Антикоагулянты в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии у больных злокачественными опухолями

Введение

Частоту венозной тромбоэмболии (ВТ) у онкологических больных трудно определить из-за гетерогенности пациентов. Самые последние сведения основаны на двух исследованиях, в которых учитывались данные как онкологических регистров, так и других медицинских баз [7, 13]. Blom и соавт. проанализировали материалы онкологического регистра Нидерландов, а также региональных клиник по антикоагулянтной терапии (n = 66 329) и сообщили, что частота ВТ составляет 24,6 случая на 1000 онкологических больных с давностью диагноза не более года [7]. Chew и соавт. использовали данные Калифорнийского онкорегистра, выписную базу данных больных штата (n = 235 149) и определили частоту ВТ как 16 на 1000 пациентов с онкологическим диагнозом давностью до 2 лет [13]. Хотя эти регистры включают большое число пациентов, похоже, доля ВТ среди онкологических больных недооценена, т. к. не все случаи задокументированы. В меньших по численности группах пациентов частота ВТ колеблется от 7,8 % пациентов с солидными опухолями до 13,6 % больных немелкоклеточным раком легких [73, 77].

Недавний ретроспективный обзор 435 компьютерных томограмм показал, что у пациентов с различными типами опухолей частота ВТ без клинических проявлений составляет 6,3 % [16]. Эти данные говорят о том, что риск ВТ у онкологических больных намного выше обнаруженного в предыдущих исследованиях.

Рак и риск ВТ

Главными определяющими факторами риска ВТ у больных раком являются: стадия заболевания, тип опухоли, проведенное лечение (химиотерапия – ХТ, эндокринотерапия и хирургическое лечение) и наличие центрального венозного катетера (ЦВК). У больных с метастазами риск ВТ возрастает, по крайней мере в 2–4 раза, в первые 6 месяцев после установления диагноза в сравнении с пациентами с ранними стадиями [6, 7]. Отмечено, что при метастатическом процессе частота ВТ наиболее велика при раке поджелудочной железы (20,0 случаев на 100 больных в год), желудка (10,7 на 100), мочевого пузыря (7,9 на 100), матки (6,4 на 100), почки (6,0 на 100), легких (5,0 на 100) [13]. В одном из докладов с наивысшим риском развития ВТ были сопряжены новообразования костей, яичников, мозга и поджелудочной железы [7]. В том же докладе отмечено, что случаи ВТ наблюдались при опухолях молочных желез, предстательной железы, легких, толстой кишки, вероятно, потому, что для этих новообразований характерны наибольшие распространенность и выживаемость. Повышенный риск ВТ у больных, получающих ХТ, – основная предпосылка для поиска и внедрения новых методов их профилактики и лечения. В одном из ретроспективных обзоров у 206 онкологических пациентов, получавших ХТ, годовая частота ВТ составила 11 % [62]. Эти данные подтверждаются другими исследователями в случаях рака молочной железы [79] и яичников [80]. Было отмечено, что риск ВТ значительно выше у пациентов, получающих комбинированную ХТ. Например, у больных с множественной миеломой, получающих в качестве монотерапии талидомид или дексаметазон, риск ВТ повышается в 2,6 и 2,8 раза соответственно, а при комбинации этих препаратов он возрастает в 8,0 раз [21, 30]. Подобным образом увеличивается риск ВТ при лечении рака молочной железы тамоксифеном в комбинации с ХТ [17].

Риск развития ВТ был выдвинут на передний план в качестве существенного показателя безопасности при оценке новых противоопухолевых препаратов. У леналидомида, аналога талидомида, меньше побочных эффектов, чем у его предшественника, но его применение сопряжено с высоким риском развития ВТ (от 4 до 75 % в неконтролируемых исследованиях) [36]. Это наблюдение побудило участников одного продолжающегося исследования использовать аспирин, низкомолекулярный гепарин или варфарин как профилактические средства для пациентов, получающих леналидомид и дексаметазон [67, 82]. Кроме того, ранее указывалось, что риск ВТ существенно повышает бевацизумаб (ингибитор ангиогенеза) [43, 74], но данные последних исследований свидетельствуют, что повышение вероятности тромбоза вызывает не сам бевацизумаб, а его комбинация с ХТ [30, 35, 41].

