Введение
Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) в настоящее время являются стандартным лечением тромбоэмболий, ассоциированных со злокачественными опухолями. Их безопасность и эффективность были доказаны в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях за последние десятилетия. Роль ПОАК в качестве профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после абдоминальных и тазовых хирургических вмешательств по поводу гинекологических злокачественных новообразований (ЗНО) не установлена. Хорошо известно, что после операции по поводу злокачественной опухоли риск ВТЭ удваивается по сравнению с таковым у пациентов, перенесших неонкологическую операцию [1–5]. Недавнее исследование, проведенное A. Li et al., показало, что у пациентов, перенесших операцию по поводу рака яичников, фаллопиевых труб или рака брюшины, внедрение протокола ускоренного восстановления после операции, который включает 28-дневную тромбопрофилактику низкомолекулярным гепарином, снижает риск ВТЭ в первые 30 дней до 2,2% по сравнению с ранее сообщавшимся риском в 7,5% [6].
Среди всех онкогинекологических заболеваний при раке яичника в 1,5 раза чаще наблюдаются ВТЭ по сравнению с другими гинекологическими видами рака: рак яичника – 3% по сравнению со злокачественными опухолями матки (2,4%), шейки матки (1,5%) и вульвы (1,2%) [7, 8]. В настоящее время международные рекомендации предусматривают 28-дневную тромбопрофилактику после обширных абдоминальных и тазовых операций по поводу ЗНО нефракционированным или низкомолекулярным гепарином. ПОАК имеют значительное преимущество перед низкомолекулярным гепарином, поскольку их принимают перорально, а не парентерально, без необходимости лабораторного контроля. Существенным препятствием для соблюдения послеоперационной профилактики ВТЭ является необходимость ежедневных, а иногда и дважды в сутки подкожных инъекций низкомолекулярного или нефракционированного гепарина. Поэтому неудивительно, что в исследовании COSIMO (проспективном когортном исследовании), в котором приняли участие 500 пациентов с ЗНО, получавших низкомолекулярный гепарин, а затем перешедших на ПОАК (ривароксабан), выявило более высокую удовлетворенность пациентов лечением и приверженность лечению при использовании ПОАК по сравнению с низкомолекулярным гепарином [9].
ПОАК
В настоящее время существует 2 класса ПОАК: 1) прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и 2) прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, эдоксабан и апиксабан). Дабигатран необратимо связывается с тромбином, предотвращая расщепление фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде, останавливая развитие тромба. Вторая группа прямых ингибиторов фактора Ха действует раньше в каскаде свертывания, предотвращая превращение протромбина в тромбин, а также ингибируя образование фибрина.
Начало антикоагулянтного действия для всех ПОАК относительно быстрое, пиковые уровни в плазме достигаются в течение 1–4 часов. Период полувыведения ривароксабана, апиксабана и дабигатрана составляет 9–13, 8–15 и 14–17 часов соответственно. По сравнению с другими антикоагулянтами, такими как антагонисты витамина К (варфарин), ПОАК прямого действия имеют более предсказуемую фармакокинетику и антикоагулянтный ответ. Показатели почечной экскреции ривароксабана и апиксабана составляют 60 и 25% соответственно.
С учетом преобладающей скорости выведения ривароксабана почками он противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин. С другой стороны, апиксабан в основном выводится с калом, что может быть более подходящим для пациентов с нарушением функции почек.
ПОАК: рекомендации по послеоперационной профилактике тромбоэмболий
Исходные данные, описывающие безопасность и эффективность ПОАК для профилактики послеоперационных ВТЭ, были получены из ортопедической хирургии. При введении через 12–24 часа после операции апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки или ривароксабана в дозе 10 мг/сут оба препарата превосходили низкомолекулярный гепарин (эноксапарин) по снижению риска симптоматической ВТЭ в послеоперационном периоде (относительный риск [ОР]=0,46), без увеличения риска кровотечения [10].
До недавнего времени данные об использовании ПОАК для профилактики ВТЭ после абдоминальных и тазовых хирургических вмешательств по поводу ЗНО отсутствовали. Из-за отсутствия доказательств ПОАК пока не включены в ряд руководств по тромбопрофилактике. После благоприятных результатов исследования не меньшей эффективности, проведенного S.R. Guntupalli et al. [11], Общество гинекологической онкологии SGO (Society of Gynecologic Oncology) обновило свое практическое заявление, включив в него использование апиксабана в качестве фармакологической профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших лапаротомию по поводу гинекологических ЗНО на срок до 4 недель [2].
ПОАК после гинекологических онкологических операций
В настоящее время проведено только одно завершенное рандомизированное контролируемое исследование, оценивавшее применение ПОАК у пациенток, перенесших операцию по поводу гинекологических ЗНО.
