Проблема лечения шизофрении и других психотических расстройств сохраняет высокую актуальность. Шизофрения - психическое заболевание невыясненной этиологии с тенденцией к хроническому течению и нарастанию явлений распада личности [1]. У заболевших нарушается единство и цельность психики, нарастает неадекватность поведения, нередко с фатальными последствиями [2]. Эта патология поражает 1 % населения наиболее плодотворного возраста 15-45 лет [3]. Поведение больных опасно для них самих и окружающих - около 10 % заболевших погибают в результате самоубийств [3, 4]. В клиниках США больные шизофренией занимают 25 % коечного фонда и на их долю приходится до 40 % общей длительности лечения, а обусловленные этим заболеванием прямые и косвенные затраты составляют 20-30 млрд долл. ежегодно [5].
От средневековья до наших дней попытки решения связанных с шизофренией проблем эволюционировали от физического уничтожения и/или изоляции больных от общества к грубым шоковым или хирургическим воздействиям на их мозг, от психоанализа к фармакотерапии. Многообразие подходов связано с неизвестной природой шизофрении, диагностика проявлений которой слишком трудна из-за их индивидуальности и обилия - самый краткий психиатрический глоссарий, например, состоит из 20 разделов и включает описание 147 синдромов и определяющих их состояний [6].
Создание в первой половине XX столетия антипсихотических средств, условно названных "типичными нейролептиками" - производных фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена и др. - революционизировало психиатрию. Типичные нейролептики довольно успешно ингибируют опасные "продуктивные" (позитивные) симптомы шизофрении, связанные с процессами патологического возбуждения - зрительно-слуховые галлюцинации, бред и т. п., но на негативную симптоматику процессов патологического торможения (апатия, абулия и др.) влияют слабее [2]. Эти препараты значительно снизили страдания больных и нагрузку на их близких и медицинский персонал, но одновременно создали новые проблемы, связанные с резистентностью (25-35 %) и нежелательными воздействиями на различные системы организма, приводящими к запорам, недержанию мочи, сексуальной дисфункции, нарушениям слуха и зрения и т. п. Тяжесть этих побочных явлений значительно ухудшает качество жизни больных и они нередко предпочитают симптомы шизофрении приему лекарств [4].
В последнее десятилетие на смену типичным нейролептикам приходят "атипичные" нейролептические средства нового поколения -сульпирид и его аналоги - клозапин, рисперидон, оланзапин, сертиндол и др., которые обладают иными нейрохимическими механизмами действия и снижают не только продуктивную, но и негативную симптоматику шизофрении, причем быстрее, эффективнее и безопаснее [7-9]. Однако опыт их использования пока недостаточен и, кроме того, они на 1-2 порядка (в 10-100 раз) дороже типичных нейролептиков, что определило цель данного информационного исследования как сравнительный клинико-экономический анализ результатов клинических испытаний атипичных нейролептиков группы бензамидов, разрешенных к применению в РФ - сульпирида, сультоприда, амисульпирида и тиаприда [9]. Для сравнения использовались базы данных Medline и отдела клинической фармакологии ВИНИТИ (Всероссийского института научной и технической информации АН РФ).
Выбор именно этой группы антипсихотических средств связан с тем, что ее прототип сульпирид (Эглонил) является не только самым первым (синтезирован в 1967 г.) представителем атипичных нейролептиков, но и принципиально отличается от существующих нейролептических средств оригинальной химической структурой и своеобразным механизмом действия. В больших дозах он подобно типичным нейролептикам действует на продуктивные симптомы, а в малых - оказывает активирующее (общестимулирующее) действие, в т. ч. на негативную симптоматику и двигательные нарушения - экстрапирамидные расстройства, тардивную дискинезию, симптомы паркинсонизма и т. д. По мнению одного из его создателей (P.Borenstein, лаборатория Delagrange, Франция), "…сульпирид - препарат выбора при лечении состояний нарушенного сознания вне зависимости от их этиологии". Сульпирид вызывает быструю (2-4 дня) редукцию психотической симптоматики после 1-2 инъекций, не вызывает замедления речи и не снижает уровень бодрствования. При его применении у больных исчезает растерянность, упорядочивается мышление, повышается активность и состояние полностью нормализуется за 10-15 дней [11].