Препараты для поддерживающей терапии, применяемые у онкологических больных, такие как эритропоэтин, колониестимулирующий гранулоцитарный фактор, кортикостероиды в высоких дозах, также способствуют развитию ВТ [30].

К факторам риска ВТ, кроме того, относятся хирургические вмешательства и длительное использование ЦВК. Проведение этих вмешательств у пациентов со злокачественными новообразованиями ведет к кумуляции риска. Так, риск послеоперационной ВТ у больных с наличием опухоли в 2 раза выше, чем у пациентов без онкологических заболеваний [27]. Следует также отметить, что онкологические пациенты, подвергшиеся оперативному лечению, имеют в 3 раза больший риск фатальной тромбоэмболии легочной артерии, подтвержденной на аутопсии, чем больные без злокачественных заболеваний [44].

Доля симптоматических, катетерассоциированных тромбозов ранее составляла 28 %, но, по данным исследований, снизилась до 4 % [51]. Как показали результаты одного из проспективных исследований, факторами риска развития тромбоза являются множественные попытки установки ЦВК при раке яичника [51].

Развитие ВТ у онкологического больного ассоциируется с неблагоприятным исходом. У таких пациентов в 2–4 раза повышен риск рецидива ВТ на фоне антикоагулянтной терапии по сравнению с неонкологическими больными [33, 64]. Большинство тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с новообразованиями и ВТ возникает именно в период антикоагулянтной терапии [42, 64].

Важно подчеркнуть более высокую летальность онкологических больных с ВТ в сравнении с аналогичными пациентами без ВТ (относительный риск [ОР] – 1,6–4,2, p < 0,01) [13]. Особенно высока смертность среди больных с одновременно диагностированными первичной ВТ и неопластическим процессом (однолетняя выживаемость – 12 % в сравнении с 36 % у аналогичных пациентов без ВТ [76].

Патогенез

Рак способствует развитию ВТ, вызывая гиперкоагуляцию. Этот механизм сложен и связан со многими факторами. Было показано, что опухолевые клетки активируют свертывание за счет продуцирования прокоагулянтных веществ [26], высвобождения цитокинов [29], прямого взаимодействия с эндотелием, лейкоцитами и тромбоцитами [12, 63]. Одним из ключевых прокоагулянтных факторов является тканевой фактор – первичный активатор нормальной гемокоагуляции. В то время как нормальные эндотелиальные клетки экспрессируют тканевой фактор только при соответствующей стимуляции, опухолевые клетки высвобождают его постоянно. Повышенный уровень тканевого фактора способствует ангиогенезу и повышению проницаемости сосудистого эндотелия для опухолевых клеток. Другой фактор – опухолевый прокоагулянт – цистеиновая протеиназа, активирующая фактор Х независимо от фактора VIIa.

К цитокинам, высвобождающимся при опухолевом процессе, относятся фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). ФНО-α и ИЛ-1β способствуют тромбозу на сосудистой стенке путем эндотелиальной экспрессии тканевого фактора и снижению продукции тромбомодулина, играющего ключевую роль в механизме активации антикоагулянтного протеина С. Увеличенный уровень VEGF вносит свой вклад в ангиогенез и ингибирование апоптоза. Наконец, опухолевые клетки способствуют клеточной адгезии молекул, что позволяет им напрямую взаимодействовать с клетками эндотелия, тромбоцитами и лейкоцитами. Результатом указанных процессов является образование фибринового сгустка, это заключительный этап каскада гемокоагуляции, поддерживающий ангиогенез, активирующий рост опухоли и метастазирование [10, 71].

Профилактика ВТ

Не вызывает сомнений необходимость первичной профилактики тромбозов у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или требующих длительной госпитализации [27]. Как нефракционированный (НФГ), так и низкомолекулярные гепарины (НМГ), применяемые подкожно в небольших дозах, эффективны и безопасны для профилактики тромбозов в основной популяции [27]. Этот вопрос был рассмотрен в нескольких крупных хирургических исследованиях [4, 58], но есть несколько работ, в которых изучался прицельно – применительно к онкологическим больным.

