Первый представитель группы полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков – азалидов aзитромицин синтезирован в 1983 г. путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина между 9-м и 10-м атомами углерода. Такие изменения химической структуры обеспечили новому антибиотику улучшенные фармакодинамические и особенно фармакокинетические свойства по сравнению не только с классическими, но и с более новыми макролидами. Уникальные фармакологические свойства азитромицина обусловили и его клинические преимущества, приведшие к широкому использованию препарата в различных областях клинической медицины. Азитромицин относится к самым назначаемым макролидным антибиотикам и входит в “первую пятерку” наиболее активно продаваемых в мире антимикробных препаратов [1].
К основным показаниям к применению азитромицина относятся инфекции нижних и верхних дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей и урогенитальные инфекции, вызванные хламидиями, микоплазмами или уреаплазмами. Его также применяют для лечения инфекций у больных холециститом и холангитом, хеликобактерной инфекции у больных язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, хламидийной инфекции при реактивном артрите и ювенильном хроническом артрите. При заболеваниях, передающихся половым путем (сифилис, гонорея, бленорея, мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз), азитромицин назначают больным, не переносящим бета-лактамные антибиотики. Он находит широкое использование как во взрослой, так и в педиатрической практике, в т. ч. при контагиозных детских инфекциях (скарлатине, коклюше, дифтерии).
Продолжающиеся клинические исследования препарата демонстрируют его эффективность и при инфекциях другой локализации, включая инфекции желудочно-кишечного тракта (диарея путешественников, шигиллез, тифоидная лихорадка), малярию (в составе комплексной терапии) и др. В настоящее время наряду с антимикробной активностью не меньшее внимание привлекают противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства азитромицина. Согласно результатам клинических исследований, эти свойства не только способствуют повышению эффективности препарата при инфекциях, но и являются основанием для его применения при заболеваниях неинфекционной этиологии.
Эффективность азитромицина при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов
Азитромицин относится к наиболее широкоприменяемым антибиотикам при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и ЛОР-органов как у взрослых, так и у детей. Это обусловлено его благоприятными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, прежде всего широким спектром антимикробной активности, включающим основные возбудители инфекций данной локализации, хорошим проникновением в ткани и жидкости респираторного тракта, накоплением в очагах воспаления, созданием высоких внутриклеточных концентраций, а также длительным периодом полувыведения как из клеток, так и из организма в целом, позволяющим не только применять препарат однократно в сутки, но и использовать его в виде коротких курсов лечения.
Обладая в целом сходным с другими макролидами спектром активности и воздействуя на всех основных возбудителей инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, M. рneumoniae и др.), азитромицин, тем не менее, имеет ряд преимуществ перед другими препаратами своей группы. В частности, следует отметить его более высокую активность в отношении H. influenzae – распространенного возбудителя таких инфекций, как внебольничная пневмония, обострения хронического бронхита, острый средний отит и острый бактериальный синусит. Причем азитромицин активен и в отношении
бета-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae, которые все чаще выделяются при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов, а при некоторых из них обусловливают до 40 % случаев заболевания [2]. Азитромицин также превосходит эритромицин по активности в отношении Legionella – возбудителя, сопряженного с высокой смертностью при внебольничной пневмонии. Есть данные, что азитромицин может сохранять активность в отношении такого важного возбудителя инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов, как S. pneumoniae, когда он приобретает резистентность к другим макролидам [3]. В отношении ряда микроорганизмов, например S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и L. pneumophila, он оказывает постантибиотический эффект. При этом продолжительность постантибиотического эффекта азитромицина в отношении двух последних патогенов значительно превосходит таковую кларитромицина [4–6]. Высокая липофильность азитромицина определяет его широкое распределение по организму и достижение в различных органах и тканях концентраций, намного превышающих минимальные подавляющие концентрации (МПК) для основных возбудителей инфекций. Особенно высокие концентрации антибиотика создаются в дыхательных путях и ЛОР-органах, в частности в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, придаточных пазухах носа, слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете, эпителии альвеол и альвеолярной жидкости [6, 7]. Высокие концентрации препарата в тканях обусловливают его бактерицидный эффект.