Ниже приводятся краткие описания результатов сравнительных открытых и контролируемых клинических испытаний сульпирида и его аналогов в хронологическом порядке (1975-1999 гг.)
Dufour H, Castelli J, Luccioni H, Scotto JC, Sutter JM. A new substituted benzamide with neuroleptic effects: lin 1418 or sultopride. Encephale 1975;1(1):15-8.
В открытом клиническом исследовании сультоприда в спектре его действия превалировали антипсихотический и дезингибирующий эффекты, более выраженные при хроническом, чем при остром психозе. Побочные эффекты оказались слабее, чем при применении типичных нейролептиков.
Maurel H, Pujol B. Situation of sultopride among present-day neuroleptics. Encephale 1975;1(1):19-24.
Выраженный стабильный антипсихотический эффект у 11 больных с маниакальным и гипоманиакальным синдромами достигался через 1-3 дня после назначения 1,2-1,8 г/сут сультоприда внутрь. Улучшение наблюдалось при атипичном возбуждении, хроническом галлюцинаторном бреде, острых онейроидных и спутанных состояниях, шизофрении и хроническом алкоголизме. Побочные эффекты не требовали коррекции экстрапирамидных и негативных симптомов и в 30 % случаев - депрессивных и тревожных изменений настроения.
Asada S, Ishimaru T, Kubo S, Kodama H, Masuda K. Study of the clinical effects of sulpiride and perphenazine in 82 schizophrenic patients by the double blind method. Encephale 1976;2(1):73-83.
82 хронических больных 20-56 лет с апатией и безынициативностью, но в большинстве случаев (56 пациентов) с сохраненной личностью, получали 300-1200 мг сульпирида или 12-48 мг перфеназина в течение 10 недель. В среднем статистические различия эффективности препаратов отсутствовали, но преимущество сульпирида отмечалось на 4 и 8 неделях лечения.
Mielke DH, Gallant DM, Roniger JJ, Kessler C, Kessler LR. Sulpiride: evaluation of antipsychotic activity in schizophrenic patients. Dis Nerv Syst 1977 Jul;38(7):569-71.
По результатам лабораторных и клинических испытаний сульпирид принципиально отличается от всех других психотропных веществ структурой, низкой токсичностью, отсутствием метаболитов и др. При наблюдении 10 больных хронической шизофренией в течение 10 недель подтверждено наличие у него нейролептической активности.
Mielke DH, Gallant DM, Kessler C. An evaluation of a unique new antipsychotic agent, sulpiride: effects on serum prolactin and growth hormone levels. Am J Psychiatry 1977 Dec;134(12):1371-5.
При лечении 16 больных с тяжелой шизофренией сульпирид оказывал достоверный антипсихотический эффект при незначительных побочных реакциях. Отсутствие экстрапирамидных эффектов свидетельствует о низкой вероятности тардивной дискинезии.
Robert G. Comparative trials on sultopride and fluanisone. Encephale 1978;4(2):145-161.
Сравнительное испытание производных бутирофенона (флуанисон) и бензамида (сультоприд) на 50 ажитированных больных продемонстрировало преимущество выраженного и нарастающего во времени эффекта сультоприда, приводящего также к уравновешиванию сильного возбуждения у детей с гиперкинезами. Преимущество сультоприда заключается и в значительно более широком терапевтическом интервале.
Bratfos O, Haug JO. Comparison of sulpiride and chlorpromazine in psychoses. A double-blind multicentre study. Acta Psychiatr Scand 1979 Jul; 60 (1):1-9.
Из 71 госпитализированных больных с острыми или хроническими психозами 32 получали до 1800 мг/сут сульпирида и 39 - до 675 мг/сут хлорпромазина в течение 4-8 недель. Прямые и побочные эффекты препаратов в основном совпадали, но сульпирид не вызывал аллергической сыпи.
Edwards JG, Alexander JR, Alexander MS, Gordon A, Zutchi T. Controlled trial of sulpiride in chronic schizophrenic patients. Br J Psychiatry 1980 Dec;137:522-9.
