ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Антибиотик нового класса линезолид в лечении инфекций, обусловленных резистентными стафилококками у детей

Г.Н. Буслаева

В последние годы среди возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний, в т. ч. у детей, все большую роль играют грамположительные микроорганизмы, среди которых особое значение имеют резистентные к антибиотикам штаммы. Проведение антибактериальной терапии в таких условиях значительно усложняется, поэтому для осуществления рационального и эффективного лечения требуются новые антибиотики, к которым чувствительны как обычные микроорганизмы, так и резистентные штаммы. К их числу относится линезолид – первый представитель нового класса антимикробных препаратов – оксазолидинонов. В обзоре представлены данные об антимикробной активности, фармакокинетике, переносимости и дозировках линезолида. Рассматриваются результаты его клинического изучения. В многочисленных исследованиях показано, что линезолид является эффективным антибиотиком при лечении детей, в т. ч. новорожденных и раннего возраста, страдающих инфекционными заболеваниями, обусловленными грамположительной флорой, включая осложненные и неосложненные заболевания кожи и ее придатков, внебольничные и госпитальные пневмонии и инфекции, вызванные ванкомицин-резистентными штаммами E. faecium. По эффективности линезолид не уступает ванкомицину, но превосходит его по безопасности применения.

Использование в последние десятилетия большого числа разнообразных антибактериальных препаратов, изменение окружающей среды, использование высоких технологий при выхаживании больных привело к изменению спектра возбудителей, вызывающих инфекционно-воспалительные заболевания. Этиологическую структуру детской заболеваемости в конце ХХ столетия можно охарактеризовать стойким преобладанием грамположительной флоры, которая составляет 65–69 % [6, 19, 21, 48]. Особые трудности возникают при лечении нозокомиальных инфекций, поскольку их частота значительно возросла, особенно среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, а среди возбудителей все чаще встречаются резистентные штаммы микроорганизмов. По литературным данным, общая детская смертность от нозокомиальных инфекций составляет 11–14 % [9, 36, 41, 48].

Спектр микроорганизмов, являющихся причиной многих заболеваний у детей, тщательно изучается [6, 19, 21, 32, 48]. В результате этих исследований было показано, что среди грамположительной флоры почти половину составляют коагулазонегативные стафилококки (38,0–43,3 %), а у новорожденных, находящихся в палатах интенсивной терапии (ПИТ), – даже 58,0 %. Причем среди них до 84 % составляют метициллинорезистентные, а 0,3 % – ванкомицин-резистентные коагулазонегативные стафилококки [48]. На долю Staphylococcus aureus приходится от 9,2 до 24 %, из них на метициллинорезистентные штаммы (MRSA) – 16–20 %, доля которых нарастает (в 1995 г. – 10 %, в 2001 – 29 %). MRSA чаще выделяются в ПИТ (51 %), реже – в обычных палатах (41 %), еще реже – у амбулаторных больных (26 %). Кроме резистентности к метициллину, MRSA имеют устойчивость к эритромицину (у амбулаторных больных – 28 %, у стационарных – 75 %) и клиндамицину (у стационарных пациентов – 46,9 %) [12]. С 2002 г. обнаружено несколько штаммов S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину [13–15, 49].

Энтерококки занимают в этиологической структуре около 10 %, причем ванкомицин-резистентные E. faecium и E. faecalis встречаются соответственно в 11 и 1 % случаев. На долю стрептококков приходится 3 %, но среди них до 44 % – пенициллин-резистентные S. viridans. Отмечается рост антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae [5].

Коагулазонегативные стафилококки чаще выделяются у детей первого года жизни (46,3 %) по сравнению с детьми 1–5 лет (39 %) и старше 5 лет (31 %). Энтерококки чаще обнаруживаются у детей после 5 лет (12,6 %), реже у детей первого года жизни (9,1 %), еще реже – в возрасте 1–5 лет (7,1 %). S. aureus чаще выделяется в возрасте после 5 лет (12,4 %), реже – в 1–5 лет (10,3 %), еще реже – в первый год жизни (8,4 %). Стрептококки доминируют в возрастной группе от 1 до 5 лет (5,2 %), реже идентифицируются в возрасте после 5 лет (4,5 %), еще реже – в первый год жизни (2,3 %) [48].

