Антидепрессивная активность препаратов зверобоя: аналитический обзор

Введение

Семейство Hypericaceae ("зверобойные") включает хорошо известные зверобой продырявленный или обыкновенный и зверобой пятнистый (четырехгранный), а также зверобой изящный, жестковолосистый и шероховатый. Последние 3 вида незначительно отличаются по химическому составу и менее изучены. Основными действующими веществами, входящими в состав травы зверобоя, являются фтороглицинолы (гиперфорин) и конденсированные антраценовые производные - полициклические диантрохиноны гиперицин и псевдогиперицин (0,5 %). В ней содержатся также смолистые вещества (до 10 %), дубильные вещества, эфирное масло, галактозид кверцетина гиперозид (около 1 %), рутин, кверцетин, каротин (до 55 мг/100 г травы) и аскорбиновая кислота.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum L.), известный в англоязычной литературе под названием St John's Wort (сусло святого Джона), в виде водных, водно-спиртовых, спиртовых, масляных и сухих экстрактов, настоек, отваров и т.п. с древнейших времен широко применялся в традиционной медицине по множеству показаний, включая депрессии, бессонницу и тревожность.

Официально препараты зверобоя (ПЗБ) были лицензированы в 1998 г. по трем вышеуказанным медицинским показаниям в Германии и Австрии, где быстро завоевали популярность среди потребителей. Они активно освещаются средствами массовой информации и даже стали лекарственными "бестселлерами" прошлого года. В настоящее время потребителям предлагается множество ПЗБ - Эсберикум, Гиперфорат, Нейроплант, Психотонин и др. в виде таблеток, капсул, растворов для инъекций и приема внутрь. ПЗБ входят также в состав многих других лекарственных средств, в основном витаминных.

Суточная доза сухих экстрактов в таблетированных и капсулированных формах ПЗБ составляет 300-1000 мг, а чистых гиперфорина, гиперицина или псевдогиперицина - 0,4-3 мг в зависимости от показаний, возраста и состояния пациентов (в немецкой литературе - 2-4 г сухого экстракта или 0,2-1,0 мг гиперицина в сутки).

Растущий интерес к психотропным фитопрепаратам не случаен. В первую очередь, это обусловлено повсеместно наблюдаемой возрастающей распространенностью депрессивных состояний, на долю которых приходится сегодня до 17 % от числа всех психических заболеваний. Депрессия - это тяжелое психическое расстройство, часто сопряженное со стойкой утратой трудоспособности и суицидальной опасностью, требующее хронического лечения антидепрессантными средствами (АДС), способными вызывать опасные побочные эффекты, что, в свою очередь, ведет к необходимости замены или даже отмены АДС и проведения дополнительной терапии.

Лечение депрессии и ее последствий требует значительных затрат. В частности, госбюджету США оно ежегодно обходится в $44 млрд. При этом цены синтетических АДС "не по карману" для многих пациентов и непрерывно растут, опережая инфляцию. Так, например, стоимость суточной дозы (20 мг) наиболее популярного "нового" АДС флюоксетина (Прозак) из группы ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) приблизительно в 70 раз выше стоимости суточной дозы (75 мг) "старого" трициклического АДС амитриптилина - около одного доллара и 1,5 цента соответственно (по данным British National Formulary 1998 г.).

Исходя из тяжести "лекарственного бремени" как для госбюджета, так и для потребителей, поиск альтернативных вариантов лечения депрессии препаратами растительного происхождения оправдан со всех точек зрения - экономической, терапевтической и практической. Фитопрепараты дешевле синтетических лекарств, их эффективность и безопасность подтверждена многовековым опытом использования в разных странах и по разным показаниям. В силу этих обстоятельств регистрация растительных лекарственных средств менее бюрократизирована, не требует проведения длительных и дорогих доклинических и клинических испытаний. Для их лицензирования по отдельным показаниям достаточно представить положительные результаты обобщения информационных материалов о безопасности применения. Эти препараты часто имеют статус пищевых добавок безрецептурного отпуска и, как правило, более безопасны и доступны в сравнении с синтетическими рецептурными АДС. Следует также учитывать тот факт, что из соображений "экологической чистоты" все большее число потребителей в развитых и, особенно, в развивающихся странах отдают предпочтение растительным лекарственным средствам при любых заболеваниях. В этой связи все большее значение приобретает всестороннее клиническое изучения фитопрепаратов, а также их комбинаций с синтетическими средствами.

