В жизненном цикле вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) выделяют несколько ключевых моментов:
- Прикрепление вирусной частицы к лимфоциту человека посредством соединения гликопротеидов 41 и 120 вируса c рецептором CD4 и хемокиновым ко-рецептором (CCR5 и СХСR4).
- Образование генетического материала вируса в результате действия фермента ВИЧ – обратной транскриптазы.
- Встраивание провирусной ДНК в ДНК человека с помощью фермента ВИЧ – интегразы.
- Формирование белков вируса под действием протеазы ВИЧ [1].
В настоящее время разработаны и внедрены в лечебную практику антиретровирусные лекарственные препараты (АРП), способные воздействовать на ферменты ВИЧ – обратную транскриптазу и протеазу, а также блокирующие проникновение вируса в клетки человека [2].
Первую группу составляют нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ). Являясь «дефектными» аналогами того или иного нуклеозида, эти препараты встраиваются в строящуюся цепочку вирусной РНК, в результате чего обратная транскриптаза ВИЧ не может пристроить к ним следующий нуклеозид, и дальнейшее построение цепочки нарушается.
В зависимости от того, аналогом какого нуклеозида является препарат, лекарственные средства этой группы можно подразделить на следующие подгруппы:
- аналоги тимидина – зидовудин (Азидотимидин, Ретровир,Тимозид), ставудин (Зерит);
- аналоги цитидина – зальцитабин (Хивид), ламивудин (Эпивир), эмтрицитабин*;
- аналоги аденина – диданозин (Видекс);
- аналоги гуанина – абакавир (Зиаген);
- комбинированные препараты – зидовудин + ламивудин (Комбивир); зидовудин + ламивудин + абакавир*.
К этой же группе относят и нуклеотидные ингибиторы фермента обратной транскриптазы ВИЧ – монофосфанаты нуклеозидных ингибиторов (НтИОТ):
- аналоги тимидина – фосфазид (Никавир);
- аналоги аденина – тенофовира дизопроксил фумарат*.
Вторая группа включает ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ). Эти препараты встраиваются в активный центр фермента вируса и, таким образом, блокируют дальнейшее построение РНК ВИЧ. В арсенале врачей имеются три представителя этой группы: невирапин (Вирамун), ифавиренц (Стокрин, Сустива) и делавердин*.
Третью группу составляют ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП), которые блокируют активный центр протеазы вируса и нарушают формирование вирусных белков: саквинавир (в твердых капсулах [HGC] – Инвираза; в мягких капсулах [SGC] – Фортоваза), индинавир (Криксиван), ритонавир (Хорвир), нелфинавир (Вирасепт), ампренавир (Агенераза) и атазанавир*. К этой же группе относится первый комбинированный препарат, включающий лопинавир и ритонавир (Калетра).
Четвертая группа представлена ингибитором фузии (процесс подтягивания вирусной частицы к лимфоциту) инфувиртидом*.
Первый АРП – азидотимидин (зидовудин) используется с 1987 г., вначале в качестве монотерапии, а с 1992 г. – в виде двойной терапии вместе с другими НИОТ [3].
Высокоактивная антиретровирусная комбинированная терапия (ВААРТ), включающая 3 и большее количество лекарственных средств, была введена в медицинскую практику в конце 1995 г., когда появился первый препарат из группы ИП – саквинавир. Лишь ВААРТ дает возможность полностью подавить репликацию ВИЧ и снизить уровень его РНК в крови до неопределяемого уровня у абсолютного большинства пациентов.
Одновременное назначение двух НИОТ в сочетании либо с ИП (например, саквинавир или нелфинавир), либо с ННИОТ (невирапин или ифавиренц) позволяет воздействовать на разные этапы жизненного цикла вируса и в значительной степени снижает его жизнеспособность. В Западной Европе и Северной Америке трехкомпонентную антиретровирусную терапию к 1999 г. получало около 85% больных СПИДом, в результате чего, начиная с 1995 г., смертность от этого заболевания уменьшилась приблизительно в 7-8 раз. Если раньше из каждых 100 больных СПИДом за год умирало 33-34 человека, то сейчас – лишь 3-5 [4]. Это доказало высокую эффективность терапии и не только существенно продлило жизнь пациентов, но и сохранило приемлемое ее качество за счет поддержания иммунной системы на уровне, препятствующем возникновению инфекций и онкологических заболеваний, которые, как правило, становятся непосредственной причиной смерти.