S.R. Guntupalli et al. зарегистрировали 400 женщин с подозрением или известными гинекологическими ЗНО, перенесших операцию. Приблизительно половина исследуемой популяции пациенток были рандомизированы для приема 2,5 мг перорального апиксабана 2 раза в сутки, другая половина – для подкожного введения 40 мг низкомолекулярного гепарина (эноксапарина). Оба препарата вводили в течение 28 дней. Первичный результат оценивал безопасность профилактики апиксабаном по сравнению с низкомолекулярным гепарином. Авторы не обнаружили существенных различий между группами в отношении крупных кровотечений (ОР=1,04). Также не было различий в клинически значимых небольших кровотечениях, таких как гематомы, синяки, вагинальные или носовые кровотечения (ОР=1,88). Кроме того, для оценки эффективности не было различий в частоте случаев ВТЭ между группами: 1% в группе апиксабана и 1,5% в группе низкомолекулярного гепарина (ОР=0,63). Исследование, однако, было недостаточно мощным для выявления значимой разницы в риске кровотечения между группами, т.к. случаи кровотечения были намного ниже, чем ожидалось (0,5% на группу, а не 2% разницы, как ожидалось). Авторы пришли к следующему выводу: этот результат предполагает, что апиксабан безопасен для послеоперационной тромбопрофилактики после гинекологической онкологической хирургии, но для демонстрации истинной разницы требуется более крупное рандомизированное исследование не меньшей эффективности.
В исследовании S.R. Guntupalli et al. эффективность апиксабана была продемонстрирована схожими исходами ВТЭ в обеих группах (апиксабан 1,0% по сравнению с эноксапарином 1,5%). На самом деле частота ВТЭ была намного ниже в обеих группах, чем ранее сообщалось в литературе, вероятно, из-за высокой приверженности лечению в условиях клинических испытаний. Хотя данные об эффективности этого исследования являются многообещающими, исследование не было разработано для оценки эффективности апиксабана в качестве средства профилактики ВТЭ. Пациенты в группе апиксабана сообщили о значительно более высоком уровне удовлетворенности лечением, чем в группе эноксапарина, особенно в отношении простоты использования (98,9 против 58,8%). До исследования, проведенного S.R. Guntupalli et al., использование ПОАК в условиях послеоперационной профилактики ВТЭ не оценивалось. Это исследование показало многообещающие данные, свидетельствующие о безопасности и эффективности апиксабана после операции.
До тех пор, пока не появятся дополнительные данные, использование ПОАК после операции должно быть индивидуальным, принимая во внимание сопутствующие заболевания пациента, риски кровотечения.
M. Swaroop et al. провели ретроспективное исследование 315 женщин, получавших либо эноксапарин, либо пероральный ривароксабан для послеоперационной расширенной тромбопрофилактики после лапаротомии по поводу гинекологических ЗНО. Первичный результат оценки частоты ВТЭ в группе эноксапарина через 30 дней составил 1,7% по сравнению с 1,2% в группе ривароксабана (р=1,0). Не наблюдалось существенной разницы в частоте крупных кровотечений между группой эноксапарина (0,4%, 1/233) и группой ривароксабана (3,7%, 3/82). Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, с учетом ретроспективного характера этого исследования, а также небольшого размера выборки. Тем не менее он показал, что ривароксабан может быть безопасным и эффективным в условиях послеоперационной тромбопрофилактики, что открывает путь для более крупных проспективных исследований [12].
Для введения ПОАК в качестве альтернативного стандарта лечения в качестве профилактики ВТЭ после гинекологических онкологических операций жизненно важны данные об эффективности. Исследование VALERIA (NCT04999176) представляет собой многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, в котором оценивается эффективность и безопасность перорального ривароксабана по сравнению с эноксапарином для профилактики ВТЭ после обширных гинекологических онкологических операций.
Это рандомизированное контролируемое исследование является первым в литературе, предназначенным для оценки эффективности ривароксабана в профилактике ВТЭ. Набор участников в исследование VALERIA начался в октябре 2020 г., а ожидаемая дата завершения — июль 2024 г. [13].
Заключение
Использование ПОАК в качестве профилактики ВТЭ после операций на органах брюшной полости и малого таза по поводу ЗНО может стать новой практикой, которая позволит улучшить соблюдение режима лечения и, следовательно, оптимизировать послеоперационные результаты. Текущие данные свидетельствуют о многообещающих данных о безопасности и эффективности ПОАК, особенно апиксабана. Ввиду отсутствия дальнейших крупных проспективных рандомизированных исследований текущее использование ПОАК в качестве расширенной профилактики ВТЭ в клинических условиях не считается стандартной рекомендацией; однако этот режим может быть индивидуализирован в соответствии с риском ВТЭ и кровотечения у пациента.
Источник финансирования. Иссле-дование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).