В рандомизированном двойном слепом исследовании ENOXACAN НМГ эноксапарин (Lovenox ®; SanofiAventis) в дозе 40 мг однократно в сутки (начало введения – за 2 часа до операции) сравнивали с НФГ (5000 ЕД 3 раза в день). В исследовании принимали участие 1115 пациентов старше 40 лет с новообразованиями высокой группы риска по развитию ВТ, подвергавшихся селективному абдоминальному или тазовому хирургическому вмешательству [22]. Частота ВТ (на основании билатеральной венографии или легочной сцинтиграфии) и кровотечений была сходной в обеих группах. В менее масштабном исследовании сравнивали НМГ далтепарин (5000 ЕД/сут) и НФГ (5000 ЕД 3 раза в день). Участвовали 40 пациентов, подвергшихся оперативному лечению в тазовой или абдоминальной области [25]. Оба препарата показали одинаковые эффективность и безопасность.

Эффективность и безопасность длительной профилактики тромбоза у пациентов с онкологическими заболеваниями после оперативного лечения оценивались в четырех исследованиях[70]. ENOXACAN II – рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивались разные режимы профилактики тромбоза: эноксапарин в дозе 40 мг однократно в сутки в течение недели против 4-недельного применения этого препарата в той же дозировке. Пациенты были оперированы по поводу новообразований абдоминальной или тазовой области [5]. Результаты продемонстрировали 60 %-ное снижение риска ВТ по данным венографии при 4-недельном курсе в сравнении с недельным (4,8 против 12,0 %; p = 0,02). Доля массивных кровотечений в двух группах существенно не различалась. Схожие результаты были получены в открытом исследовании, в котором сравнивались режимы применения далтепарина по 5000 ЕД/сут в течение 7 дней и 4 недель. Участие приняли 343 пациента (200 из них со злокачественными новообразованиями), перенесших абдоминальную операцию [69]. Частота ВТ при венографии в первой группе составила 16,3 %, во второй – 7,3 % (ОР – 0,45; p = 0,012). Современные руководства рекомендуют длительную профилактику тромбоза в течение 28–35 дней пациентам с онкологической патологией, перенесшим оперативное вмешательство высокого риска (например, ортопедическую операцию) [27].

И варфарин, и НМГ были исследованы как средства первичной профилактики тромбоза у пациентов с постоянным ЦВК [15, 45, 78]. Ни один из препаратов не был эффективным средством профилактики ВТ, связанной с катетеризацией, и ни один из них не рекомендован по этим показаниям [27].

Лечение ВТ

Традиционное лечение ВТ включает 5–7-дневное применение терапевтических доз НФГ и НМГ с антагонистами витамина К. Титрование доз последних проводится в течение 3 месяцев для достижения уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0. К сожалению, обычная антикоагулянтная терапия онкологических пациентов с ВТ более сложна, чем лечение больных без онкопатологии. В частности, длительный период полувыведения антагонистов витамина К создает трудности у онкологических больных, требующих частых инвазивных процедур (терапевтическая пункция), а также в силу развития тромбоцитопении, обусловленной ХТ. Онкологические больные, как правило, имеют плохой аппетит и принимают большое количество медикаментов, что влечет за собой колебания уровня МНО и создает трудности с дозированием варфарина. Кроме того, у пациентов, больных раком, которым требуются частые инъекции химиопрепаратов, нередко имеется плохой венозный доступ, что затрудняет мониторинг МНО [49].

Недавние исследования показали, что длительное применение НМГ – эффективный и безопасный метод антикоагулянтной терапии для пациентов с онкологическими заболеваниями и ВТ. Первое опубликованное исследование по этой проблеме (CANTHANOX) представляло собой открытое сравнение 3-месячного применения варфарина и эноксапарина у 146 пациентов с проксимальным тромбозом глубоких вен, легочной эмболией или их сочетанием [57]. Не было отмечено значительной разницы в первичных результатах относительно массивных кровотечений и рецедива ВТ в течение 3 месяцев.

