздние сроки [17]. Принцип максимально быстрого начала антибактериальной терапии у пожилых больных ВП и получения предсказуемого клинического эффекта может быть реализован путем назначения препарата, обладающего, наряду с высокой антимикробной активностью, полной биодоступностью при приеме внутрь, обеспечивающей такую же высокую концентрацию в крови, как и при внутривенном введении. К числу таких препаратов среди современных антибактериальных средств, безусловно, относятся респираторные фторхинолоны.

Заслуживают внимания результаты CAPRIE (Community Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly) – многоцентрового проспективного двойного слепого сравнительного исследования эффективности моксифлоксацина и левофлоксацина у 281 больного ВП в возрасте старше 65 лет [18]. С учетом тяжелого течения пневмонии начальная антибактериальная терапия проводилась в виде внутривенного введения препаратов (моксифлоксацин – 400 мг/сут, левофлоксацин – 500 мг/сут). После достижения клинического эффекта осуществлялся переход на пероральный прием фторхинолонов. На 3–5–й день лечения клиническое улучшение регистрировалось у 97,9 % больных, получавших моксифлоксацин, и у 90 % пациентов, леченных левофлоксацином (различие статистически достоверно). После окончания антибактериальной терапии клиническое излечение при лечении моксифлоксацином и левофлоксацином отмечалось у 92,2 и 87,9 % больных соответственно.

При анализе результатов применения моксифлоксацина и левофлоксацина у больных ВП в зависимости от тяжести заболевания следует отметить эффективность моксифлоксацина не только при легкой и среднетяжелой пневмонии, но и в случаях пневмонии тяжелого течения (рис. 2), что подтверждает данные предшествовавших исследований [6, 9, 12]. Кроме того, клиническая эффективность моксифлоксацина оказалась выше таковой левофлоксацина среди пациентов самых старших возрастных групп. При отсутствии убедительного и однозначного объяснения данному факту можно высказать предположение о том, что более выраженный клинический эффект моксифлоксацина обусловлен его активностью в отношении анаэробных патогенов, удельный вес которых в этиологической структуре ВП у стариков выше, чем у пациентов других возрастных групп.

Заключение

Респираторные фторхинолоны имеют целый ряд характеристик, делающих их препаратами выбора при лечении ВП. К их числу относятся:

• активность против основных респираторных патогенов;
• активность против S. pneumoniae, резистентных к пенициллинам и макролидам;
• активность против H. influenzae, продуцирующих бета–лактамазы;
• удобный режим дозирования;
• отсутствие взаимодействия с другими медикаментами;
• отсутствие клинически значимых побочных эффектов;
• высокая биодоступность при приеме внутрь;
• возможность ступенчатой терапии.

Результаты проведенных на сегодняшний день многоцентровых клинических исследований свидетельствуют о том, что среди различных групп антибактериальных средств респираторные фторхинолоны наиболее полно отвечают современным требованиям к антибиотикам, предназначенным для лечения ВП, в т. ч. у больных пожилого и старческого возраста, при пневмонии тяжелого течения, а также при высоком риске наличия пенициллин–резистентного пневмококка.

В табл. 2 суммированы клинические преимущества респираторных фторхинолонов в лечении ВП.