Сульпирид (600-1800 мг/сут) и трифторперазин (15-45 мг/сут) рандомизированно в течение 6 недель получали 38 больных хронической шизофренией. Их нейролептические свойства и спектр эффективности совпадали.
Rao VA, Bailey J, Bishop M, Coppen A. A clinical and pharmacodynamic evaluation of sulpiride. Psychopharmacology (Berl) 1981;73(1):77-80.
В двойном слепом испытании у 30 женщин с хронической шизофренией, стабилизированных галоперидолом, в течение 12 недель сравнивали эффективность и безопасность сульпирида и галоперидола. При сравнимой антипсихотической эффективности сульпирид вызывал рост уровня пролактина в плазме, не зависящий от концентрации нейролептика, при значительно более низкой по сравнению с галоперидолом экстрапирамидной симптоматике.
Petit M, Zann M, Colonna L. Controlled study of the disinhibiting effect of low doses of sulpiride in severe schizophrenic psychoses. Encephale 1984;10(1):25-28.
Проверялась гипотеза о двойном терапевтическом эффекте сульпирида - дезингибирующем при использовании низких и нейролептическом - высоких доз. При назначении сульпирида по 150 или 1200 мг/сут эффект у больных шизофренией наблюдали только при применении низких доз.
Harnryd C, Bjerkenstedt L, Bjork K, Gullberg B, Oxenstierna G, Sedvall G, Wiesel FA, Wik G. Clinical evaluation of sulpiride in schizophrenic patients - a double-blind comparison with chlorpromazine. Acta Psychiatr Scand Suppl 1984;311:7-30.
2 группы по 25 больных шизофренией рандомизированно получали по 800 мг/сут сульпирида или 400 мг/сут хлорпромазина в течение 8 недель. В обеих группах прогрессивно снижалась психотическая симптоматика. При прочих равных условиях сульпирид быстрее и сильнее действовал на симптомы аутизма и более выраженно - на симптомы ретардации. Большая частота и выраженность побочных эффектов и гепатотоксичность наблюдались при применении хлорпромазина; сульпирид индуцировал лактацию у 4 больных.
Mann K, Bartels M, Bauer H, Gaertner HJ. Amisulpride - an open clinical study of a new benzamide in schizophrenic patients. Pharmacopsychiatry 1984 Jul;17(4):111-15.
В течение 4 недель лечения амисульпридом 14 больных шизофренией патологическая симптоматика значительно уменьшалась, но исходные уровни анергии и апатии оставались без изменения. Снизилась частота альфа-ритмов на ЭЭГ. В целом амисульприд проявил хорошую антипсихотическую эффективность без седативных эффектов.
Alfredsson G, Harnryd C, Wiesel FA. Effects of sulpiride and chlorpromazine on autistic and positive psychotic symptoms in schizophrenic patients--relationship to drug concentrations. Psychopharmacology (Berl) 1985;85(1):8-13.
Две группы по 25 больных шизофренией получали хлорпромазин или сульпирид по 800 и 400 мг/сут соответственно. Сульпирид превосходил хлорпромазин по степени ослабления симптомов аутизма, причем при его низких концентрациях в сыворотке эффект наблюдался быстрее, чем при высоких. На продуктивную симптоматику оба препарата действовали одинаково.
Gerlach J, Behnke K, Heltberg J, Munk-Anderson E, Nielsen H. Sulpiride and haloperidol in schizophrenia: a double-blind cross-over study of therapeutic effect, side effects and plasma concentrations. Br J Psychiatry 1985 Sep;147:283-8.
В двойном слепом перекрестном исследовании 20 больных хронической шизофренией в течение двух периодов по 12 недель получали сульпирид (800-2000 мг/сут) или галоперидол (6-24 мг/сут). Антипсихотическое действие и вегетативные побочные эффекты обоих препаратов значимо не различались, но экстрапирамидные эффекты были менее частыми на фоне сульпирида (р < 0,05).
Lund Laursen A, Gerlach J. Antipsychotic effect of remoxipride, a new substituted benzamide with selective antidopaminergic activity. Acta Psychiatr Scand 1986 Jan;73(1):17-21.