Вторым было исследование LITE – рандомизированное многоцентровое клиническое испытание, в котором сравнивались варфарин и тинзапарин (InnohepR; Leo Pharma). Участвовали 737 пациентов с проксимальным тромбозом глубоких вен (200 больных со злокачественными опухолями) [40]. После 12 недель лечения рецидив ВТ возник у 10 % пациентов с онкозаболеваниями, лечившихся варфарином, и у 6 % больных, получавших тинзапарин. Через год после рандомизации рецидив ВТ развился у 16 % больных, принимавших варфарин, против 7 % в группе тинзапарина (p = 0,044). Не было значительных различий между группами по кровотечениям (7 % массивных кровотечений в обеих группах) или смертности (19 % в группе варфарина против 20 % в группе тинзапарина) в течение 3 месяцев.

Третье исследование – ONCENOX, было посвящено сравнению варфарина с двумя различными дозировками эноксапарина у 101 онкологического больного с острыми ВТ [18]. После 6 месяцев лечения рецидив ВТ развился у 10,3 % больных, принимавших варфарин, у 6,9 % пациентов, получавших малую дозу эноксапарина, у 6,3 % больных, получавших его высокую дозу. Массивное кровотечение возникло у 2,9 % пациентов группы варфарина, у 6,5 и 11,1 % больных, получавших, соответственно, низкую и высокую дозы эноксапарина (различия статистически недостоверны). Смертность составила 32,4 % у пациентов, получавших варфарин, 22,6 и 41,7 % – при использовании низкой и высокой доз эноксапарина соответственно (различия статистически недостоверны).

В целом исследования CANTHANOX и ONCENOX не продемонстрировали значительных различий в эффективности и безопасности между варфарином и НМГ у онкологических больных и потому были преждевременно завершены. Однако два следующих исследования [50, 59] по оценке длительного применения НМГ (далтепарина) для лечения ВТ, связанной с новообразованием, были успешно закончены.

Длительность антикоагулянтной терапии у онкологических больных с ВТ является отдельной проблемой. Принято считать, что пациенты с метастатическим процессом должны оставаться на терапии антикоагулянтами неопределенно долго – пока не возникнут осложнения в виде кровотечений или последует просьба о прекращении терапии для улучшения качества жизни. Однако оптимальная длительность антикоагулянтной терапии у пациентов с 1–2-й стадиями рака и развитием ВТ требует уточнения. Если опухолевый процесс находится в ремиссии, а другие факторы риска (обездвиженность, ХТ, хирургические вмешательства) отсутствуют, вполне безопасно прекратить антикоагулянтную терапию после минимум 3 месяцев лечения. Однако эта стратегия никогда не оценивалась в клинических исследованиях и всегда существует риск развития рецидива ВТ, что может также быть первым клиническим признаком рецидива опухоли.

Далтепарин в лечении ВТ у онкологических больных

Далтепарин натрия представляет собой НМГ со средним молекулярным весом 5000 Да, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Подобно НФГ, далтепарин содержит пентасахаридную последовательность, отвечающую за его способность к связыванию с антитромбином. В отличие от НФГ в далтепарине нет 18 сахаридных остатков, необходимых для одновременной связи с антитромбином и тромбином. Следовательно, далтепарин может вызывать конформационные изменения в антитромбине, что повышает его способность ингибировать активированный фактор коагуляции Xa (фактор Стюарта– Прауэра, являющийся первым компонентом общего пути коагуляции, активирующимся и по внешнему, и по внутреннему пути), но это не влияет на ингибирование тромбина антитромбином. Антикоагуляционный эффект далтепарина заключается в активации Ха-фактора свертываемости. Удельная активность далтепарина в отношении фактора свертываемости Ха равняется 130 и 58 МЕ/мг в отношении тромбина.