Задачи и методы информационного исследования

Следует подчеркнуть, что, несмотря на многовековой опыт использования зверобоя народной медициной, лечение депрессий с помощью современных ПЗБ - новый и непривычный метод не только для России, но и для других стран, поэтому для его применения в соответствии с международными стандартами необходимо, прежде всего, доказать принципиальную возможность замены синтетических АДС на растительные, а именно:

1. Ретроспективно оценить клиническую эффективность и безопасность современной (стандартной) антидепрессантной терапии в целом;
2. На основании результатов плацебо-контролируемых клинических испытаний ПЗБ подтвердить их клиническую эффективность и безопасность при депрессиях;
3. Сравнить эффективность и безопасность ПЗБ и стандартных АДС.

Источники информации

1. Медико-биологические данные сети Internet (Medline, Pubmed и др)
2. Тематические реферативные журналы ВИНИТИ РАН
3. Систематические обзоры библиотеки Кохрана (Oxford, UK) за 1984-2000 гг.

Современное состояние терапии депрессий

За последнее десятилетие в мире проведено 315 контролируемых клинических испытаний антидепрессивных вмешательств различного типа, чаще всего - фармакотерапевтических, но также психо- и физиотерапевтических и др., отдельно и в комбинациях, с участием около 300 тыс. пациентов с депрессивными расстройствами различной степени тяжести. Обобщение результатов испытаний с применением мета-анализа и других статистических инструментов клинической эпидемиологии (Evidence-Based Medicine Methods; ЕВМ) к частотам проявления и шкальным оценкам активности АДС позволило сформулировать следующие статистически достоверные (p 0.05) заключения.

1. Между группами и внутри групп современные АДС достоверно совпадают по клинической эффективности, но значимо различаются по скорости проявления эффекта, характеру, частоте и выраженности побочного действия. Переносимость ИОЗС, например, в среднем выше, чем три- и гетероциклических АДС, но этого явно недостаточно, чтобы считать ИОЗС препаратами первого выбора.

2. Мнение о связи приема флуоксетина с увеличением частоты суицидальных попыток не имеет строгих доказательств, поскольку эта частота (0,2-0,4 %) не различается между отдельными ИОЗС, и даже частота суицидальных мыслей на фоне приема флуоксетина значимо ниже (1,2 %), чем у принимающих плацебо (2,6 %) или трициклические АДС (3,6 %).

3. Из обобщения результатов 55 испытаний (1995 г.) следует, что трициклические АДС эффективнее ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) при тяжелых депрессиях, а ИМАО - эффективнее трициклических АДС при атипичных депрессиях, проявляющихся увеличением длительности сна, аппетита и реактивности настроения. Таким образом, делить АДС по активности и толерантности безотносительно к диагнозу вряд ли целесообразно, поскольку их относительная активность или переносимость зависят от конкретных условий.

4. Резкая отмена АДС вызывает побочные эффекты, частота и выраженность которых коррелирует со скоростью выведения АДС из организма. При этом частота побочных эффектов снижались от 7,8 % для флювоксамина (Т_1/2 72 ч) до 2,1-2,8 % для сертралина, флюоксетина и пароксетина (Т_1/2 16-26ч).

5. Различные формы сотрудничества клиницистов и персонала с больными, равно как психотерапия или библиотерапия в отдельности, не приводили к значимому положительному эффекту, но физические упражнения или когнитивная терапия в сочетании с другими воздействиями (музыка, танцы, театр) улучшали состояние больных с мягкой и умеренной депрессиями, а сочетание лекарственных методов с психологическими - положительно влияло на тяжелые депрессивные расстройства.

Результаты клинических испытаний ПЗБ

В 13 моно- и мультицентровых, открытых и слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях при участии около 6000 пациентов с легкой или умеренно выраженной депрессией, установлено, что эффективность ПЗБ в среднем в 2,5 раза превышала эффективность плацебо по частоте проявления значимого антидепрессивного эффекта (55 % и 22 % соответственно), из чего следует, что ПЗБ действительно обладают собственной выраженной антидепрессивной активностью.

В двойных слепых сравнительных исследованиях на 317 (158+159) больных частота эффекта ПЗБ была несколько выше (64 %) по сравнению с усредненной частотой эффектов имипрамина ("золотой стандарт для АДС"), амитриптилина и мапротилина (58 %). Выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона снижалась в 1,8 раза - под действием имипрамина, но в 2,3 раза - под действием ПЗБ.

Аналогичные результаты наблюдались в исследовании на 149 пациентах при сравнении эффектов ПЗБ и флуоксетина: депрессивная симптоматика снижалась от исходных 24 до 10,2 и 12,5 пунктов шкалы для ПЗБ и флуоксетина соответственно (т. е. в 2,35 и 1,92 раза).