10 из 14 больных шизофренией закончили 6-недельное открытое клиническое испытание нового замещенного бензамида - ремоксиприда. Средняя конечная доза препарата составляла 600 (300-1200) мг/сут. Ремоксиприд статистически значимо снижал галлюцинаторно-бредовую симптоматику (с 33,5 до 13,0 пунктов шкалы BPRS; p<0,01).Побочные эффекты были редки: у 4 больных - слабые экстрапирамидные симптомы, у 4 - слабые седативные симптомы. Концентрация пролактина увеличивалась в меньшей степени, чем под действием сульпирида, сердечно-сосудистых отклонений не отмечено.
Nishikawa T, Tanaka M, Tsuda A, Koga I, Uchida Y. Prophylactic effects of neuroleptics in symptom-free schizophrenics: a comparative dose-response study of timiperone and sulpiride. Biol Psychiatry 1989 Apr 1;25(7):861-66.
В течение года проводили двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование профилактического применения 3 доз тимиперона (1, 3, 6 мг/сут) и сульпирида (100, 300, 600 мг/сут) у амбулаторных пациентов с шизофренией. Оба препарата увеличивали число ремиссий и снижали частоту рецидивов по сравнению с ретроспективными данными о профилактическом применении галоперидола и проперициазина, использованных в качестве активного плацебо. Наибольшая частота побочных реакций отмечалась при применении тримиперона, наименьшая - сульпирида; оба препарата увеличивали число "бессимптомных" дней по сравнению с плацебо, но при сравнении зависимостей доза-эффект лучшим оказался сульпирид.
Lepola U, Koskinen T, Rimon R, Salo H, Gordin A. Harjamaki. Sulpiride and perphenazine in schizophrenia. A double-blind clinical trial. Acta Psychiatr Scand 1989 Jul;80(1):92-66.
17 больных с острой и 30 - с хронической шизофренией участвовали в сравнительном испытании сульпирида и перфеназина в течение 4 месяцев. Сульпирид оказался эффективнее перфеназина при лечении острой и, в меньшей степени, хронической шизофрении.
Delcker A, Schoon ML, Oczkowski B, Gaertner HJ. Amisulpride versus haloperidol in treatment of schizophrenic patients--results of a double-blind study. Pharmacopsychiatry 1990 May;23(3):125-30.
В двойном слепом испытании с индивидуальным подбором доз 20 больных шизофренией получали галоперидол и 21 - амисульприд в течение 6 недель. В обеих группах улучшение наступало через 2 недели, но результаты применения амисульприда с точки зрения купирования депрессивных симптомов и меньшей частоты экстрапирамидных побочных эффектов оказались лучше.
Molcan J, Forgacova L, Huncik P. Eglonyl in the treatment of schizoaffective psychoses. Cesk Psychiatr 1990 Aug;86(4):225-29.
17 больных с шизоаффективным психозом депрессивного типа получали сульпирид (Эглонил) в/м (первые 4 дня) и внутрь (в последующие 24 дня) в индивидуальных дозах 300-800 мг/сут. Шкальные оценки состояния свидетельствовали о значимом (p < 0.01) улучшении у 60 % больных, среднем - у 29 % и слабом - у 12 % пациентов.
Saletu B, Kufferle B, Grunberger J, Foldes P, Topitz A, Anderer P. Clinical, EEG mapping and psychometric studies in negative schizophrenia: comparative trials with amisulpride and fluphenazine. Neuropsychobiology 1994;29(3):125-35.
40 госпитализированных больных непродуктивной шизофренией рандомизированно получали амисульприд (50-100 мг/сут) или флюфеназин (2-4 мг/сут) 6 нед. Амисульприд обеспечивал более выраженное улучшение по сравнению с флюфеназином; продуктивные и негативные побочные эффекты флюфеназина были связаны с необходимостью проведения антихолинергической терапии.
Mucci A, Nolfe G, Maj M. Levosulpiride: a review of its clinical use in psychiatry. Pharmacol Res 1995 Feb;31(2):95-101.