Далтепарин, как и другие НМГ, лишен ряда фармакокинетических недостатков НФГ [37]. Во-первых, НФГ, связываясь с белками плазмы, при внутривенном введении приводит к непредсказуемому антикоагуляционному ответу, что требует лабораторного мониторинга. Во-вторых, НФГ обладает плохой биодоступностью при подкожном введении (20–30 %), имеет короткий период полувыведения, что делает необходимым двукратное подкожное введение. Наконец, гепарин связывается с IV тромбоцитарным фактором свертываемости (PF4), что снижает его антикоагуляционный эффект и может привести к развитию гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Далтепарин не связывается с белками плазмы, имеет отличную биодоступность (87 %) при подкожном введении [9] и обладает предсказуемым антикоагуляционным действием [37]. Сообщается о развитии гепарининдуцированной тромбоцитопении у 1 % больных, получавших далтепарин, против 12 % при применении НФГ [53]. Далтепарин является первым препаратом с подобной фармакокинетикой [20]. Его действие начинается сразу после подкожного введения [9], а максимальная концентрация в плазме достигается спустя 3–5 часов [31]. Объем распределения препарата у здоровых людей достигает 7,7–9,0 л. [14], время полувыведения из плазмы равняется 3–4 часам [14, 75]. Основным путем выведения из организма является почечный. В настоящий момент рекомендуется контролировать и корректировать дозы далтепарина у больных почечной недостаточностью (особенно при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин), чтобы мониторировать активацию анти-Ха. Однако недавнее исследование показало, что при назначении далтепарина больным почечной недостаточностью в профилактических дозах (5000 ЕД ежедневно) максимальный уровень анти-Xa оставался в пределах общепринятой профилактической нормы [66]. Не требуется контролировать уровень анти-Xa у пациентов группы риска со скорректированной дозой далтепарина [1, 8, 37]. Было показано, что у онкологических больных, длительно получавших далтепарин в терапевтических дозах для лечения ВТ, не было никаких признаков биоаккумуляции спустя месяц после лечения [47].

В многочисленных многоцентричных рандомизированных исследованиях подкожно вводимый далтепарин сравнивался с гепарином при первичном лечении ВТ [31, 38, 46, 54–56]. Далтепарин, как и другие НМГ, является безопасным и эффективным антикоагулянтом в лечении острой ВТ [28, 52, 65]. Проведено только одно исследование по сравнению далтепарина с другим НМГ у пациентов с онкологическими заболеваниями [81]. В нем 254 пациента с острой ВТ получали либо далтепарин 200 МЕ/кг, либо тинзапарин 175 МЕ/кг в течение минимум 5 дней с последующей 3-месячной терапией антагонистами витамина К. Кровотечение наблюдалось у 4,4 % пациентов, получавших далтепарин, против 5,9 % в группе тинзапарина (p = 0,44).

В исследование СLOT вошли 676 онкологических больных с острым тромбозом вен либо с легочной эмболией, получавших обычную антикоагулянтную терапию или длительное лечение далтепарином [50]. Пациенты контрольной группы получали далтепарин (200 МЕ/кг, максимально – 18000 МЕ) в течение 5–6 дней путем однократной подкожной инъекции. Одновременно в течение 6 месяцев они принимали антагонисты витамина К. В исследуемой группе больные получали далтепарин в той же дозе в течение 1 месяца, после чего этот препарат назначался им по 150 МЕ/кг еще 5 месяцев. За 6 месяцев случаи ВТ отмечены у 27 (8 %) больных в исследуемой группе против 53 (15,8 %) в контрольной (ОР – 0,48; р = 0,002). Пять летальных исходов у больных легочной эмболией имели место в исследуемой группе против 7 в контрольной. Большинство случаев ВТ в контрольной группе ассоциировалось с повышением уровня МНО. Кровотечение наблюдалось у 19 (6 %) больных в исследуемой группе и у 12 (4 %) в контрольной (р = 0,27). Был зарегистрирован один летальный исход после кровотечения в исследуемой группе, в контрольной группе кровотечений с летальным исходом не было. В то же время в исследуемой группе у двоих больных на фоне кровотечения развилась тромбоцитопения, а у шестерых контрольной группы МНО был выше 3,0. Статистически достоверных различий по показателю общей смертности между двумя группами выявлено не было. Авторы заключили, что пролонгированное лечение больных далтепарином более эффективно, чем обычная терапия. Данные по сравнению варфарина с пролонгированным далтепарином приведены в таблице.