Показания для назначения ВААРТ пересматриваются специалистами в области ВИЧ-инфекции ежегодно. В настоящее время существует несколько рекомендаций по данному вопросу. 14 июля 2003 г. была принята новая редакция рекомендаций Министерства здравоохранения США по терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков (табл. 1) [5]. В феврале 2003 г. были опубликованы рекомендации ВОЗ по терапии ВИЧ-инфекции, в значительной степени ориентированные на страны с развивающейся экономикой (табл. 2) [7].
В 2001 г. Федеральным научно-методическим центром МЗ России по профилактике и борьбе со СПИД были разработаны рекомендации по началу антиретровирусной терапии. В 2003 г. в них были внесены некоторые изменения (табл. 3) [1,8].
Практически во всех выше указанных рекомендациях абсолютным показанием к назначению ВААРТ является наличие клинических симптомов, свидетельствующих об иммунодефиците, или снижение числа CD4-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мкл. При отсутствии клинической симптоматики и числе CD4-клеток более 200 в 1 мкл для решения вопроса о начале лечения нужно ориентироваться на уровень РНК ВИЧ.
Выбор терапевтической схемы определяется индивидуально, с учетом особенностей жизни больного, сведений о предшествующем лечении АРП, оппортунистических и других заболеваниях, сопутствующей терапии.
Применение монотерапии нецелесообразно, в связи с малой эффективностью и высокой вероятностью развития резистентности вируса в течение первых 3 месяцев лечения. Монотерапия зидовудином или комбинированная терапия двумя НИОТ (зидовудин +диданозин или зидовудин + зальцитабин) оправдана лишь в случае развития клинической симптоматики тяжелых оппортунистических заболеваний и при отсутствии малейшей возможности для проведения комбинированной ВААРТ. Кроме этого, монотерапия зидовудином или комбинация зидовудина и ламивудина может быть назначена инфицированной ВИЧ беременной женщине, начиная с II триместра беременности, для профилактики перинатальной передачи ВИЧ-инфекции [9].
Схемы ВААРТ могут включать 3 препарата из группы НИОТ, 2 НИОТ + 1 или 2 ИП, 2 НИОТ + 1 ННИОТ, НИОТ + ННИОТ + ИП. В качестве схем стартового режима ВААРТ рекомендуется применение 2 НИОТ + ИП или 2 НИОТ + НИОТ. Схемы, содержащие 3 НИОТ, альтернативны схемам, включающим ННИОТ или ИП, в случае невозможности их применения [5].
В таблице 4 представлены рекомендуемые в США режимы ВААРТ для пациентов, ранее не получавших АРП. Эти рекомендации учитывают количество таблеток, которое пациенту необходимо принять в течение суток [5]. Однако необходимо отметить, что на территории Российской Федерации не зарегистрирован тенофовир, а также некоторые лекарственные формы других АРП (таблетки ламивудина по 300 мг, таблетки ифавиренца по 600 мг), поэтому суточное количество таблеток может быть выше, чем указано в таблице.
Российские рекомендации по составлению схемы ВААРТ основаны на тех же принципах, что и рекомендации специалистов США, с учетом опыта использования препаратов отечественного производства (таблица 5) [1]. Так, по данным исследования, проведенного в Федеральном НМЦ ПБ СПИД МЗ РФ, через 24 недели применения схемы ВААРТ, включавшей 2 НИОТ + ННИОТ (фосфазид + диданозин + невирапин), уровень РНК ВИЧ уменьшился на 1,89 log10 (по медиане), а у 64% пациентов стал ниже уровня определения тест-системой (400 копий/мл). Прирост числа CD4-лимфоцитов составил 210 клеток в 1 мм3, кроме того, существенно увеличился иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4/CD8) [10].
В другом нашем исследовании изучалась схема ВААРТ, содержащая 2 НИОТ и ИП + ритонавир [11]. Добавление к ИП 1-2 таблеток ритонавира в сутки позволяет принимать ИП 1-2 раза в день, значительно уменьшив суточное число его капсул. В данном случае ритонавир усиливает действие второго ИП, увеличивая его концентрации в крови и замедляя выведение из организма.