Исследования, проведенные в России, подтверждают большую роль грамположительной флоры. Так, в этиологическом спектре возбудителей, вызывающих внебольничные инфекции респираторного тракта у детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет, грамположительная микрофлора составляет 89,5 %. При этом стрептококки составляют 45,1 %, а стафилококки – 44,5 %. Из всех стрептококков 58,1 % приходится на долю S. viridans, а 23,6 % – пневмококков. Среди стафилококков доминировал S. aureus – 54,3 %, а S. epidermidis был представлен в 13,3 % случаев [2]. При госпитальных пневмониях у детей стафилококки занимают третье место среди всех возбудителей (18,3 %) [3]. У пациентов ПИТ в возрасте от 7 дней до 15 лет при исследовании аспирата трахеи, проводимого в первые 24–48 часов от начала искусственной вентиляции легких или позднее при развитии вентиляторассоциированной пневмонии, грамположительные бактерии определялись в 32,1 % случаев и были представлены S. aureus, S. epidermidis и S. pneumoniae [1].

Таким образом, отмечается тенденция прогрессирующего роста числа устойчивых к антибиотикам грамположительных бактерий. Проведение антибактериальной терапии в таких условиях значительно усложняется, поэтому для осуществления рационального и эффективного лечения требуются новые антибиотики, к которым чувствительны как обычные микроорганизмы, так и резистентные штаммы.

В последние годы появился принципиально новый класс антимикробных препаратов – оксазолидинонов, первым представителем которых стал линезолид.

Линезолид представляет собой синтетический противомикробный препарат, который выпускается в виде двух лекарственных форм: для внутривенного введения и приема внутрь. Механизм его действия основан на ингибировании синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки на ранних этапах трансляции [45], что принципиально отличает этот препарат от других антибиотиков, также ингибирующих синтез белка. Благодаря уникальному механизму действия при использовании линезолида не формируется перекрестная устойчивость микроорганизмов к другим широко применяемым в педиатрической практике антибиотикам, точкой приложения которых также служат бактериальные рибосомы (аминогликозиды, макролиды, тетрациклины, хлорамфеникол, линкозамиды и стрептограмины) [4, 43, 45].

Антимикробная активность

Линезолид in vitro проявляет активность преимущественно в отношении грамположительной флоры. Он бактерицидно активен в отношении стрептококков, включая пенициллин- и эритромицин-резистентный S. pneumoniae, и бактериостатически – в отношении стафилококков и энтерококков, включая метициллинорезистентные (MRSA, MRSE) и/или ванкомицин-резистентные (VRE). В настоящее время к линезолиду чувствительны все штаммы стафилококков (МПК ≤ 4 мкг/мл) и стрептококков, включая S. pneumoniae (МПК ≤ 2 мг/кг). Резистентных штаммов этих микроорганизмов не выявлено [39]. Энтерококки могут быть чувствительны к линезолиду (МПК ≤ 2 мкг/мл), иметь промежуточную чувствительность (МПК ≤ 4 мкг/мл) или быть резистентными (МПК ≥ 8 мкг/мл). Резистентность к линезолиду встречается крайне редко (0,4 %) и касается преимущественно VRE [39]. В клинических исследованиях, проводимых у взрослых, резистентность регистрировалась только на фоне длительного лечения линезолидом и проявлялась в отношении E. faecium и в отдельных случаях – E. faecalis [7, 8, 40]. Сообщений о резистентности к линезолиду в детской практике в настоящее время нет [11, 25, 26].

Линезолид также активен в отношении ряда грамположительных анаэробов (Clostridium perfringens и Peptostreptococcus species) и некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Legionella species).