Таблица.Сравнение варфарина с пролонгированным далтепарином (Vasc Health Risk Manag 2008;4(2):279–287).

Второе проспективное исследование включило 203 пациента с метастатическим раком, страдающих ВТ [59]. Больные получали далтепарин подкожно в дозировке 200 ME/кг в течение 7 дней с последующим назначением фиксированной дозы 10000 ME/сут на протяжении 3 месяцев. За это время у 11 (5,4 %) больных развилось кровотечение, 6 случаев которого окончились летально. Повторные эпизоды ВТ возникли у 21 (10,3 %) больного, в 2 случаях наступила смерть от легочной эмболии. Авторы пришли к заключению, что терапия фиксированной дозой далтепарина не увеличивает риска развития кровотечения у онкологических больных с острой ВТ.

Noble и соавт. сообщили о 62 онкологических больных, получавших паллиативное лечение. Им проводилась терапия далтепарином по поводу ВТ. В период применения ВТ никто из пациентов этой группы не получал активное противоопухолевое лечение. Из их числа 95 % больных имели метастатические поражения, у 5 % первоначальный очаг располагался в головном мозге. Статус ECOG и продолжительность жизни не сообщаются. Далтепарин назначался согласно исследованиям CLOT и Monreal. Средняя продолжительность лечения составила 97 дней (23–243 дня). Инъекции выполнялись пациентом (n = 46), попечителем (n = 15) или медсестрой (n = 1). У троих пациентов имелось подозрение на повторные ВТ, что подтвердилось в одном случае. У пятерых больных развилось умеренное кровотечение, в связи с чем одному пациенту лечение далтепарином было прекращено, а трое были переведены с протокола лечения CLOT на таковой Monreal. Из-за крайне тяжелого состояния (приближения смерти) 50 пациентам прекратили вводить далтепарин. Семь больных получали лечение в течение 6 месяцев. У троих из них были выявлены повторные случаи ВТ. Авторы пришли к выводу, что при паллиативном лечении более эффективным является НМГ.

Переносимость и качество жизни

Несмотря на необходимость подкожного введения далтепарина, есть свидетельства того, что этот препарат хорошо переносится онкологическими больными. В исследовании CLOT только 6 % больных отказались от пролонгированного введения далтепарина из-за инъекций. В другой группе этот показатель составил 4 % [39]. Noble и соавт. показали, что при применении далтепарина пациенты испытывали неудобства из-за постоянного лабораторного мониторирования [60]. Многие больные сообщили о незначительном дискомфорте в месте инъекции.

Заключение

Рак – это серьезный фактор риска развития ВТ. У больных раком риск развития ВТ в 4–7 раз выше, чем у неонкологических пациентов [6, 34]. Кроме того, рак значительно увеличивает риск возникновения кровотечений. У онкологических больных с ВТ, получающих терапию антикоагулянтами, риск развития массивного кровотечения в 2 раза выше, чем у получающих аналогичное лечение неонкологических больных с ВТ [64]. Также у онкологических пациентов с ВТ чаще наблюдаются рецидивы ВТ. Для обеспечения наилучшего баланса эффективности и безопасности терапия ВТ при онкологических заболеваниях недавно была пересмотрена и вместо традиционного лечения предлагается использовать долгосрочную терапию НМГ – далтепарином (Фрагмин ®; Pfizer).

В клинических исследованиях доказано, что пролонгированное лечение далтепарином снижает риск рецидива ВТ, однако при острой форме ВТ повышается риск развития кровотечений. К преимуществам далтепарина относятся: удобная форма введения при инвазивных процедурах и развившейся на фоне ХТ тромбоцитопении, отсутствие взаимодействия с другими препаратами, отсутствие необходимости в постоянном лабораторном мониторинге. В целом далтепарин хорошо переносится онкологическими больными – даже при поздних стадиях заболевания.