Под наблюдением сотрудников Федерального НМЦ ПБ СПИД МЗ РФ находилось 25 инфицированных ВИЧ пациентов, ранее не леченных АРП. Больные в течение 24 недель получали ВААРТ по схеме: саквинавир SGC (1600 мг 1 раз в день) + ритонавир (100 мг 1 раз в день внутрь вместе с саквинавиром SGC) + диданозин и фосфазид в стандартных дозах. В результате лечения уровень РНК ВИЧ снизился на 2,01 log10 (медиана), а у 63% больных – ниже уровня определения тест-системой (400 копий в мл); медиана количества CD4-лимфоцитов увеличилась на 220 клеток в 1 мм3; значительно повысился иммунорегуляторный коэффициент (соотношение CD4/8). Лечение данной схемой было не только эффективным, но и безопасным, поскольку большинство нежелательных явлений (в основном со стороны желудочно-кишечного тракта) имели легкую степень выраженности и транзиторный характер. Повышение уровней АсАТ или АлАТ регистрировали лишь у пациентов, имевших в анамнезе хронический гепатит В или С. Кроме того, терапевтическая схема с использованием в течение 6 месяцев усиленного ИП (комбинация саквинавир SGC + ритонавир) в минимальных суточных дозах практически не оказывала влияния на показатели липидного обмена [11].
Схемы, включающие препараты из всех 3 групп АРП, ингибирующих ферменты вируса (НИОТ + ННИОТ + 1 или 2 ИП), а также ингибитор фузии, следует назначать при неэффективности, по крайне мере, 2-3 предыдущих терапевтических схем (начиная со схем 3-4 порядка). Многоцентровые исследования, проведенные в странах Северной Америки и Европы (TORO), продемонстрировали эффективность применения инфувиртида в течение 48 недель у пациентов, ранее получавших различные схемы ВААРТ (в среднем 12 препаратов) [12]. У 201 из 661 больного (30,4%), которым, помимо измененной схемы ВААРТ, к лечению добавили инфувиртид, уровень РНК ВИЧ снизился до менее 400 копий/мл. В группе сравнения (334 пациента получали ВААРТ без инфувиртида) лечение оказалось эффективным только у 40 больных (12%). При развитии резистентности или непереносимости всех ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ и ННИОТ) возможно применение схем, состоящих исключительно из ИП (саквинавир + лопинавир + ритонавир). В исследовании Hellinger J. и соавт. 20 ВИЧ-инфицированным пациентам, ранее не получавшим ИП, была назначена схема ВААРТ, состоящая из саквинавира SGC, лопинавира и ритонавира (1000/400/100 мг 2 раза в день). Через 48 недель лечения у 70% пациентов уровень РНК ВИЧ был ниже 400 копий/мл и у 65% - ниже 50 копий/мл (ITT-анализ). Прирост числа CD4-лимфоцитов составил 194 клетки в 1 мм3 [13].
Эффективность ВААРТ оценивается по изменениям клинического состояния пациента, числа CD4+ лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки. О неэффективности свидетельствует появление РНК ВИЧ после ее отсутствия у ранее не леченых пациентов или повышение уровня вирусной нагрузки, по сравнению с наименьшим уровнем у пациентов, ранее получавших АРП, а также отсутствие положительной динамики количества CD4+ лимфоцитов [5].
На эффективность лечения оказывают влияние несколько одновременно действующих факторов:
- Правильный подбор ЛС:
- схема должна быть высокоэффективной даже при исходно высокой концентрации РНК ВИЧ (более 100 000 копий/мл);
- эффективность схемы должна быть высокой в течение длительного времени (2-3 года и более);
- при составлении схемы следует учитывать возможность наличия резистентности у ВИЧ (если пациент ранее получал антиретровирусные препараты), а также ее появления в процессе лечения (минимальная вероятность перекрестной резистентности между препаратами и возможность использовать другие АРП в схемах 2 и 3 порядков);
- схема должна быть максимально удобной для пациента (минимальное число капсул или таблеток, одно- или двукратный прием в день, отсутствие зависимости приема лекарств от приема пищи и жидкости);
- схема должна быть максимально безопасной – не следует применять препараты со сходным спектром нежелательных явлений (например, ставудин и зальцитабин), при составлении схемы необходимо учитывать другие заболевания пациента (панкреатит, гепатит, туберкулез, психические расстройства);
- при составлении схемы следует учитывать прием пациентом других лекарственных препаратов для лечения оппортунистических и сопутствующих заболеваний (противотуберкулезные и цитостатические препараты, ганцикловир).
- Правильное соблюдение пациентом терапевтического режима – прием препаратов в назначенной дозе, в соответствующее время, соблюдение диетического режима (если необходимо), отсутствие пропусков в приеме лекарственных средств.
При наличии клинических или лабораторных признаков неэффективности ВААРТ показано изменение терапевтической схемы. Если имеется возможность определения резистентности обратной транскриптазы или протеазы ВИЧ (методами гено- или фенотипирования) к применяемым лекарственным средствам, то целесообразно произвести замену только того препарата, к которому обнаружена резистентность. При невозможности лабораторной оценки резистентности ВИЧ к АРП необходимо полностью изменить схему лечения. Рекомендации по изменению схемы ВААРТ при неудаче первоначального режима представлены в таблице 6.