Реальные и потенциальные побочные эффекты

При сравнимой со стандартными АДС эффективностью ПЗБ отличаются большей безопасностью и лучшей переносимостью. Так, при лечении депрессий ПЗБ общая частота выбывания больных из испытаний была ниже на 45 %, чем при терапии АДС (9,8 % и 14,2 % соответственно), а из-за возникавших побочных эффектов - почти в 3 раза (2,5 % и 7,1 % соответственно). При этом частота побочных эффектов при применении ПЗБ и синтетических АДС различалась только в 1,7 раза (26 % и 45 % соответственно). Иначе говоря, даже в случае возникновения побочных эффектов принимавшие ПЗБ пациенты значительно реже, чем получавшие АДС, исключались из испытаний (приблизительно каждый 10 и 6 пациент соответственно), что свидетельствует о меньшей тяжести и потенциальной опасности побочных реакций ПЗБ.

Таким образом, результаты клинических испытаний позволяют заключить, что ПЗБ существенно превосходят стандартные АДС по безопасности. Среди наиболее серьезных побочных эффектов, наблюдавшихся при применении ПЗБ, можно отметить случаи преходящей фотосенсибилизации, не имевшие клинических последствий. В открытом исследовании на 3250 больных, проведенном в 1994 г., наиболее частыми побочными реакциями ПЗБ были желудочно-кишечные симптомы (0,6 %), аллергические реакции (0,5 %) и чувство усталости (0,4 %). В 1999 г. были описаны 2 случая мании , развившейся на фоне приема ПЗБ, и 5 случаев центрального серотонинового синдрома у пожилых пациентов, получавших ПЗБ в комбинации с синтетическими АДС. И хотя причастность ПЗБ к возникновению указанных побочных реакций, строго говоря, не была доказана, перед их назначением рекомендуется проверять наличие мании или гипомании в анамнезе и предупреждать пациентов об опасности комбинирования ПЗБ со стандартными АДС, а также нежелательности длительного пребывания на солнце и ультрафиолетового облучения.

Предполагаемые механизмы действия

Механизмы действия ПЗБ неизвестны, поскольку они содержат не менее 10 биологически активных природных веществ, обладающих антидепрессантными свойствами. Большинство авторов приписывают основную терапевтическую активность диантрохинонам гиперицину и псевдогиперицину, не отрицая полностью ее наличия у других биологически активных компонентов - гиперфорина, каротиноидов и биофлавоноидов, в частности, кверцетина. Предполагается, что активные ингредиенты ПЗБ могут ингибировать моноаминоксидазу мозга, но однозначно подтвердить это не удалось, и более вероятным является терапевтическое влияние ПЗБ на нейротрансмиттерные системы серотонина, ГАМК, дофамина и норадреналина. Допускается комбинированное воздействие активных компонентов ПЗБ на эти системы, в силу чего развивающийся антидепрессивный эффект имеет комплексный характер. Некоторое представление о механизмах антидепрессивного действия ПЗБ дают нижеследующие примеры.

Гиперицин в дозах 0,9 и 1,8 мг значительно и в одинаковой мере увеличивал латентный период REM-фазы сна у здоровых испытуемых, не влияя на остальные параметры полисомнограммы. Это согласуется с предположением о наличии у гиперицина антидепрессивной активности и предполагает подобие механизма его действия с действием стандартных АДС.

В двойном слепом рандомизированном мультицентровом исследовании 3 группы (348 чел.) амбулаторных больных обоего пола с депрессией от легкой до умеренной получали 3 раза в день таблетки ПЗБ с содержанием гиперицина 0,17, 0,33 или 1,0 мг в течение 6 недель. Отмечена хорошая переносимость препарата - незначительные побочные эффекты наблюдались только у 7 пациентов (2 %). В конце лечения депрессивные симптомы ослаблялись в 2 раза: от 16-17 до 8-9 баллов по шкале Гамильтона у 62 %, 65 % и 68 % больных из указанных групп соответственно. Эффективность ПБЗ в группах значимо не различалась, из чего можно предположить возможность достижения максимального эффекта уже при использовании самой низкой дозы гиперецина.

В идентичном исследовании 147 больных получали таблетки, содержащие 5 %, 0,5 % и 0 % (плацебо) гиперфорина. Снижение симптоматики по шкале Гамильтона составляло 10,3 ± 4,6, 8,5 ± 6,1 и 7,9 ± 5,2 балла соответственно. Близость средних значений и значительные стандартные отклонения не свидетельствуют о зависимости эффекта гиперфорина от дозы. Более того, результаты данного исследования из-за достаточно высокой эффективности плацебо не позволяют сделать обоснованный вывод о наличии у гиперфорина специфического антидепрессантного действия.