Левосульпирид - активный (-)-энантиомер сульпирида, с более выраженными антидофаминергической активностью, противорвотным и антидиспептическим эффектами и более низкой токсичностью по сравнению с рацемической (сульпирид) и декстро-формами. Обладает терапевтической эффективностью при лечении депрессивных и соматоформных расстройств, в т. ч. у больных с доминирующими негативными симптомами и меньшей частотой экстрапирамидных и вегетативных побочных эффектов. Главным недостатком препарата является увеличение концентрации пролактина в плазме, устраняемое снижением дозы.
Caley CF, Weber SS. Sulpiride: an antipsychotic with selective dopaminergic antagonist properties. Ann Pharmacother Review of the literature. 1995, Feb;29(2):152-60.
Сульпирид селективно блокирует D2-, D3- и D4-дофаминовые рецепторы мозга, но слабо взаимодействует с D1-рецепторами, адренергическими, холинергическими, ГАМК, гистаминергическими и серотонергическими рецепторами мозга. Низкая биодоступность (~35 %) сульпирида обусловлена метаболизмом при первом пассаже через печень. Слабо связывается с белками крови, не имеет активных метаболитов и выделяется почками. При острых приступах шизофрении эффективность сульпирида в дозах 100-3200 мг/сут сравнима с эффективностью активных контрольных средств. Эффективность препарата при хронических формах и негативных симптомах нуждается в клиническом подтверждении. Сульпирид способен индуцировать экстрапирамидные эффекты и изредка злокачественный нейролептический синдром. В целом сульпирид эквиэффективен, но менее токсичен, по сравнению с типичными нейролептиками.
Pelissolo A, Krebs MO, Olie JP. Treatment of negative symptoms in schizophrenia by amisulpride. Encephale 1996 May-Jun;22(3):215-9.
В 3 контролируемых испытаниях доказана эффективность низких доз амисульприда (50-300 мг/сут) при дефицитных формах шизофрении: после 6-недельного применения амисульприд вызывал двукратное ослабление негативной симптоматики при постоянстве продуктивной; активность амисульприда была продемонстрирована и при длительном (6 месяцев) назначении больным с доминирующими негативными симптомами. В ходе кратковременных и длительных испытаний доказана относительная безопасность и низкая частота развития экстрапирамидных симптомов при применении малых доз амисульприда.
Mauri MC, Bravin S, Bitetto A, Rudelli R, Invernizzi G. A risk-benefit assessment of sulpiride in the treatment of schizophrenia. Drug Saf 1996 May;14(5):288-98.
В низких дозах (50-150 мг/сут) сульпирид оказывает растормаживающий и антидепрессантный эффекты, предположительно связанные с действием на D2-пресинаптические рецепторы. Результаты клинических испытаний подтверждают эффективность сульпирида при острой или хронической шизофрении как при кратковременном, так и продолжительном применении. Данные испытаний достаточно противоречивы, но большинство авторов считают, что в низких дозах сульпирид эффективнее, чем типичные нейролептики, влияет на негативные симптомы, а при применении низких доз их эффективность одинакова. Спектр безопасности сульпирида близок к спектру типичных нейролептиков, но частота побочных эффектов, в частности вегетативных и экстрапирамидных, в целом ниже.
Rein W, Turjanski S. Clinical update on amisulpride in deficit schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 1997 May;12 Suppl 2:S19-27.
В 3 плацебо-контролируемых испытаниях 272 больных шизофренией с преобладанием негативных и низкой частотой позитивных, депрессивных и экстрапирамидных симптомов получали амисульприд по 100 и 300 мг/сут (104 человека в течение 6 недель), 50 и 100 мг/сут (27 человек в течение 6 недель) и по 100 мг/сут (141 человек в течение 6-12 месяцев). Шкальные показатели выраженности негативных симптомов (SANS), исходно составлявшие 74-98 баллов, снижались под действием амисульприда на 20-40 баллов. Шкальные оценки тяжести положительных симптомов были минимальны в начале исследования и мало изменялись в конце, не отличаясь в группе амисульприда от группы плацебо. Был сделан вывод об эффективности амисульприда дозе 100 мг/сут у пациентов с первичной негативной или дефицитарной симптоматикой.