В настоящее время существует довольно много схем ВААРТ, так как в мире используется более 20 препаратов четырех классов. Большинство комбинаций лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции близки по эффективности, поэтому успех их применения в значительной степени определяется приверженностью пациентов к терапии, т.е. правильностью выполнения рекомендаций врача. В свою очередь, приверженность к терапии зависит от удобства ее применения: чем меньше таблеток получает пациент, чем меньше кратность их введения и зависимость действия от приема пищи или жидкости, тем лучше пациент выполнит назначенную врачом схему лечения, и, соответственно, тем лучше будет эффект. Пропуск приема дозы препаратов может обусловить развитие устойчивости вируса к лекарствам. В этом случае терапия будет неэффективной, и врач будет вынужден произвести замену одного или даже всех АРП, составляющих данную схему [14].
В последнее время особое внимание специалистов в области терапии ВИЧ-инфекции привлекают схемы ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки. Департаментом по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрен однократный прием в сутки следующих препаратов: НИОТ – диданозин (Видекс ЕС, капсулы по 125, 200, 250 и 400 мг), ламивудин (Эпивир, таблетки по 300 мг), эмтрицитабин (Эмтрива, капсулы по 200 мг); НтИОТ – тенофовир (Виреад, таблетки по 300 мг); ННИОТ – ифавиренц (Сустива, таблетки по 600 мг); ИП – атазановир (Рейатаз, капсулы по 150 и 200 мг). В ближайшее время будут зарегистрированы для однократного приема в сутки – ставудин (НИОТ), невирапин (ННИОТ) и усиленные ИП (саквинавир + ритонавир и ампренавир + ритонавир) [3,5]. Схема, содержащая тенофовир + диданозин или ламивудин + ифавиренц, позволяет пациенту принимать минимальное количество таблеток/капсул (3) 1 раз в сутки.
В России в настоящее время для однократного приема в сутки зарегистрированы только диданозин и ифавиренц (3 капсулы по 200 мг), поэтому составить полноценную схему ВААРТ с приемом АРП 1 раз в сутки пока не представляется возможным. Наименьшее число таблеток (4) содержат схемы, включающие Комбивир (1 таблетка 2 раза в день) и абакавир или невирапин (1 таблетка 2 раза в день). Лишь на одну таблетку больше приходится принимать пациентам, получающим Комбивир и ифавиренц (3 таблетки 1 раз в день).
Назначать невирапин больным, страдающим хроническими гепатитами, следует с осторожностью из-за возможного токсического эффекта препарата на клетки печени. У лиц, страдающих психическими нарушениями, злоупотребляющих психоактивными веществами и/или алкоголем, при приеме ифавиренца могут развиваться психотические реакции. Кроме того, назначение ВААРТ вышеуказанным категориям пациентов должно быть очень хорошо обосновано, поскольку приверженность к лечению у них крайне низка, в результате чего терапия часто неэффективна. Целесообразно, чтобы период воздержания от приема наркотиков или алкоголя перед началом ВААРТ составлял не менее 4-6 месяцев [2,9].
Одним из наиболее хорошо изученных и безопасных ИП является нелфинавир, который можно принимать 2 или 3 раза в сутки. Через 72 недели лечения у 81% и 83% пациентов, принимавших нелфинавир 2 или 3 раза в сутки + 2 НИОТ (ставудин и ламивудин), уровень РНК ВИЧ был менее 400 копий/мл, а у 53% и 55% пациентов соответственно – менее 50 копий/мл [15]. В среднем прирост числа CD4 лимфоцитов составил 290 клеток в 1 мм3 у больных, получавших нелфинавир 2 раза в сутки, и 260 клеток – 3 раза в сутки (исходно среднее количество CD4 лимфоцитов было рано 296 клеткам в 1 мм3). В настоящее время разработана и подготовлена к регистрации новая таблетированная форма нелфинавира, содержащая 625 мг действующего вещества. По данным Johnson М. и соавт., применение новой дозировки нелфинавира позволяет не только уменьшить суточное количество таблеток с 10 до 4, но и в значительной степени снизить частоту развития нежелательных явлений (частота диареи уменьшилась в 2 раза) [16].