Таким образом, основным активным ингредиентом ПБЗ, скорее всего, является гиперицин. Вероятной причиной слабой зависимости активности ПЗБ от дозы активного вещества (предположительно, гиперицина) может быть, например, его высокое сродство к рецепторам и/или их быстрое насыщение.

У здоровых испытуемых под действием ПЗБ происходит увеличение частоты и амплитуды альфа- и бета-ритмов ЭЭГ на 14-32 % по сравнению с контролем, повышение уровня гормона роста и снижение концентрации пролактина в плазме, тогда как содержание кортизола не менялось. У пожилых больных прием стандартных АДС ингибировал сердечную проводимость, тогда как под действием ПЗБ этот эффект ослаблялся. При изучении 39 типов рецепторного взаимодействия чистый гиперицин избирательно связывался только с NMDA-рецепторами, тогда как неочищенный экстракт неспецифически взаимодействовал с рецепторами аденозина, бензодиазепинов, инозитола, моноаминоксидазы, ГАМК и др., из чего делают вывод о возможности существования альтернативных фармакологических механизмов антидепрессивного действия ПЗБ.

Лекарственное взаимодействие

Проблема лекарственного взаимодействия ПЗБ изучена недостаточно, однако имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют сделать некоторые предварительные выводы. Так, например, способность ПЗБ влиять на уровни серотонина, адреналина и дофамина в ЦНС сопряжена с потенциальным риском развития серотонинового синдрома и некоторых других центральных расстройств при их сочетанном применении со стандартными АДС. Кроме того, предполагается, что ПЗБ обладают ферментно-индуцирующей активностью, в результате чего при их использовании возможно снижение концентраций ряда лекарственных средств, в частности, варфарина, теофиллина и циклоспорина, в крови.

Перспективы расширения показаний к применению ПЗБ

В ходе исследования ПЗБ был выявлен целый ряд потенциально благоприятных эффектов, возможно, имеющих терапевтическую ценность и позволяющих надеяться на расширение показаний к медицинскому применению этих лекарственных средств. Так, под действием ПЗБ:

• повышается ночная продукция мелатонина;
• уменьшается выраженность синдрома хронической усталости;
• на 50 % снижается выраженность предменструального синдрома;
• облегчается лечение наркомании и лекарственной зависимости;
• стимулируется адаптогенная и антистрессорная активность;
• снижается интенсивность упорных головных болей;
• подавляется способность проникновения ВИЧ в клетки, в т. ч. и клетки консервированной крови;
• развивается избирательная фоточувствительность злокачественных клеток;
• ускоряется заживление ран, ожогов и язв (возможно, за счет антибактериального действия);
• снижается интенсивность химического воздействия на печень;
• снижается интенсивность ревматических болей;
• нормализуется диурез.

Заключение

Сходную со стандартными синтетическими АДС терапевтическую эффективность и более высокую безопасность ПЗБ можно считать доказанными, хотя клинические испытания, на основе результатов которых получен этот вывод, страдают многими недостатками. Основным из них является гетерогенность методологических стандартов, проявляющаяся в использовании разных классификаторов (ICD-10, DSM-III-R, DSM-IV), 6 психиатрических шкал, 8 типов экстрактов ПЗБ, разных доз (300-2700 мг) и продолжительности испытаний (4-12 недель) и т. д.

Серьезной проблемой является недостаточная информированность фармацевтов и врачей о возможностях и недостатках психофитотерапии. В базе Medline (1984-2000 гг.) термины "Mental" или "Psycho" содержатся более чем в 220 тыс. источниках, а собирательное понятие "фитотерапия", относящееся к растительным (галеновым) лекарственным средствам, прилагательное "herbal" и информационный (Mesh) термин "herbal medicine" встречаются в 1592, 1457 и 1461 источниках соответственно. В тоже время сочетания трех последних ключевых понятий с Mesh-термином "Mental Health" содержатся лишь в 61 источнике.

Таким образом, попытки применения психоактивных растительных препаратов в терапии психических расстройств составляют пока около 4 % от общего числа психоактивных вмешательств, что может быть следствием скептического отношения к их терапевтической ценности и недооценки научной значимости изучения психотропных свойств растительных лекарственных средств. Тем не менее, целый ряд ведущих частных компаний и правительственных организаций (например, FDA) из многих стран мира уже включились в организационную и исследовательскую работу по выявлению и анализу активных субстанций из растительного сырья, базирующуюся на многовековом опыте использования фитотерапии в народной медицине. И это обнадеживает, поскольку здоровая конкуренция растительных и синтетических лекарственных средств обязательно приведет к успеху.