Toren P, Laor N, Weizman A. Use of atypical neuroleptics in child and adolescent psychiatry. Use of atypical neuroleptics in child and adolescent psychiatry. J Clin Psychiatry 1998 Dec;59(12):644-56.
На основании результатов 5 плацебо-контролируемых (105 человек), 24 открытых (387 человек) испытаний и 33 серий описаний клинических случаев (115 человек) по применению атипичных нейролептиков у детей и подростков был сделан вывод, что сульпирид, амисульприд, ремоксиприд и тиаприд эффективны при лечении шизофрении, биполярных расстройств и отклонений развития.
Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L. Safety of amisulpride (Solian): a review of 11 clinical studies. Int Clin Psychopharmacol 1999 Jul;14(4):209-18.
В 11 клинических испытаниях амисульприд, галоперидол, рисперидон, флюпентиксол или плацебо получали соответственно 1247, 309, 113, 62 и 202 больных шизофренией. При сравнительном анализе клинических, лабораторных и шкальных оценок амисульприд продемонстрировал удовлетворительный профиль безопасности в пределах стандартных доз. Экстрапирамидные побочные эффекты наблюдались у 50 % больных, получавших галоперидол или флюпентиксол, и у 30 % пациентов, получавших амисульпирид или рисперидон. Таким образом, амисульприд и рисперидон сравнимы друг с другом по степени безопасности.
Фармакоэкономические аспекты
Из-за отсутствия систематических исследований, посвященных фармакоэкономике сульпирида и его аналогов при шизофрении, можно, в частности на примере Великобритании, рассмотреть лишь отдельные факты, касающиеся данной проблемы.
Так, по данным Британского Национального Формуляра (1998 г), в Великобритании стоимость (фунты) суточных доз атипичных нейролептиков составляет: сульпирид (400-800 мг) - 0,38-0,76 фунтов; амисульприд (400-1200 мг) -2,6-6,6 фунтов; клозапин (200-900 мг) -3,6-16,1 фунтов.
Годовые затраты на поддерживающую терапию одного пациента хлорпромазином, галоперидолом, амисульпридом и клозапином составляют: 8-13, 47-98, 100-1460 и 978-1957 фунтов соответственно [8].
Годовая стоимость госпитализаций одного пациента при лечении сульпиридом и хлорпромазином составляет в среднем 10848 ± 3509 и 14315 ± 3628 фунтов соответственно.
Общая стоимость лечения одного пациента в течение всей его жизни сульпиридом и хлорпромазином составляет для национального здравоохранения 1 641 167 и 2 293 623 фунтов соответственно [12].
Таким образом, сульпирид является самым дешевым среди атипичных нейролептиков, и хотя он гораздо дороже хлорпромазина в пересчете на суточную дозу и годовую поддерживающую терапию, длительное лечение сульпиридом оказывается на 652 456 фунтов или более чем на 25 % дешевле. Наиболее вероятная причина этого кроется в большей частоте и выраженности побочных эффектов хлорпромазина.
Заключение
В представленных выше исследованиях длительностью от 4 недель до 1 года терапевтическую эффективность и безопасность сульпирида и его аналогов сравнивали с хлорпромазином - в 4 испытаниях, галоперидолом - в 5, перфеназином - в 2; с трифторперазином, флюфеназином, тимипероном, флюанизолом, флюпентиксолом, клозапином и рисперидоном - по 1 испытанию. Провести строгий мета-анализ их результатов не представляется возможным из-за многообразия шкал и методов оценки эффекта в отдельных исследованиях, а также недостаточности полнотекстовых первоисточников.
Однако даже на основании имеющихся данных можно с высокой степенью достоверности утверждать, что сульпирид и его аналоги проявляют эффективность, сравнимую с эффективностью типичных нейролептиков, но статистически значимо превосходят их по степени безопасности. Кроме того, лечение сульпиридом, являющимся самым дешевым препаратом среди атипичных нейролептиков, обеспечивает значительную экономию средств по сравнению с применением типичных нейролептиков, несмотря на существенную разницу в ценах.