Фармакокинетика

Сообщения о фармакокинетике линезолида в основном касаются взрослых пациентов [16], но его фармакокинетические параметры, как и других препаратов, имеют различия у взрослых и детей. Они обусловлены уровнем сывороточного протеина, объемом экстрацеллюлярной жидкости, уровнем почечного кровотока, степенью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Линезолид после приема внутрь быстро и полностью всасывается (имеет 100 %-ную биодоступность) [37]. Препарат хорошо проникает в кожу и подкожную клетчатку, кости, мышцы, легкие, ликвор [17, 31, 34]. По-видимому, это обусловлено низким связыванием с белками плазмы (31 %) [20]. Концентрация в ликворе достигает 1,5–12 мкг/мл [29, 47, 53].

Фармакокинетика после однократного внутривенного введения препарата была исследована более чем у 180 детей в нескольких возрастных группах [33] (табл. 1).

Определялись площадь под кривой “концентрация-время” (AUC), системный клиренс и период полувыведения.

Максимальная концентрация линезолида в плазме достигается у детей в течение 1–2 часов [47], причем она не отличается в различных возрастных группах и колеблется в пределах 12,7–16,7 мкг/мл. Однако AUC, отражающая количество лекарственного препарата, поступившего в кровь после однократного введения, имеет выраженные отличия. Оказалось, что у доношенных новорожденных в первые 7 дней жизни, всех новорожденных в возрасте от 7 до 28 дней и детей в возрасте от 1 месяца до 11 лет отмечается относительно низкий показатель AUC (в среднем 58 мкг x ч/мл). У недоношенных новорожденных (срок гестации менее 34 недель) в возрасте до 7 дней, подростков и взрослых AUC значительно выше (108 и 95 мкг x ч/мин соответственно).

Прием пищи несколько снижает скорость абсорбции и удлиняет время накопления максимальной концентрации линезолида в плазме, но степень абсорбции значительно не меняется [47].

Метаболизируется линезолид в печени путем окисления с образованием 2 практически не активных в отношении микроорганизмов метаболитов. Метаболизм проходит без вовлечения цитохрома Р450 [44, 51]. В крови линезолид находится преимущественно в неизмененной форме. Внепочечный клиренс составляет 65 % экскреции препарата [44]. Низкий почечный клиренс (40 мл/мин) свидетельствует о реабсорбции препарата в канальцевой системе. Около 30 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты линезолида экскретируются на 50 % с мочой, менее 10 % – с калом [44].

Выведение и период полураспада линезолида также зависят от возраста, их показатели противоположны значению AUC.

Клиренс линезолида одинаково низок при рождении у недоношенных и доношенных новорожденных – 1,99 мл/мин/кг [24]. Однако он быстро повышается и к 8 дню жизни достигает уже 5,17 мл/мин/кг, оставаясь на этом уровне до конца 3 месяца жизни. Высокий клиренс и соответственно короткий период полувыведения сохраняется до 11 лет (3,8 мл/мин/кг и 2,9 ч). У подростков эти показатели снижаются (2,1 мл/мин/кг и 4,1 ч), что практически соответствует норме у взрослых (1,66 ± 0,5 мл/мин/кг) [30]. Такие особенности частично можно объяснить возрастными изменениями активности ферментов (амидазы, пептидазы и пероксидазы), хотя их специфическая роль в метаболизме линезолида не доказана. Влияние нарушений функции почек и печени на фармакокинетику линезолида у детей не изучалось, однако в исследованиях на взрослых было показано, что изменение дозы препарата при такой патологии не требуется [39].

Переносимость

Обычно линезолид хорошо переносится. Внутривенное введение препарата детям различного возраста в терапевтических дозах в течение 28 дней не сопровождалось какими-либо значительными отклонениями в состоянии здоровья. Побочные явления обычно слабо или умеренно выражены и проявляются диареей, тошнотой, рвотой, головной болью [11, 26]. Возможны также гематологические отклонения, которые имеют обратимый характер [10].