Создание высоких концентраций азитромицина в очагах инфекционного воспаления в значительной степени определяется его активным захватом фагоцитами. По способности проникать в фагоциты азитромицин в 10 раз превосходит эритромицин [8], а его концентрации в очагах инфекционного воспаления на 24–36 % превышают таковые в здоровых тканях и коррелируют со степенью воспалительного отека [9]. Максимальные концентрации азитромицина в клетках сохраняются около 48 часов, а период его полувыведения из организма составляет в среднем 79 часов [10, 11]. Таким образом, бактерицидные концентрации антибиотика в тканях сохраняются в течение 5–7 дней после приема последней дозы.
Эти уникальные фармакокинетические свойства позволяют применять азитромицин однократно в сутки и использовать короткими курсами – 3–5 дней. Эффективность коротких курсов лечения азитромицином доказана в адекватных контролируемых клинических исследованиях при остром бактериальном синусите, остром среднем отите, обострении хронического бронхита и внебольничной пневмонии [12].
В последние годы проведено достаточно большое количество клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности азитромицина при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов в виде однократной дозы. В 2001 г. однократная доза азитромицина (30 мг/кг) разрешена FDA для лечения острого среднего отита. В основе этого решения лежали результаты опубликованного в 2001 г. мета-анализа клинических исследований, который показал, что по частоте клинической эффективности однократная доза азитромицина не уступает 7–10-дневным курсам амоксициллина [13]. При этом побочные явления при применении азитромицина развивались на 19 % реже, чем при использовании амоксициллина (р < 0,05). Аналогичные данные получены и в более поздних клинических исследованиях [14, 15]. У взрослых режимы с применением однократной дозы азитромицина изучены хуже, чем у детей, однако в двух проведенных исследованиях у пациентов с внебольничной пневмонией и одном у пациентов с тонзиллитом была продемонстрирована по крайней мере их равная эффективность со стандартными режимами терапии антибиотиками сравнения [16].
При тонзиллофарингите, вызванном бета-гемолитическим стрептококком группы А, азитромицин рекомендован пациентам с аллергией к бета-лактамным антибиотикам. Препаратом выбора при данной инфекции продолжает оставаться феноксиметилпенициллин, который, несмотря на высокую эффективность, имеет важный недостаток – его необходимо применять в виде длительных 10-дневных курсов с двух-трехкратным приемом в сутки, что значительно снижает приверженность пациентов лечению [12].
В контролируемых исследованиях показано, что по клинической эффективности у взрослых и детей азитромицин практически не уступает феноксиметилпенициллину. Есть данные о более быстром исчезновении симптомов заболевания у пациентов, получавших трех- и пятидневные курсы азитромицина, по сравнению с больными, получавшими стандартный курс феноксиметилпенициллина и рокситромицина [18]. В то же время в некоторых исследованиях выявлена более низкая бактериологическая эффективность азитромицина по сравнению с феноксиметилпенициллином [19–21] и более высокая частота рецидивов заболевания в отдаленном периоде у пациентов, получавших азитромицин [22, 23]. В ряде исследований азитромицин при применении в дозе 10 мг/кг/сут в течение 3 дней не позволял достигать равного по сравнению со стандартным курсом феноксиметилпенициллина клинического (<= 80 % в 2 из 5 исследований) и бактериологического эффекта (<= 80 % в 4 из 5 исследований в конце лечения и в 3 из 4 – при длительном наблюдении) у детей [24, 25]. Однако при увеличении суточной дозы до 20 мг/кг клиническая эффективность трехдневного курса азитромицина по окончании лечения составляла 100 %, бактериологическая – 95 % [26].
У взрослых пациентов при применении азитромицина в виде трехдневных курсов в суточной дозе 500 мг/сут наблюдалась тенденция (p = 0,14) к его более высокой эффективности по сравнению с десятидневными курсами антибиотиков сравнения [27].