ИП ВИЧ, рекомендованным исследователями США для базового режима ВААРТ, является комбинированный препарат Калетра, 1 капсула которого содержит 133 мг лопинавира и 33 мг ритонавира. Пациенту необходимо принять 3 капсулы препарата 2 раза в сутки. В последнее время была показана длительная эффективность (в течение 5 лет) схемы ВААРТ, включавшей 2 НИОТ и выше указанный комбинированный ИП. У 68 пациентов, закончивших 252-недельное лечения, в 99% случаев уровень РНК ВИЧ был менее 400 копий/мл, а в 94% - менее 50 копий/мл. Прирост числа CD4-лимфоцитов от исходного уровня составил 510 клеток в 1 мл [17].
Абсолютное большинство (более 80%) пациентов с ВИЧ-инфекцией страдают хроническими гепатитами В или С, для лечения которых широко используют интерфероны-альфа. В терапии хронического гепатита С в последние годы применяют интерфероны-a пролонгированного действия (связанные с полиэтиленгликолем – Пегасис, ПегИнтрон) в сочетании с рибавирином [18]. Тактика лечения выбирается, исходя из сведений о предшествующем лечении и состоянии пациента.
Одним из наиболее часто регистрируемых вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией является туберкулез. Заболеваемость туберкулезом у лиц, инфицированных ВИЧ, в России превышает 600 случаев на 100 тысяч человек. При лечении туберкулеза у таких больных необходимо учитывать два обстоятельства. Во-первых, взаимодействия между ВААРТ и противотуберкулезными препаратами. Наиболее значимые лекарственные взаимодействия отмечаются между ИП и рифампицином и рифабутином. Поэтому у больных туберкулезом из группы ИП в схему ВААРТ можно включать только саквинавир SGC (Фортоваза) в сочетании с низкими дозами ритонавира. Другие ИП включают в схему ВААРТ лишь при лечении туберкулеза рифабутином, причем суточную дозу последнего снижают до 150 мг. Во-вторых, эффективность противотуберкулезных препаратов у пациентов с ВИЧ-инфекцией может отличаться от таковой у больных с нормальной иммунной системой.
Пациентам с активным туберкулезом легких и недавно диагностированной ВИЧ-инфекцией, в случаях когда ВААРТ не показана, для лечения туберкулеза рекомендуют схему, включающую рифампицин. Выбор терапевтической тактики также зависит от глубины поражения иммунной системы у пациента [7,19]. При количестве CD4 клеток <100 в 1 мкл, а также при выявлении внелегочного туберкулеза лечение начинают с терапии туберкулеза. В терапевтическую схему предпочтительнее включать рифабутин или стрептомицин, а не рифампицин. После того, как переносимость противотуберкулезной терапии станет удовлетворительной, следует как можно быстрее начать ВААРТ. Схемы последней обычно содержат азидотимидин или ставудин + ламивудин + абакавир или ифавиренц или невирапин. При количестве CD4 клеток 100-300 в 1 мкл начинают с лечения туберкулеза, а ВААРТ подключают через 2 месяца после начала противотуберкулезной терапии. Схемы ВААРТ те же, что и при уровне CD4 клеток <100 в 1 мкл. Если число CD4 клеток >300 в 1 мкл, то лечение больных легочным туберкулезом начинают с противотуберкулезной терапии, осуществляя при этом мониторинг количества CD4+ лимфоцитов. ВААРТ начинают на основании общих показаний.
Таким образом, схема комбинированной терапии ВИЧ-инфекции определяется индивидуально, с учетом особенностей жизни больного и на основании оценки показаний, которые имеются у больного к началу лечения. К таким показаниям относятся, в первую очередь, наличие клинических симптомов, свидетельствующих о недостаточности иммунной системы, снижение количества CD4 лимфоцитов (менее 200 клеток в 1 мкл. крови) и высокий уровень вирусной нагрузки (более 55-100 тыс. копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы). На выбор терапии влияет обнаружение у пациента других заболеваний (хронический гепатит, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция и др.) и непереносимость тех или иных препаратов.
Помимо вышеуказанных факторов немаловажную роль играет и стоимость лечения. Стоимость применения схем ВААРТ на территории Российской Федерации составляет от $360 до $1240 (в среднем $600-800) в месяц [20]. Особая экономическая политика фармацевтических компаний в странах Африки позволила уменьшить стоимость АРП в 3-5 раз, а по отдельным препаратам – в 20-70 раз. Учитывая быстрый рост эпидемии ВИЧ-инфекции в Российской Федерации, а также наличие определенных экономических трудностей, обеспечение ВИЧ-инфицированных пациентов лекарственными средствами для антиретровирусной терапии в значительной степени зависит от стоимости последних.