Дозировка

Поскольку линезолид обладает 100 %-ной биодоступностью, пересчета дозы при смене метода введения препарата (внутривенно или перорально) не требуется. Разовая доза препарата составляет 10 мг/кг, а при массе тела более 60 кг – 600 мг, кратность введения, учитывая фармакокинетические особенности, зависит от возраста. Так, детям от 0 до 11 лет, исключая недоношенных новорожденных в первые 7 дней жизни, линезолид рекомендуют назначать 3 раза в день через 8 часов. Детям после 12 лет и подросткам – 2 раза в день. Недоношенным новорожденным (срок гестации менее 34 недель) в первые 7 дней – 2 раза в день через 12 часов. Однако при тяжелом состоянии недоношенного новорожденного и при неадекватном ответе на терапию линезолидом в первые 2–3 дня лечения возможно увеличение кратности введения до 3 раз в сутки. С другой стороны, у детей 5–11 лет при лечении неосложненных заболеваний кожи и ее придатков, кратность можно уменьшить до 2 раз в сутки [33].

Клиническое применение

Клиническая эффективность линезолида у детей в возрасте от 0 до 11 лет в контролируемых исследованиях установлена при неосложненных и осложненных заболеваниях кожи и мягких тканей, нозокомиальных и внебольничных пневмониях, средних отитах, катетер-ассоциированной бактериемии и бактериемии неясной этиологии, инфекциях, вызванных грамположительной флорой с доказанной или предполагаемой резистентностью. Линезолид также назначался при эндокардитах, остеомиелитах и нейроинфекциях, обусловленных грамположительными микроорганизмами, включая VRE и метициллинорезистентный стафилококк [46, 53].

Клиническая эффективность препарата во всех исследованиях оценивалась как высокая и составила от 79,1 до 93,2 % [19, 23, 27, 28, 50, 52]. Клиническое улучшение определялось у 10–20 % больных, а недостаточная эффективность – до 6,8 % [7].

Сравнение клинической эффективности и безопасности линезолида и других антибиотиков

Клиническая эффективность при использовании линезолида и цефадроксила при заболеваниях кожи и ее придатков была сопоставимой – 91–93,2 и 90 % соответственно. Активность линезолида и ванкомицина оказалась схожей при инфекциях, вызванных идентифицированной или предполагаемой резистентной грамположительной флорой – 79,1 и 74,1 %, при нозокомиальных пневмониях – 68,4–90 и 84,6–100 %, при катетер-обусловленной бактериемии – 84,8 и 80 %, при бактериемии неясной этиологии – 79,2 и 69,2 % [27]. Клиническая эффективность линезолида и ванкомицина у детей первых 3 месяцев жизни составляла 84 и 77 % соответственно [19].

Выраженность эрадикации возбудителей при применении указанных антибиотиков представлена в табл. 2.

Как следует из табл. 2, эрадикация грамположительных микроорганизмов примерно одинакова при использовании линезолида и цефадроксила, а также линезолида и ванкомицина, за исключением ванкомицин-резистентных штаммов энтерококков (VRE), которые оказались высокочувствительными к линезолиду.

Данные о клинических побочных явлениях, развивающихся у детей на фоне лечения линезолидом и ванкомицином, а также линезолидом и цефадроксилом, представлены в табл. 3.

Побочные реакции развивались достоверно реже при терапии линезолидом, чем ванкомицином. При терапии ванкомицином значительно чаще наблюдались такие нежелательные явления, как диарея, оральный кандидоз и кандидоз кожи, сыпь, лихорадка, “синдром красной шеи”. При лечении линезолидом и цефадроксилом побочные реакции регистрировались примерно с одинаковой частотой.

Частота изменений лабораторных показателей на фоне терапии линезолидом и ванкомицином представлена в табл. 4.