В последнее время появилось достаточно много данных, свидетельствующих о важной роли бактериальных биопленок при инфекциях ЛОР-органов, которые снижают чувствительность возбудителей к антибиотикам [28]. Предполагают, что БГСА также способен к образованию биопленок [29]. Азитромицин хорошо проникает через биологические мембраны, включая биопленки, и в этом отношении имеет преимущества перед бета-лактамными антибиотиками [30].
Макролиды привлекают все большее внимание в качестве основных средств для лечения острых тонзиллофарингитов и в связи с тем, что у этих больных зачастую выделяются микоплазмы и хламидии [31]. Более того, данные последних лет позволяют считать, что по крайней мере у лиц молодого возраста и детей без сопутствующей патологии M. pneumoniae и C. pneumoniae играют важную роль и в этиологии острых респираторных заболеваний, острого бронхита и ларинготрахеита, которые традиционно считались вирусными инфекциями, не требующими назначения антибиотиков [32].
В этиологии внебольничной пневмонии важная роль атипичных внутриклеточных возбудителей доказана уже давно. Показано, что у лиц молодого и среднего возраста Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae являются возбудителями в 20–30 % случаев заболевания [33], а примерно у 50 % больных наблюдается смешанная инфекция, вызванная сочетанием атипичных внутриклеточных возбудителей с бактериальными [34].
При внебольничной пневмонии трех-пятидневные курсы азитромицина не уступают по клинической и бактериологической эффективности семи-десятидневным курсам эритромицина, рокситромицина, кларитромицина, амоксициллина/клавуланата, цефаклора [13]. Согласно результатам мета-анализа, азитромицин позволяет снижать количество неблагоприятных исходов при внебольничной пневмонии на одну треть [13].
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность и безопасность трехдневных курсов лечения внебольничной пневмонии азитромицином у больных разных возрастных категорий, включая детей и лиц пожилого возраста [35]. Так, в большом многоцентровом (76 центров в Аргентине, Бразилии, Канаде, Чили, Коста-Рике, Индии, Южной Африке и США) двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 322 взрослых пациентов разного возраста с обострением хронического бронхита продемонстрирована эквивалентность коротких трехдневных курсов азитромицина десятидневным курсам кларитромицина по показателям эффективности и безопасности [36].
В открытом проспективном сравнительном исследовании с участием 603 пожилых пациентов с внебольничной пневмонией продемонстрированы преимущества комбинации азитромицина с цефтриаксоном (с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат) перед аналогичной комбинацией другого макролида – кларитромицин [35]. Среди пациентов, получавших азитромицин, смертность оказалась достоверно ниже, чем среди получавших кларитромицин (3,7 против 7,3 %; р < 0,05). Средняя продолжительность госпитализации в группе азитромицина составила 7,32 +/- 5 дней и была также достоверно меньше, чем в группе кларитромицина, – 9,4 +/- 7 дней (р < 0,01). Обсуждая результаты исследования, авторы отметили, что лучшие исходы заболевания при применении азитромицина могут быть обусловлены его более сильным противовоспалительным эффектом, однако выраженность противовоспалительного действия в исследовании не изучалась.
Значение противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств азитромицина в терапии инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов
Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства у азитромицина и 14-членных макролидов выявлены более 20 лет назад при их длительном применении в малых дозах при заболеваниях органов дыхания неинфекционной природы – сначала диффузном панбронхиолите, затем муковисцидозе, персистирующем хроническом риносинусите, полипозе носовой полости, бронхоэктазах, бронхиальной астме и идиопатической пневмонии [37].
В последние годы накоплено достаточно много данных, свидетельствующих о том, что высокая эффективность азитромицина при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов обусловлена не только его антимикробной активностью. В частности, предполагают, что благоприятные исходы внебольничной пневмонии при ее лечении макролидами могут быть в значительной степени обусловлены их противовоспалительным действием и влиянием на иммунный ответ.
В пользу этой гипотезы свидетельствуют и новые данные, опровергающие предположение о том, что для развития клинически значимых противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов макролидов необходимо их длительное применение – не менее 6–8 недель [37]. Например, косвенным подтверждением этому является тот факт, что применение макролидов при внебольничной пневмонии в виде монотерапии или в комбинации с бета-лактамными антибиотиками постоянно ассоциируется со снижением смертности и продолжительности периода госпитализации по сравнению с применением комбинаций бета-лактамов с антибиотиками других групп, в спектр действия которых также входят внутриклеточные атипичные возбудители инфекций дыхательных путей.
Интересным является и тот факт, что в эпоху распространения антибиотикоустойчивых штаммов пневмококков для преодоления резистентности рекомендуются более высокие дозы бета-лактамов, в то время как дозы макролидов, применяемых в комбинации с ними, остаются на прежнем уровне [38, 39].
Подтверждения быстрого развития противовоспалительного и иммуномодулирующего действия азитромицина при инфекциях, вызванных S. pneumoniae, получены и в двух целенаправленных исследованиях. В одном из них 12 здоровым добровольцам был назначен в соответствии с европейскими рекомендациями по лечению внебольничной пневмонии стандартный трехдневный режим лечения пероральным азитромицином (500 мг/сут) [40]. С целью определения циркулирующих в крови медиаторов воспаления и функции нейтрофилов у участников проводили забор крови до начала приема азитромицина, через 2,5 и 24 часа после введения первой дозы и спустя 28 дней после введения последней дозы антибиотика.
Анализ нейтрофилов ex vivo показал, что сначала под влиянием азитромицина они подвергались дегрануляции, что сопровождалось “оксидативным взрывом” (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов). Максимум этих эффектов наблюдался на фоне высоких концентраций азитромицина в сыворотке крови и в нейтрофилах через 24 часа после начала терапии. В течение последующих 27 дней происходило их медленное угасание, а в последней порции крови эти показатели были ниже исходного уровня. Кроме того, на протяжении всего исследования наблюдалось постоянное снижение уровня хемокинов, включая интерлейкин-8 (ИЛ-8), и концентраций ИЛ-6 в физиологических пределах, сопровождающееся уменьшением “оксидативного взрыва” и увеличением апоптоза нейтрофилов. Максимум этих эффектов отмечен на 28-й день после окончания лечения.
Нейтрофилы из образцов крови, забранных на 28-й день, по-прежнему содержали определяемые концентрации азитромицина, что свидетельствует о том, что антибиотик поступал в них из других клеток, например фибробластов. По мнению авторов исследования, дегрануляция нейтрофилов и “оксидативный взрыв”, возникающие сразу после начала терапии азитромицином, могут способствовать усилению эндогенных защитных механизмов хозяина, которые в свою очередь усиливают антибактериальное действие антибиотика. Длительное пребывание азитромицина в организме и поступление его во вновь образующиеся нейтрофилы позволяют продлить процесс ингибирования их активности, в т. ч. усиление апоптоза, в течение не менее 28 дней после окончания лечения и таким образом способствуют устранению местного воспаления и освобождению тканей от потенциально повреждающих медиаторов, замедляющих разрешение инфекции. Таким образом, в действии азитромицина выявлено две фазы. В первую фазу иммуномодулирующие свойства азитромицина способствуют усилению антибактериальной активности, во вторую – он предотвращает запуск воспалительного каскада и последующее повреждение тканей, которое может замедлять разрешение инфекционного процесса.
Двухфазное действие азитромицина подтверждено и в исследовании in vitro. Целью последнего было сравнение эффектов азитромицина с пенициллином, эритромицином, дексаметазоном и фосфатно-буферным раствором на апоптоз нейтрофилов, оксидативную функцию и продукцию ИЛ-8 в присутствии или отсутствие лизатов S. pneumoniae [41]. Нейтрофилы получали у здоровых добровольцев. В отсутствие лизата S. pneumoniae уровень апоптоза после часового воздействия азитромицина был аналогичен таковому после трехчасовой инкубации с фактором некроза опухоли a. Однако в присутствии лизата S. pneumoniae азитромицин был не в состоянии индуцировать апоптоз нейтрофилов. Пенициллин, дексаметазон и эритромицин не оказывали влияния на апоптоз независимо от присутствия или отсутствия лизата S. pneumoniae. Все исследованные антибиотики не влияли на синтез ИЛ-8, индуцируемый лизатом S. pneumoniae. Напротив, дексаметазон значительно подавлял продукцию ИЛ-8. Авторы исследования пришли к заключению, что индуцированный азитромицином апоптоз нейтрофилов может определяться при отсутствии какого-либо влияния на функцию нейтрофилов и что S. pneumoniae угнетает проапоптотические свойства азитромицина.