При сравнительной оценке гематологических изменений, возникающих на фоне терапии линезолидом и ванкомицином, достоверных отличий в отклонении показателей не обнаружено, однако при лечении линезолидом несколько чаще выявлялось незначительное снижение уровня гемоглобина и гематокрита, но реже наблюдалось незначительное изменение уровней лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов [23, 35]. Гематологическкие нарушения возникают лишь при длительном лечении линезолидом – более 14 дней [35]. Механизм развития анемического синдрома, вероятно, связан с иммуносупрессией, которую вызывают все антибиотики, нарушающие митохондриальный синтез белка. Анемия и тромбоцитопения, развивающиеся у детей на фоне лечения линезолидом, выражены в меньшей степени, чем у взрослых. Однако если линезолид применяется более 14 дней или сочетается с другими препаратами, вызывающими миелосупрессию, необходим контроль за общим анализом крови. В отличие от взрослых, у детей не выявлено изменений уровней ретикулоцитов и железа.

Заключение

В настоящее время грамположительные инфекции являются серьезной проблемой современной педиатрии, что обусловлено их преобладанием в этиологической структуре инфекционных заболеваний и значительным ростом резистентности этих микроорганизмов к широко используемым противомикробным средствам. Внедрение в клиническую практику представителя нового класса антибиотиков (оксазолидинонов) – линезолида, который, обладая уникальным механизмом действия, не ведет к развитию перекрестной резистентности с другими антибиотиками, открывает перспективы успешного разрешения этой проблемы. Линезолид является эффективным антибиотиком при лечении детей, в т. ч. новорожденных и раннего возраста, страдающих инфекционными заболеваниями, обусловленными грамположительной флорой, включая осложненные и неосложненные заболевания кожи и ее придатков, внебольничные и госпитальные пневмонии и инфекции, вызванные ванкомицин-резистентными штаммами E. faecium. При проведении многоцентровых рандомизированных клинических исследований III фазы было показано, что линезолид клинически и микробиологически не менее эффективен, чем ванкомицин (при лечении инфекций, вызванных подтвержденной или предполагаемой резистентной грамположительной флорой) и цефадроксил (при лечении неосложненных и осложненных заболеваний кожи и ее придатков). Эрадикация S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, включая метициллинорезистентные штаммы, также одинакова при лечении линезолидом и ванкомицином.

Линезолид обычно хорошо переносится, из побочных явлений чаще отмечаются диарея, тошнота и головная боль. Побочные реакции при использовании линезолида встречаются реже, чем при терапии ванкомицином, и с такой же частотой, как при лечении цефадроксилом. Линезолид при необходимости можно сочетать с аминогликозидами без риска возникновения нефротоксичности, которая может отмечаться при сочетании аминогликозидов с ванкомицином. Кроме того, ванкомицин вводится только внутривенно, а линезолид – еще и перорально. Все вышесказанное позволяет говорить, что линезолид является альтернативным ванкомицину препаратом.

Список литературы

  1. Дудина Т.А., Самсыгина Г.А., Коробко Л.М. и др. Эпидемиология инфекций в ОИТ в педиатрической практике. XI научная конференция по болезням органов дыхания. М., 2001. 45 с.
  2. Самсыгина Г.А., Дудина Т.А., Овечкина Н.В. Амоксициллин клавуланат в лечении инфекции дыхательных путей у детей // Педиатрия. 2000. № 5. С. 65–68.
  3. Самсыгина Г.А., Дудина Т.А., Чебышева М.В. и др. Госпитальные пневмонии у детей: этиология и клинико-морфологические особенности // Педиатрия. 2001. № 1. С. 5–8.
  4. Яковлев С.В. Линезолид – первый препарат нового класса антимикробных средств оксазолидинонов: перспективы лечения грамположительных инфекций // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. Т. 3. № 6. С. 169–174.
  5. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Therapy for children with invasive pneumococcal infection. Pediatrics 1997;99:289–99.
  6. Berner R, Sauter S, Duffner U, et al. Bacteremia episodes in pediatric oncnlogic patients, especially caused by the Streptococcus viridans group. Klin Padiatr 1998;4:256–60.
  7. Birmingham MC, Rayner CR, Meagher AK, et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant, gram-positive infection: experience from a compassionate-use program. Clin Infect Dis 2003;36:159–68.
  8. Bobkova EV, Patel U, Yan YP, et al. Mechanism of action and resistance to oxazolidinones [abstract no.C1-1810]. 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, 2001.
  9. Brown RB, Stechenberg B, Sands M. Infections in pediatric intensive care unit. Am J Dis Child 1987;141:267–70.
  10. Bruss JB, Edge-Padbury B, Naberhuis-Stehouwer S, et al. Hematologic effects of linezolid vs vancomycin in young children [poster no. 645]. 40st Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; 2002 Oct 24–27; Chicago.
  11. Bruss JB, Fleishaker DL, Naberhuis-Stehouwer S, et al. Linezolid vs cefadroxil in the treatment of skin and skin structure infections in children. Abstract 1596. Hediatr Res 2002;51(4 Pt 2):274A plus poster presented at the Annual Meeting of the Pediatric Academic Societies; 2002 May 4–7; Baltimore.
  12. CDC-NNIS System. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 to June 2002, issued August 2002. Am J Infect Cjntril 2002;30: 458–75.
  13. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin – United States, 2002. MMWR 2002;51: 565–67.
  14. CDC. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus – Pennsylvania, 2002. MMWR 2002;51:902.
  15. Chang S, Sievert DM, Hageman JC, et al. Infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus containing the vanA resistance gene. N Engl J Med 2003;348:1342–47.
  16. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000; 59:815–27.
  17. Conte JE Jr., Golden JA, KippsJ, et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1475–80.
  18. Coplan A, Akinci E, Erbay A, et al. Clin Microbiol Infect 2004;10(suppl. 3):430.
  19. Deville JG, Adler S, Azimi PH, et al. Linezolid versus vancomycyn in the treatment of known or suspected resistant Gram-positive infections inneonates. Pediatr Iinfect Dis J 2003;22:S158–63.
  20. Gee T, Ellis R, Marshall G, et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:1843–6.
  21. Gray J, Gossain S, Morris K. Three year survey of bacteremia and fungemia in a pediatric intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 2001;4:416–21.
  22. Yogev R, Patterson LE, Kaplan SL, et al. Linezolid for the treatment of complicated skin and skin structure infections in children. Periatr Infect Dis J 2003;22:172–77.
  23. Jantausch BA, Deville J, Adler S, et al. Linezolid for the treatment of children with bacteremia or nosocomial pneumonia caused by resistant Gram-positive bacterial pathogens. Pediatr Infect Dis J 2003;22:164–71.
  24. Jungbluth GL, Welshman IR, Hopkins NK, et al. Impact of gestational and postnatal age on linezolid disposition in neonates and young infants [abstract no. 2712]. Pediatr Res 2002; 51(Pt 2): 465A.
  25. Kaplan SL, Patterson L, Edwards KM, et al. Linezolid for treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatr Infect Dis J 2001;20:488–94.
  26. Kaplan SL, Edge-Padbury B, Naberhuis-Stehouwer S, et al. Linezolid versus vancomycyn in the treatment of resistant Gram-positive infections in children [poster no. 642]. 40st Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America. Chicago, 2002.