На первый взгляд кажется, что результаты второго исследования свидетельствуют против того, что иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства азитромицина играют существенную роль при инфекциях, вызванных S. pneumoniae. Однако на самом деле это исследование отражает только острую стадию, когда организм пытается “очиститься” от инфекции. В обоих исследованиях показано, что при пневмококковой инфекции азитромицин сначала не препятствует иммунным силам организма привлекать в очаг инфекции нейтрофилы и может даже индуцировать реакцию, усиливающую их бактерицидные эффекты. Этим он резко отличается от глюкокортикоида дексаметазона, оказывающего сильный иммуносупрессивный эффект. После уничтожения и выведения бактерий азитромицин обретает способность индуцировать апоптоз вне зависимости от наличия или отсутствия ИЛ-8 и таким образом обеспечивать выведение подвергшихся апоптозу нейтрофилов без их расщепления на провоспалительные продукты. Это способствует минимизации, если не полному угнетению, воспаления, которое может привести к локальным и системным повреждениям.
Азитромицин индуцировал апоптоз в более низких концентрациях, чем эритромицин. Это позволяет предположить, что после уничтожения бактерий благодаря длительному периоду полувыведения из тканей азитромицин способен индуцировать локальный апоптоз в течение более длительного времени и более эффективно устранять остаточное воспаление при инфекции, вызванной S. pneumoniae.
Двухфазное действие продемонстрировано только в исследованиях азитромицина, поэтому на сегодняшний день нет данных о том, оказывают ли другие макролиды подобный эффект, или нет. Усиление антибактериальных эффектов нейтрофилов сразу же после начала терапии азитромицином может быть тем механизмом, который объясняет наблюдаемое при применении макролидов как в виде монотерапии, так и в комбинации с бета-лактамными антибиотиками или фторхинолонами более быстрое устранение симптомов внебольничной пневмонии и способствует укорочению периода госпитализации и снижению летальности.
У азитромицина обнаружены и другие эффекты, которые могут быть полезны при инфекциях дыхательных путей. Так, у больных с хронической обструктивной болезнью легких продемонстрирована способность азитромицина усиливать фагоцитоз альвеолярными макрофагами бронхиальных эпителиальных клеток, подвергшихся апоптозу [42]. Выраженный протективный эффект азитромицина в отношении эпителиальных клеток дыхательных путей продемонстрирован и в присутствии внутриклеточного S. pneumoniae [43]. Причем бактерицидный эффект в отношении S. pneumoniae и протективный эффект в отношении клеток дыхательного эпителия наблюдался даже в случае, когда азитромицин вводили спустя 6 часов после провокации микроорганизмом.
В трех клинических исследованиях показана способность азитромицина существенно улучшать функцию легких у больных муковисцидозом, которая не может быть объяснена только его антибактериальным действием [44–46]. Возможно, что такой же эффект азитромицин оказывает и при пневмонии.
Недавно обнаружен еще один механизм, который может способствовать усилению эффективности азитромицина при внебольничной пневмонии, диффузном панбронхиолите и муковисцидозе. В отличие от пенициллина и эритромицина он способен дозозависмым образом воздействовать на белки плотного контакта и повышать трансэпителиальную резистентность эпителия дыхательных путей, приводя к улучшению их барьерной функции [47].
Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные позволяют предполагать, что благоприятные эффекты азитромицина при инфекциях дыхательных путей могут быть связаны не только с антибактериальными, но и с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Однако этот механизм действия азитромицина при инфекциях дыхательных путей требует подтверждения в дальнейших исследованиях.