  27. Kaplan SL, Deville JG, Yogev R, et al & the Linezolid Pediatric Stady Group. Linezolid versus vancomycyn for treatment of resistant Gram-positive infections in children. Pediatr Iinfect Dis J 2003;22:667–85.
  28. Kaplan SL, Afhani B, Lopez P, et al. Linezolid for treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in children. Pediatr Iinfect Dis J 2003;22:S178–85.
  29. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Blumer JL, et al. And the Pediatric Pharmacology Research Unit Network. Singl dose pharmacokinetics og linezolid in infants and children. Pediatr infect Dis J 2000;19:1178–84.
  30. Kennedy MJ, et al. Pediatr Infect Dis 2001;12:186–99.
  31. Lovering AM, Zhang J, Bannister GC, et al. Penetration of linezolid into bone, fat, muscle and haematoma of patients undergoing routine hip replacement. J Antimicrob Chemother 2002; 50:73–77.
  32. Lowy FD. Staphylococcus aureus infection. N Engl J Med 1998;339:520–32.
  33. Lyseng-Williamson KA, Goa KL. Linezolif. In infants and Children with Severe Gram-Positive infections. Pediatr Drugs 2003;5:419–29.
  34. MacGowan AP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic of linezolid in volunteers and patients with Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2003;51(suppl. 2):ii17–25.
  35. Meissner HC, Townsend T, Wenman W, et al. Hematologic effects of linezolid in young children. Pediatr Infect Dis J 2003;22:S186–92.
  36. Millikan J, Tait GA, Ford-Jones EL. Nosocomial infections in a pediatric intensive care unit. Crit Care Med 1988;16:233–37.
  37. Moellering RG Jr. Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobal. Ann Intern Med 2003;138: 135–42.
  38. Murray BE. Vancomycin-resistant enterococcal infections. N Engl J Med 2000;342:710–21.
  39. Pharmacia & Upjohn Company. Zyvox: linezolid injection, linezolid tablets, linezolid for oral suspension package insert. Kalamazoo, MI: Pharmacia & Upjohn Company, 2002.
  40. Prystowsky J, Siddiqui F, Chosay J, et al. Resistance to linezolid: characterization of mutations in rRNA and comparison of their occurrences in vancomycin-resistant enterococci. Antimicrob Agents Chemother 2001;45: 2154–6.
  41. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP, and NNISS. Nosocomial infections in in pediatric intensive care units in the United State. Pediatrics 1999;103:1–7.
  42. Saiman L, Goldfarb J, Kaplan SA, et al. Safety and tolerability of linezolid in children. Pediatr Iinfect Dis J 2003;22:S193–200.
  43. Shinabarger D. Mechanism of action of the oxazolidinone antibacterial agents. Exp Opin Invest Drugs 1999;8:1195–202.
  44. Slatter JG, Stalker DJ, Feenstra KL, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of linezolid following an oral dose of [14C] linezolid to healthy human subjects. Drug Metab Dispos 2001;29:1136–45.
  45. Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, et al. The oxazolidinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria. Antimicrob Chemother 1998;42:3251–55.
  46. Villani P, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:936–37.
  47. Welshman IR, Sisson TA, Jungluth GL, et al. Linezolid absolute bioavailability and the effect of food on oral bioavailability. Biopharm Drug Dispos 2001;22:91–97.
  48. Wisplinghoff H, Seifert H, Tallent SM, et al. Nosocomial bloodstream infections in pediatric patients in United States hospitals: epidemiology, clinical features and susceptibilities. Pediatr Infect Dis J 2003;22:686–91.
  49. Whitener CJ, Park SY, Browne FA, et al. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in the absence of vancomycin exposure. Clin Infect Dis 2004;38:1049–55.
  50. Wible K, Tregnaghi M, Bruss J, et al. Linezolid versus cefadroxil in the treatment of skin and skin structure infections in children. Periatr Infect Dis J 2003;22:315–22.
  51. WynaldaMA, Hauer MJ, Wienkers LC. Oxydation of the novel oxazolidinone antibiotic linezolid in human liver microsomes. Drug Metab Dispos 2000;28:1014–17.
  52. Yogev R, Patterson LE, Kaplan SL, et al. Linezolid for the treatment of complicated skin and skin structure infections in children. Periatr Infect Dis J 2003;22:S172–77.
  53. Zeana C, et al. Clin Infect Dis 2001;33:477–82.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.